金剛丸聯(lián)合骨化三醇治療腎陽虧虛型老年骨質(zhì)疏松癥的臨床研究

〔摘要〕 目的 探討金剛丸聯(lián)合骨化三醇治療腎陽虧虛型老年骨質(zhì)疏松癥的臨床療效及安全性。方法 選取湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院門診接受治療的72名腎陽虧虛型骨質(zhì)疏松的老年患者，采用分層隨機化方法隨機分為對照組（骨化三醇治療）和治療組（金剛丸聯(lián)合骨化三醇治療），每組36例。治療持續(xù)8周。比較兩組患者的臨床療效、視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評分、骨密度、骨代謝指標(biāo)、成骨相關(guān)基因水平、炎癥因子水平、生活質(zhì)量、中醫(yī)證候積分和安全性。結(jié)果 治療組總有效率為91.7%，高于對照組的69.4%（Plt;0.05）；與對照組比較，治療組VAS評分顯著降低（Plt;0.05），全髖、腰椎及股骨頸骨密度均增加（Plt;0.05），治療組骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（bone morphogenetic protein 2，BMP2）RNA表達水平、骨堿性磷酸酶（bone alkaline phosphatase，BALP）、骨鈣素（osteocalcin， BGLAP）水平、健康狀況調(diào)查問卷（36-item short-form，SF-36）評分升高（Plt;0.05），抗酒石酸酸性磷酸酶5b（tartrate-resistant acid phosphatase 5b，TRACP-5b）水平、miR-133aRNA表達水平、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平及中醫(yī)臨床癥狀評分降低（Plt;0.05）。結(jié)論 金剛丸聯(lián)合骨化三醇可能通過上調(diào)BALP、BGLAP、BMP2，下調(diào)TRACP-5b、miR-133a、TNF-α及IL-6，改善患者骨密度、骨代謝、炎癥狀態(tài)及生活質(zhì)量，能有效顯著提高“腎陽虧虛證”腎陽虧虛型老年骨質(zhì)疏松癥患者的治療效果。

〔關(guān)鍵詞〕 老年骨質(zhì)疏松癥；腎陽虧虛證；金剛丸；骨化三醇；臨床療效；視覺模擬評分法

〔中圖分類號〕R274" " " " "〔文獻標(biāo)志碼〕B" " " " " 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０24.05.015

Clinical study of Jingang Pill combined with calcitriol in treating elderly osteoporosis with kidney-yang deficiency pattern

KUANG Yulin1，2，3， OU Liang1，3， KUANG Jianjun3， RONG Kuan3， SUN Shaoqiu1，2*

1. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. The Second Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410005， China; 3. Hunan Academy of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410008， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Objective To investigate the clinical efficacy and safety of Jingang Pill combined with calcitriol in treating elderly osteoporosis with kidney-yang deficiency pattern. Methods A total of 72 elderly patients with kidney-yang deficiency osteoporosis treated in the outpatient department of the Hospital of Hunan Academy of Chinese Medicine were randomized into control group （treated by calcitriol） and treatment group （treated by Jingang Pill combined with calcitriol） by stratified randomization method， with 36 participants in each group. The treatment lasted for 8 weeks. The clinical efficacy， visual analogue scale （VAS） scores， bone mineral density， bone metabolism index， osteogenesis-related gene levels， inflammatory factor levels， quality of life， and TCM pattern scores and safety were compared between the two groups. Results The overall efficacy rate in the treatment group was 91.7%， significantly higher than 69.4% in the control group （Plt;0.05）; compared with the control group， VAS score in the treatment group decreased （Plt;0.05）; bone mineral density in the whole hip， lumbar spine， and femoral neck increased （Plt;0.05）; bone morphog？鄄enetic protein 2（BMP2）RNA expression level， bone alkaline phosphatase （BALP） osteocalcin （BGLAP） content， and scores of health status questionnaire （36-item short-form， SF-36） increased （Plt;0.05）; levels of tartrate-resistant acid phosphatase 5b （TRACP-5b）， miR-133aRNA expression level， serum tumor necrosis factor-α （TNF-α）， and interleukin-6 （IL-6）， and TCM pattern scores all decreased （Plt;0.05）. Conclusion Jingang Pill combined with calcitriol may improve bone mineral density， bone metabolism， inflammatory status， and quality of life by up-regulating BGLAP， miR-133a， and down-regulating TRACP-5b， BMP2， TNF-α， and IL-6 levels， thereby effectively improving the treatment efficacy of elderly osteoporosis with kidney-yang deficiency pattern.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 elderly osteoporosis; kidney-yang deficiency pattern; Jingang Pill; calcitriol; clinical efficacy; visual analogue scale

老年骨質(zhì)疏松癥在全球范圍內(nèi)廣泛存在，嚴重影響老年人的健康和生活質(zhì)量[1]。當(dāng)前，治療主要依賴雙膦酸鹽類藥物，但其長期使用可能產(chǎn)生胃腸道和腎臟等不良反應(yīng)。因此，研發(fā)更安全有效的治療方法成為臨床醫(yī)生的迫切需求[2]。尋求安全有效的治療方法成為骨質(zhì)疏松癥研究領(lǐng)域的重點。腎與骨病密不可分，腎主骨生髓，腎精虧虛則筋骨失養(yǎng)，骨枯而髓減，最終發(fā)為骨痿[3]。金剛丸作為補腎經(jīng)典方，由肉蓯蓉、菟絲子、杜仲、萆薢、酒煮豬腰組方而成，有溫補腎陽、益精填髓之功效，常用于治療骨痿的腎陽虧虛證[4-5]。骨化三醇作為常用的治療骨質(zhì)疏松癥的藥物，能夠有效提高骨密度、減少骨折風(fēng)險[6-7]。本研究旨在評估金剛丸與骨化三醇聯(lián)合使用對腎陽虧虛型老年骨質(zhì)疏松癥患者的治療效果，以及該治療方案的安全性。

1 資料與方法

1.1" 一般資料

研究對象為2022年1月至2023年2月期間在湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院門診接受治療的72名腎陽虧虛型骨質(zhì)疏松癥的老年患者，其中男性53名，女性19名；年齡60～72歲，平均年齡為65.5歲；病程1～5年，平均為3.2年；體質(zhì)量指數(shù)為22～28 kg/m2，平均值為24.6 kg/m2。在基線數(shù)據(jù)上，兩組之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究對象均自愿參與此項研究，為確保患者依從性，研究團隊每兩周通過電話訪談每位參與者，詢問藥物服用情況和生活習(xí)慣的變化，并在門診隨訪時進行確認。所有參與者均接受關(guān)于飲食和生活方式調(diào)整的標(biāo)準(zhǔn)化指導(dǎo)。本研究已通過湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院倫理委員會審批批準(zhǔn)，倫理審批號：〔2021〕146。

1.2" 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國老年骨質(zhì)疏松癥診療指南（2018）》[8]。骨質(zhì)疏松癥的診斷基于雙能X線吸收法測定——骨密度測量結(jié)果，采用世界衛(wèi)生組織的推薦標(biāo)準(zhǔn)：T值≥-1 SD視為正常。T值在-1至-2.5 SD之間提示骨量低下。T值≤-2.5 SD提示骨質(zhì)疏松。若骨密度測量結(jié)果符合骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，并伴有一處或多處脆性骨折，則診斷為嚴重骨質(zhì)疏松癥[9]。

1.3" 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)藥防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥專家共識（2020）》[10]中腎陽虛型骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)。主癥：腰背冷痛，酸軟無力：次癥：駝背彎腰，喜暖畏寒，下肢明顯，冷則加重，小便頻，舌質(zhì)淡苔白，脈弱等。

1.4" 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合上述中、西醫(yī)診斷；（2）年齡≥60歲；（3）臨床資料完備，并自愿同意參與此項研究。

1.5" 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）患有繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥如2型糖尿病和甲狀腺功能亢進的患者。（2）患有骨折、骨腫瘤和骨結(jié)核等其他骨病患者。（3）患有嚴重的肝腎功能障礙、急性或慢性感染、傳染性疾病或心理疾病的患者。（4）對于研究涉及藥物有過敏反應(yīng)的患者。（5）在研究過程中選擇退出的患者。

1.6" 治療方法

對照組給予口服骨化三醇（上海羅氏制藥有限公司，批號：20140304，規(guī)格：0.25 μg/粒），1粒/次，2次/d。治療組在對照組基礎(chǔ)上，口服金剛丸（陜西天洋制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字：Z61020726，批號：202004，規(guī)格：6×9 g/袋），1袋/次，3次/d。兩組均治療8周。

1.7" 觀察指標(biāo)

1.7.1" 臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)" 本研究參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》[11]制定療效評價標(biāo)準(zhǔn)：患者自發(fā)性疼痛癥狀消失，骨密度較治療前增加視為顯效；自發(fā)性疼痛癥狀較治療前明顯減輕，但骨密度無明顯改變即為有效；自發(fā)性疼痛癥狀和骨密度較治療前均無明顯改變視作無效。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.7.2" 視覺模擬量表評分" 使用視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）評分測量疼痛強度[12]，0～10分，分值越高提示疼痛越嚴重。

1.7.3" 骨密度檢測" 使用骨密度儀對全髖、腰椎和股骨頸進行骨密度檢測。

1.7.4" 骨代謝指標(biāo)測量" 采用放射免疫分析法測定骨鈣素（osteocalcin， BGLAP）含量。ELISA法測定血清抗酒石酸酸性磷酸酶5b（tartrate-resistant acid ph？鄄osphatase 5b， TRACP-5b）和骨堿性磷酸酶（bone alkaline phosphatase， BALP）含量。

1.7.5" 血清成骨相關(guān)基因表達水平" 采用RNA抽提試劑盒提取總血清RNA，快速熒光定量PCR試劑盒檢測骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（bone morphogenetic protein 2，BMP2）和miR-133a RNA表達水平。

1.7.6" 炎癥因子含量檢測" 使用ELISA試劑盒測定血清中的腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）含量。

1.7.7" 生活質(zhì)量評分" 利用SF-36健康調(diào)查量表（36-item short-form，SF-36）問卷[13]評估患者的生活質(zhì)量，包含8個維度，身體功能、角色限制-身體、身體疼痛、一般健康、活力、社會功能、角色限制-情緒以及心理健康，得分越高表示生活狀態(tài)越健康。

1.7.8" 中醫(yī)證候積分" 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]評估腎陽虧虛型患者的癥狀嚴重程度。主癥包括畏寒肢冷、性欲減退、腰膝酸軟；次癥包括畏寒，精神萎靡、尿量頻多、下肢浮腫、動則氣促、發(fā)槁齒搖、舌淡苔白、脈沉遲等。將每項癥狀分為無、輕、中、重度4個等級，分別記為0、1、2、3分。總積分=主癥積分×3+次癥積分，總分越高表示腎陽虧虛程度越重[11]。

1.7.9" 安全性觀察" 記錄治療過程中的不良反應(yīng)，如包括消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，以及有無肝臟和腎臟功能的異常。

1.8" 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0軟件。計量資料以“ｘ±s”表示，并進行t檢驗。對于分類數(shù)據(jù)，采用卡方檢驗評估兩組間的差異性。對于等級資料，采用秩和檢驗進行分析。以Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1" 兩組臨床療效比較

治療組總有效率為91.7%，高于對照組的69.4%（P＜0.05）。詳見表1。

2.2" 兩組VAS評分及骨密度比較

治療前，兩組VAS評分及全髖、腰椎、股骨頸骨密度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，治療后兩組的VAS評分降低（P＜0.05），全髖、腰椎和股骨頸骨密度升高（P＜0.05）。與對照組比較，治療組的VAS評分降低（P＜0.05），全髖、腰椎和股骨頸骨密度升高（P＜0.05）。詳見表2。

2.3" 兩組TRACP-5b、BGLAP和BALP的含量比較

治療前，兩組TRACP-5b、BGLAP和BALP含量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，治療后兩組的TRACP-5b含量降低（P＜0.05），BGLAP和BALP含量升高（P＜0.05）。與對照組比較，治療組的TRACP-5b含量降低（P＜0.05），BGLAP和BALP含量升高（P＜0.05）。詳見表3。

2.4" 兩組BMP2及miR-133a RNA表達水平比較

治療前，兩組BMP2及miR-133a RNA表達水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，治療后兩組的BMP2 RNA表達水平升高（P＜0.05），miR-133a RNA表達水平降低（P＜0.05）。與對照組比較，治療組的BMP2 RNA表達水平升高（P＜0.05），miR-133a RNA表達水平降低（P＜0.05）。詳見表4。

2.5" 兩組TNF-α、IL-6含量及SF-36評分比較

治療前，兩組TNF-α、IL-6含量及SF-36評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，治療后兩組TNF-α、IL-6含量降低（P＜0.05），SF-36評分升高（P＜0.05）。與對照組比較，治療組TNF-α、IL-6含量降低（P＜0.05），SF-36評分升高（P＜0.05）。詳見表5。

2.6" 兩組中醫(yī)證候積分比較

治療前，兩組中醫(yī)證候積分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，治療后兩組中醫(yī)證候積分降低（Plt;0.05）；與對照組比較，治療組中醫(yī)證候積分降低（Plt;0.05）。詳見表6。

2.7" 安全性觀察

兩組均出現(xiàn)頭痛、肝功能指標(biāo)升高及惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為22.2%，治療組為16.7%，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。詳見表7。

3 討論

在中醫(yī)學(xué)中雖無“骨質(zhì)疏松癥”的病名，但骨質(zhì)疏松癥可歸屬于中醫(yī)學(xué)“骨痿”“骨痹”“腰痛”范疇。中藥治療骨質(zhì)疏松癥多基于中醫(yī)“腎主骨生髓”的理論，認為骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病與腎虛精虧、肝腎不足密切相關(guān)[14]。《難經(jīng)·三十六難》云：“腎兩者，非皆腎也……右者為命門。”隨著年齡增長，元陽耗竭，老年患者往往出現(xiàn)命門火衰，不化腎陽，如此腎氣不足，則腎精難以化骨生髓，以致筋枯骨痿[15-16]，臨床表現(xiàn)為腰膝酸軟乏力、周身疼痛困重等癥。正如《靈樞·本神》所言：“精傷則骨酸痿厥。”傳統(tǒng)中藥與方劑可通過溫補腎陽、強骨壯髓治療骨質(zhì)疏松癥[17-22]，如黨參、鹿茸、牡蠣等補腎藥，以及金剛丸、左歸丸、右歸丸等臨床常用方劑[23-25]。補腎類中藥治療可顯著緩解患者癥狀，增加骨密度，改善骨代謝指標(biāo)。現(xiàn)代研究則認為，補腎藥/方可能與調(diào)控性激素水平、影響骨吸收相關(guān)細胞因子平衡有關(guān)[26-28]。

本研究采用中藥金剛丸聯(lián)合骨化三醇治療老年骨質(zhì)疏松癥獲得滿意療效。先前的研究表明，金剛丸具有補腎益精、強筋壯骨之效[29]；同時可提高雌激素水平[30]、增強骨密度[31]，且可下調(diào)破骨細胞活性[4]，減少炎癥因子釋放[30]，從而發(fā)揮雙向調(diào)控作用。為探討金剛丸改善骨質(zhì)疏松癥的作用機制，本研究檢測了多項骨代謝指標(biāo)。結(jié)果顯示，與單用骨化三醇相比，金剛丸聯(lián)合骨化三醇可有效降低骨吸收標(biāo)志物TRACP-5b，提高骨形成標(biāo)志物BGLAP，提示其可抑制骨吸收，促進骨形成。此外，BMP2作為重要的成骨因子，在成骨細胞分化、增殖過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[32]。本研究發(fā)現(xiàn)，金剛丸可降低BMP2水平，推測其可能通過抑制BMP2表達，調(diào)控成骨細胞功能，從而減緩骨質(zhì)疏松癥進程。

近年來，炎癥在骨質(zhì)疏松癥發(fā)病中的作用備受關(guān)注。慢性炎癥可通過分泌TNF-α、IL-6等炎性細胞因子，激活破骨細胞，加速骨吸收[33]。本研究結(jié)果顯示，金剛丸可有效降低血清TNF-α、IL-6水平，表明其可能通過抑制炎癥反應(yīng)，減少炎性因子釋放，間接抑制破骨細胞活性，發(fā)揮抗骨吸收作用。miRNA是近年來發(fā)現(xiàn)的重要基因表達調(diào)控因子，miR-133a可促進成骨細胞分化，在維持骨代謝平衡中發(fā)揮重要作用[34]。本研究發(fā)現(xiàn)金剛丸可上調(diào)miR-133a表達，推測其可能通過調(diào)節(jié)miRNA表達譜，調(diào)控骨代謝相關(guān)基因，發(fā)揮防治骨質(zhì)疏松癥的作用。金剛丸由杜仲、萆薢、肉蓯蓉、菟絲子組成。杜仲味辛，性溫，可培補腎陽、堅筋強骨，現(xiàn)代研究認為其抗骨質(zhì)疏松癥的機制可能是通過激活WNT/β-catenin信號通路實現(xiàn)的[35-36]；萆薢味苦，性平，能祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)，現(xiàn)代藥理學(xué)研究認為其生物活性以抗炎鎮(zhèn)痛為主[37]；肉蓯蓉味甘、咸，性平，能溫腎陽、強筋骨，可通過激活PI3K/AKT/BCL2信號通路促成骨分化[38]；菟絲子味甘，性平，能滋補肝腎、強健骨骼，研究發(fā)現(xiàn)菟絲子黃酮能夠促進長鏈非編碼RNA ZBED3-AS1的高表達，從而促進成骨細胞增殖[39]。諸藥合用，共奏補腎填精、壯骨益髓之效。現(xiàn)代藥理研究證實，金剛丸提取物可促進骨生成、抑制骨吸收，從而改善骨質(zhì)疏松癥模型大鼠的骨微結(jié)構(gòu)，提高骨密度和骨強度[4]。未來研究可對金剛丸進行有效成分篩選，明確其精確作用靶點和機制，為臨床提供更可靠的理論依據(jù)。

綜上所述，金剛丸聯(lián)合骨化三醇治療老年骨質(zhì)疏松癥取得滿意療效，為臨床提供了科學(xué)的用藥參考。后續(xù)研究可采用大樣本隨機對照試驗，深入探討其確切治療機制，為提高老年骨質(zhì)疏松癥治療水平提供理論基礎(chǔ)。

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（本文編輯" 田夢妍）

〔收稿日期〕2024-03-13

〔基金項目〕中國博士后科學(xué)基金面上項目（2023M731070）；湖南省臨床醫(yī)療技術(shù)創(chuàng)新引導(dǎo)項目（2021SK51301）；湖南中醫(yī)藥大學(xué)研究生創(chuàng)新課題立項項目（2022CX41）。

〔通信作者〕*孫紹裘，男，碩士，二級教授，博士研究生導(dǎo)師，E-mail：sunshaoqiu@hnucm.edu.cn。