基于“結者散之”干預心外膜脂肪組織治療射血分數保留型心力衰竭的應用*

潘緯榕，姚成增，李 穎

（1.上海市靜安區中醫醫院，上海 200072；2.上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海 200021）

射血分數保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是指左心室和心肌松弛能力及順應性降低，導致其在舒張期充盈受限，舒張末期血壓增高而左心室射血分數并不降低，通常射血分數（EF）≥50%的一種臨床綜合征[1]。HFpEF患病率約占所有心力衰竭的50%。隨著HFpEF發病率逐年上升，死亡率也相對較高[2]，臨床治療具有挑戰性。研究發現HFpEF與炎癥反應、微血管功能障礙、脂質代謝紊亂、腎素-血管緊張素-醛固酮系統密切相關，伴有不同程度的炎癥和代謝并發癥，如肥胖、糖尿病、代謝綜合征等[3]。由于HFpEF發病機制復雜，西醫對HFpEF治療雖有推薦治療方案，但仍缺乏理想效果。

心外膜脂肪組織（epicardial adipose tissue，EAT）是位于心臟表面的一種特殊內臟脂肪組織，具有較強的攝取和釋放游離脂肪酸能力。心外膜脂肪組可為心臟提供能量代謝底物，同時保護心臟免受脂質蓄積引起的脂毒性損傷。在代謝性疾病中，EAT異常沉積導致過多的脂質蓄積心臟，影響心肌糖脂代謝，并誘導脂肪細胞分泌炎癥因子，損傷冠脈微循環，引發氧化應激，最終導致左心室舒張功能減退、心肌纖維化及心室重構[4]。在HFpEF患者中，EAT增加是左心室功能障礙不良預后的關鍵因素[5]。因此，改善EAT的結構和功能可能是治療HFpEF的有效策略之一。

中醫藥具有改善能量代謝、胰島素抵抗、炎癥狀態等整體調節作用，能抑制心臟重構[6]。中醫學認為HFpEF病機以心肺氣化不利為始，伴瘀血、痰飲、水濕形成。隨著病情進展，氣虛進一步加重，累及脾腎，甚至陽虛[7]。“結”病是由邪氣與臟腑經絡中的生理或病理產物黏附為一、膠著難解而成。筆者根據“結”病與HFpEF合并EAT異常病因機制的相關性，基于“結者散之”理論闡釋從散結角度干預EAT從而改善HFpEF的作用，以期為臨床治療提供理論依據。

1 中醫對HFpEF及EAT的認識

HFpEF可歸于“心脹”“心痹”“心咳”范疇。西晉王叔和在《脈經》中最早提出“心衰”病名，其曰“心衰則伏，肝微則沉，故令脈伏而沉。上醫來占，固轉孔穴，利其溲便，遂通水道，甘液（意為肺之水液）下流。亭（意為調）其陰陽，喘息則微，汗出正流。肝著其根，心氣固起，陽行四肢，肺氣亭亭（意為安靜），喘息則安”[8]，與當今對心力衰竭的認識相近。中醫學認為心衰病位在心，涉及肝、腎、脾、肺。病機特點本虛標實，以氣虛、血瘀多見，其次為陽虛、陰虛、水飲、痰濁，且通常以復合形式出現。崔德成提出“陽微陰弦”為心衰的根本，心陽不足，血運不暢，瘀血內生，則生飲邪痰濁，進一步加重心衰[9]。張偉等[10]認為心衰始于心氣、心陽不足，伴脾腎虛弱，因虛致瘀，脈絡受阻，血瘀化水，而毒邪又多依附于瘀、水等邪氣而存在，化生為“瘀毒”“水毒”“瘀水毒”等，“虛瘀水毒”四者互為因果，惡性循環。

心外脂肪組織具有旁分泌或自分泌功能，可滋養臨近心肌組織[11]，故可歸于“膏”“脂”范疇。張景岳言：“精液和合為膏，以填補骨空之中，則為腦為髓為精為血。”膏與津液同源，均為人體水谷所化。心力衰竭時，氣虛無力運血，母病及子，脾虛運化水谷精微功能失調，聚濕生痰。脂肪組織乃“血中之痰濁”。《醫林改錯》指出“血管無氣，必停留而瘀”。痰瘀互生，浸淫脈道，累及于心。邱志凌等[12]研究比較HFpEF不同證型之間脂類代謝水平發現，痰瘀互阻證脂類代謝異常增加。病理狀態下，EAT具有白色脂肪組織的特征，其脂解作用能夠使心肌細胞處于高水平游離脂肪酸環境當中，進而導致炎癥反應。在寒冷環境或β腎上腺素能受體激動劑作用下，白色脂肪組織會出現棕色化，即將多余的能量以熱量消耗，促進脂質代謝及葡萄糖攝取[13]。HFpEF推薦治療藥物中鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2（SGLT2）抑制劑，其中恩格列凈與達格列凈可顯著降低HFpEF患者EAT厚度或體積。該機制是通過促進脂肪酸底物利用的轉變，加強脂肪分解、心肌葡萄糖代謝增加、降低心肌內脂質含量，從而改善心肌代謝，減緩左室舒張功能障礙[14]。研究[15]發現，益氣生津、行痰利飲、活血祛瘀類中藥有助于白色脂肪向棕色脂肪轉化，使膏脂得消。

《靈樞·刺節真邪》云：“虛邪之入于身也深……有所結，氣歸之，衛氣留之，不得反……有所結，中于肉，宗氣歸之，邪留而不去。”邪氣與人體臟腑經絡中的生命物質或病理產物，如氣、水、痰、血、燥屎等相互搏結而形成“結”病。《類經·陰陽類》言“陽動而散，故化氣；陰靜而凝，故成形”。因元氣虛損，氣化失司，水谷精微不歸正化，濁氣內生，反生膏脂導致有形之邪的“結”病產生。“結”病機內涵復雜，外邪、氣滯、痰飲、瘀血等病理產物與臟腑經絡氣血膠著難解，其程度遠勝于單純滯或瘀，故僅予行氣活血療效欠佳。而EAT的發生及內在病理機制正符合“結”病的“陰靜而凝以成形”的特征。基于邪氣、病理產物、所結部位和所結的物質基礎不同，“結”可劃分為痰結、瘀結、水結、毒結等。《諸病源候論·卷二十·諸痰候》載“諸痰者，此由血脈壅塞，飲水積聚而不消散，故成痰也。或冷，或熱，或結實，或食不消，或胸腹否滿，或短氣好眠，諸侯非一，故云諸痰”。可見“結”病之間可因氣機變化易同病，日久化生腐敗之物。

2 “結”病與EAT的相關性

EAT異常積聚可引發微血管炎癥及心臟底物利用和代謝改變。一方面，微血管炎癥系統激活，釋放促炎性脂肪因子，并破壞內皮細胞，促進動脈粥樣硬化改變；另一方面，在維持心臟搏動的能量供給不平衡和心肌能量代謝異常情況下，心肌組織纖維化形成，心室舒張功能下降，進一步導致心力衰竭不斷加劇。筆者將從微血管炎癥及心臟底物利用和代謝改變探討“結”病與EAT的相關性。

2.1 微血管炎癥

2.1.1 心脾虧虛，化生痰結 EAT是一種白色脂肪組織，受脂肪細胞、神經節及基質和免疫細胞調節，可分泌抗炎和抗動脈粥樣硬化脂肪因子。在病理損傷時EAT可分泌脂肪酸和促炎性細胞因子等。在肥胖和代謝綜合征狀態中，EAT異常堆積，巨噬細胞從M2極化狀態轉變為M1促炎狀態[16]，脂聯素釋放下降。脂肪庫合成一系列促炎性脂肪因子，如瘦素、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素1-β和白細胞介素-6、抵抗素等，加重巨噬細胞浸潤，破壞微血管系統，激活促纖維化途徑[17]。

微血管內皮細胞損傷激活炎癥系統產生游離氧自由基并降低心肌細胞中一氧化氮的生物利用度后，心肌細胞中的蛋白激酶G活性降低，導致巨大細胞骨架蛋白低磷酸化[18]。此外，基于心外膜-心肌界面的親密性，EAT通過血管分泌與旁分泌功能將營養源轉變為炎癥和纖維化病灶并傳遞到下面的心肌，導致左心室重塑及心肌細胞僵硬，引起舒張功能障礙。心肌細胞纖維化及膠原沉積進一步加重心室結構異常，引發全身促炎狀態[19]。

心力衰竭后心氣虧虛、脾失運化，EAT變性及表型轉化和增生。精微物質輸布失常，聚而成濁。膏、濁之物化生痰、瘀、毒。炎癥導致的一系列組織細胞的變性、壞死、增生或者礦化等病理過程可能皆由“痰”引起，尤其是細胞、組織的變質性炎癥與“痰”密切相關。《傷寒論考證》曰：“凡云結者，謂邪氣與物相結聚也。物者何？水血是也。”邪氣與水、血相結聚，痰飲與瘀血相互轉化。痰瘀互結日久形成腐敗之物，阻礙氣機的運行，導致心脈失于濡養、心脈閉阻，引起胸悶氣短，乏力心悸。《素問·舉痛論篇》謂“血氣稽留而不得行，故宿昔而成積矣”。因此產生“結”病。

2.1.2 心脈阻滯，瘀結內生 EAT脂肪因子和其他脂肪來源的介質還會引起血管內的變化，削弱了內皮功能并導致腫瘤壞死因子-α產生增加，從而引發系統性炎癥和氧化應激，促進內皮細胞動脈粥樣硬化改變[20]。大動脈硬化導致脈壓升高，而僵硬的動脈無法充分吸收血壓帶來的脈沖能量，使靶器官的微血管受到脈動壓力和流動應力的影響，血管彈性儲備能力下降，舒張壓降低不足以進行冠狀動脈灌注。收縮壓可能成為灌注的主要力量，進而損傷心臟的小動脈，最終導致心內膜下缺血、左室心肌纖維化及舒張功能下降，從而促進HFpEF的發展[21]。

心氣推動血液在脈中循行通暢，脾氣固攝營氣和津液不溢脈外。年老虛損，心陽虛衰，命門火衰，直接影響到氣的推動氣化等功能，造成血運無力，血行瘀滯。津液聚而痰濕生，痰濕阻滯亦影響血行，也是新的致病因素。痰濕滯留于經絡臟腑日久，進一步阻滯氣機，加重痰瘀。痰濁與瘀血凝結于心脈，微血管炎癥產生的有毒中間代謝產物在心肌細胞內積累，EAT異常增厚、功能失調。《本草新編》云：“毒之未成者為痰，而痰已結者為毒，是痰與毒，正未可二視也。”《證治匯補》提及：“百病皆生于氣，氣之為病，生痰動火，燔灼中外，稽留血液，為積為聚，為毒為腫。”痰飲、瘀血、水濕之邪相互搏結最終形成“毒結”。同時，“毒結”可通過炎癥微環境中的炎癥細胞毒性作用、炎癥因子趨化作用繼續加重心肌細胞缺氧、心肌細胞僵硬和心肌纖維化，導致氣血不和，機體能量低下，使機體臟腑功能失常，微血管滲出增多，營氣及津液從脈道中外滲。血漿膠體滲透壓下降，大量液體停于皮肉經隧，導致四肢水腫、胸腔積液及腹水等癥狀。

2.2 心臟底物利用和代謝改變 當心氣推動血行，心陽溫通心脈，心肌能量代謝正常，心臟底物利用、氧化磷酸化生成能量、三磷酸腺苷轉移和利用功能健全時，全身臟腑得以滋養。其中糖脂代謝底物主要包括游離脂肪酸和葡萄糖。EAT厚度、炎癥及脂毒性相關的內皮功能障礙、心肌舒張功能和心肌縱向應變等與HFpEF游離脂肪酸結合蛋白水平升高密切相關[22]，尤其在高脂飲食、高齡、脫氧皮質醇狀態下，HFpEF模型小鼠表現為心臟脂肪酸的攝取和氧化能力增強[23]。

心臟元氣受損，心氣虧虛，致使心肌細胞代謝相關蛋白的活性和數量受到影響。《陸懋修醫學全書·文十六卷》云：“病之為滿，為悶，為痞，為閉，為熱瘀，為寒凝者，總以解結為治，而與補澀滋膩相背而行。蓋以結為病之實，非病之虛。當夫病之未去，直無一不涉于結者。”可見“結”病乃實證所致的核心病機，能夠消耗局部或全身的氣血，從而出現相關虛損的癥狀表現。EAT厚度增加以及“結”的產生，會改變心肌能量代謝，原因在于：其一，EAT沉積導致耗氧量增加，用氧量異常以及對脂肪酸氧化的依賴性增加[24]。心肌細胞損傷，處于缺血、缺氧環境。此外，肌酸激酶通過增加三磷酸腺苷轉移速率來補償心肌細胞中飽和三磷酸腺苷的能量消耗，從而有助于在應激條件下提高能量利用率[25]。心主血，血行于脈中，推動血液運行，肺主氣、主行水、主治節而朝百脈，肺臟輔助心臟推動人體氣血的運行，氣行則血行。倘若心肺之氣湮滅，心氣虛則無力鼓動脈中血液運行而致瘀，津虧灼津成痰，肺為貯痰之器，肺氣虛無以斂降心火，氣機壅滯而不暢，痰飲之邪滯而上逆，加之肺氣不足，司呼吸之功能失常，宣降失常，故必苦心悸、氣喘、呼吸困難、動則愈甚等心衰之癥。其二，酮體由肝臟中的脂肪酸氧化產生，其中β-羥丁酸是心臟中酮體氧化代謝的主要底物。DENG Y等[23]研究發現，盡管HFpEF患者循環血液中β-羥丁酸水平有所降低，但在代謝綜合征模型小鼠中，β-羥丁酸水平明顯升高，心臟酮體氧化代謝率降低50%。肝喜條達而藏血，司疏泄。肝氣郁結，血運不利，津液凝滯則導致氣滯血瘀，木不能疏土，精微物質運化失調而產生痰飲和血瘀。濁氣阻塞于胸，胸陽衛氣不宣，痹阻心絡可見胸悶喘促、畏寒肢冷、精神不振。其三，心肌細胞中支鏈氨基酸氧化代謝障礙，導致乳酸異常堆積[26]。心肌底物的重塑后，氣血結聚，血脈不通，水寒土濕，陽虛水泛，痰濕飲壅滯于內，樞軸運轉不利，“結”病乃生，留而不去。

3 基于“結者散之”理論干預EAT治療HFpEF

目前西醫對EAT合并HFpEF的治療主要以手術切除EAT、抗炎類藥物及降糖藥物為主。抗炎類藥物分為他汀類藥物、抗細胞因子藥物。一項對絕經后高脂血癥女性的隨機對照研究[27]發現，高劑量他汀類藥物能有效降低EAT質量。他汀類藥物改善EAT炎癥水平的同時，能夠抑制大鼠的心臟重構，并進一步降低心衰患者的N末端腦鈉肽前體水平[28]。抗細胞因子藥物如甲氨蝶呤等，可降低IL-6、IL-12和TNF-α，一定程度上降低炎性生物標志物和因心衰住院的風險[29]。降糖藥物中SGLT2抑制劑可改善EAT炎癥狀態及HFpEF內皮功能障礙。達格列凈能夠直接減少EAT體積，而卡格列凈能通過降低血清瘦素水平并增加脂聯素水平以降低EAT[30]。然而單純西醫治療存在局限性，需要根據EAT合并HFpEF辨證分型整體治療。

“結者散之”首見于《素問·至真要大論篇》。散結即消堅散結，消除體內因氣、血、痰、水、蟲、食等痞結癥塊的一種治法。散結能平衡陰陽，疏通氣血，使逐漸形成的有形實邪漸消緩散。有研究[31]總結了《神農本草經》中具有散結作用的藥物共104味，并根據結在氣分、血分，以及對氣、血、水影響的偏重，將上述中藥劃分為清熱散結藥、利水（逐飲）散結藥、化痰散結藥、活血散結藥及養陰潤燥散結藥等。因此，針對HFpEF合并EAT異常本虛標實的病機特點，基于“結者散之”理論，運用行氣開郁、活血化瘀、化痰軟堅、利濕散結等方法，通經脈，行氣血津液，心臟才能發揮其正常的功能。

3.1 補氣通脈，祛瘀散結 心氣不足，運血無力，瘀血內停，日久化赤生新力緩。臟腑失于榮潤，氣血虧虛，瘀血愈重，瘀結由來。補陽還五湯補氣活血，活血化瘀散結。線粒體是為細胞供能的重要場所，而Drp1是線粒體分裂關鍵相關蛋白[32]。實驗研究[33]發現其能夠保護舒張性心衰模型大鼠線粒體結構和功能，維持心衰時正常心肌能量代謝、減緩心衰進程。其機制是通過提高大鼠心肌組織中α-MHC mRNA的表達水平，降低β-MHC mRNA、Drp1 mRNA的表達水平。補陽還五湯可能通過抑制Drp1 mKNA對線粒體的分離作用，激活AMPK并上調PPARα，PGC-1α的表達，改善線粒體結構和功能，升高ATP含量，降低ADP、AMP含量[33]，維持心肌能量穩態，以恢復機體能量供應。

芪參益氣滴丸益氣通絡，活血行氣，能夠改善HFpEF左室射血分數及左房容積指數，抑制心臟重構[34]。研究[35]發現芪參益氣滴丸治療HFpEF，既可作用于TNF信號通路、IL-17信號通路等炎癥相關途徑直接抑制炎性反應，又能作用于MAPK信號通路等氧化應激途徑間接抑制炎性反應。此外，芪參益氣滴丸還可通過鈣信號通路、cGMP-PKG信號通路等改善心肌順應性及僵硬度，減輕心肌重構。

3.2 健脾寧心，化痰散結 心肺氣化不利，津液不能外布，津凝成痰成飲，痰飲內結；脾氣虧虛，濁陰凝結，阻礙氣血運行，逆而上行，痰結形成，停留于心。苓桂氣化方健脾化痰，溫陽利濕，能改善高脂血癥、高血糖和高血壓誘導的HFpEF模型大鼠心臟舒張功能，抑制心房結構性重構，降低炎性指標C反應蛋白，降低總膽固醇、低密度脂蛋白、胰島素、胰高血糖素、C胎、瘦素水平，改善糖脂代謝及內皮功能[36]。其主要機制在于降低血管緊張素Ⅱ和血管緊張素1型受體的表達，下調心肌細胞中TGF-β1的表達，抑制Smad2/3表達，減少Smad2/3過度磷酸化，負向調節TGF-β1對心肌纖維化的生物學作用，干預脂質代謝紊亂引起的微血管炎癥，從而改善心肌纖維化[37]。

3.3 溫腎強心，蠲飲散結 心陽虛衰，瘀血內生，心失所養。心病及脾，心病及腎。津液壅滯，升降紊亂。水氣凌心，化生飲結。康達心口服液溫陽利水，活血散瘀，對HFpEF大鼠心臟具有保護作用，可降低HFpEF大鼠E/e′比值，升高E/A比值，并降低血清NT-proBNP水平。此外，其能夠抑制細胞凋亡，降低腫瘤壞死因子-α、白介素-6水平，其可能與通過減少心肌組織TGF-β1蛋白表達水平相關，從而抑制心肌纖維化[38]。

3.4 益氣養陰，潤燥散結 心氣衰竭，無力鼓運血液。血行不暢，停聚為瘀血，加之病程日久，臟腑氣血陰陽俱損，陰虛致脈絡不通，最終導致結病的產生。養陰舒心方具有養陰活血、化痰清熱、潤燥散結的功效，方中麥冬、山茱萸、黃精、黃連、丹參、鱉甲、地龍、清半夏，能有效改善HFpEF患者臨床癥狀，提高運動耐量，恢復心臟舒張功能[39]。

4 驗案舉隅

患者，男，65歲，2021年9月10日初診。主訴：反復活動后胸悶氣促2個月余。現病史：近2個月疾走后胸悶氣促加重，曾出現足背部浮腫1次，于當地醫院行心臟彩超檢查，結果提示：右心室前壁心外脂肪組織增厚，EF 60%。N末端腦鈉肽前體1 739 ng/mL。既往病史：7年前于當地醫院行冠狀動脈支架植入術。刻下癥見：疾走及勞累后胸悶氣促，肢腫已消失，納可，入睡困難，賴藥而寐，面色無華，小便調，大便1次/d，偏干。舌淡紅稍暗，苔薄白微膩，舌下靜脈稍暗。脈細軟沉緩，重按無力。西醫診斷：射血分數保留型心力衰竭，冠狀動脈支架植入術后。中醫診斷：心水病；辨證：氣虛痰瘀證。治法：益氣活血，通陽寬胸，蠲飲暢中。方選真武湯合黃芪桂枝五物湯加減，處方：黃芪20 g，太子參10 g，熟附片6 g，桂枝6 g，炙甘草3 g，葶藶子20 g，豬苓15 g，茯苓15 g，車前子15 g，丹參15 g，降香3 g，豆蔻3 g，麥冬9 g，全瓜蔞15g，枳實9 g，桃仁9g，酸棗仁12 g，生龍齒15 g，知母9 g，黃柏9 g，火麻仁15 g，懷牛膝9 g，生蒲黃15 g。14劑，1劑/d，水煎服，分早晚溫服。

2診：2021年9月25日，患者訴胸悶氣促減輕，睡眠好轉，大便轉軟。舌淡紅，苔薄白后微膩，脈細緩尺軟。于上方去太子參，黃柏減至6 g，加人參9 g。14劑，1劑/d，煎服法同前。

3診：2021年10月10日，患者訴右心室前壁心外脂肪組織得到控制，諸癥明顯緩解。囑繼續服用2診方鞏固療效，14劑，1劑/d，煎服法同前。

6個月后電話隨訪，患者服藥后癥狀均已消失，后心外脂肪組織未發。

按語：患者既往行冠狀動脈支架植入術，術后心之氣陰已虛，且瘀血、痰濁未能除盡，遇勞倦后心氣無力推動血液，日久進一步加重瘀血。心脈痹阻，脾失健運，生化乏源，痰濁凝結，氣行不利，阻塞于胸，故見疾走及勞累后胸悶氣促；谷精凝結成脂與瘀血、痰濁停積于心，于是心外脂肪組織漸生；心無氣援，痰濁及瘀血蒙阻心包，故見入睡困難；心脾血虛，化源不足，故見面色無華；瘀血、痰濁相互搏結，阻滯氣機而化熱，故見大便偏干難行。初診治療以黃芪、太子參補其心氣；熟附片溫心腎之陽、助腎化津為氣，共為君藥。桂枝通利血脈，振奮心氣；豬苓、茯苓淡滲利濕，祛除已停之水，共為臣藥。佐以葶藶子、車前子行三焦之水以通調水道；丹參、降香、桃仁、生蒲黃、懷牛膝活血行氣，通脈宣痹；枳實、全瓜蔞、豆蔻疏暢氣機，滌痰泄濁；麥冬、火麻仁生津潤燥，補其陰津之虛；血不虛則陰能涵陽，酸棗仁養血安神；知母、黃柏清泄三焦之熱；生龍齒固精寧心安神。炙甘草為使藥，調諸藥。2診時患者胸悶氣促已減，睡眠改善，二便調，瘀血、痰濁之象漸佳，故黃柏減量，改人參補中益氣。3診時患者諸癥皆減，心外脂肪組織得到控制，續服2診方已進一步鞏固療效。

5 小結

HFpEF與心臟代謝異常密切相關，近年來EAT在HFpEF的治療中備受關注。西醫減少EAT主要以抗炎類及降糖藥物為主。其中SGLT2抑制劑是治療HFpEF合并EAT異常的代表性藥物，可通過增加葡萄糖攝取，減少促炎趨化因子，降低EAT含量從而改善左室舒張功能。中醫學認為HFpEF屬本虛標實之證。過量EAT堆積導致心臟局部脂質和葡萄糖代謝異常，促炎因子分泌失衡。痰濕、水飲、血瘀等皆是EAT異常的病理產物，EAT的病因機制上符合“結”病的特征。基于“結者散之”理論，化痰散結、軟堅散結、祛瘀散結等方式，能夠降低HFpEF內臟脂肪含量，抑制炎癥反應，恢復心肌能量代謝，起到類似SGLT2抑制劑作用，進一步緩解臨床癥狀，改善心功能指標，最終逆轉左室舒張功能。