“疲憊式衰老”：壓力，活性氧與炎癥

本文探討了現代生活中壓力如何通過增加活性氧（ROS）和炎癥反應促進衰老。壓力不僅會引起心理和生理疲勞，還會進一步導致ROS累積過度，所引起的氧化應激致DNA斷裂，細胞增殖受損，最終致使細胞衰老。此外，慢性壓力還通過影響免疫系統，加劇免疫衰老。細胞衰老與長期壓力之間存在一定相關性，各類生活壓力引起的皮膚困擾已成為現代人群廣泛關注的焦點問題，也為皮膚護理行業提供新的產品開發思路。

關鍵詞：應激反應，氧化應激，自由基，細胞衰老

隨著社會經濟水平發展，中國居民的生活條件大幅改善，但現代生活方式也伴隨著種種壓力，社交媒體上頻繁出現“累丑”“疲憊式衰老”“熬夜臉”等說法。各類生活壓力引起的皮膚困擾已成為現代人群廣泛關注的焦點問題，這值得皮膚相關研究者引起注意。

消費者口中提到的“疲憊式衰老”，從研究角度來說，指由于壓力/應激反應（stress response）引起的衰老。從心理學觀點來看，壓力是一種個體內部的緊張狀態和情緒。從生理學觀點來看，壓力是一種對軀體的喚醒，也可以說是人體的一種生理防御反應 機制[1]，人體在面對壓力時會激活一系列復雜的生理過程，以恢復內穩態、保護生命，并最終實現物種的進化成功。壓力反應的重要性在于其通過神經和激素網絡優化認知、心血管、免疫和代謝功能，從而提高生存機會。下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic–pituitary– adrenal axis， HPA）是人類應對壓力反應的關鍵性調節系統，HPA軸輸出的皮質醇通過抗炎作用、調節免疫反應、影響代謝和情緒認知，對生理機能產生廣泛影響[2]。

適度壓力有助于機體調節內穩態，但過度壓力/應激反應會對機體產生不利影響，主要表現之一則是產生疲勞。疲勞是一種復雜的生理和心理現象，早在20世紀初就已經存在相關研究[3]。疲勞在人們日常生活中分為多種，比如學習疲勞、職業疲勞等等，是指個體在工作學習等勞動中產生的一種倦怠感。疲勞通常伴隨著困倦、無力、煩躁等主觀感受，表現為精神水平或身體活動能力的下降[4]。生活中如果疲勞感嚴重，不僅影響工作效率，還會 因疲勞累積而導致心理和生理方面發生各種不適。心理方面表現在出現低迷、煩躁、低落等負面情緒反應；生理方面如腰、頸、肩等部位出現酸痛和酸麻，這些心理和生理變化可能也會影響到皮膚狀態，如面部皮膚出現出油氧化、暗沉、細紋等問題。

衰老（Aging）是一個自然發生、復雜的整體性生理過程。其特點是生理完整性逐漸喪失，導致功能受損，甚至死亡。López-Otín C等在2013年和2023年共提出與衰老相關的12個分子、細胞和系統特征（hallmarks），12個特征之間互相作用制衡，彼此密切相關，且每個特征都可被視為探索衰老過程和開發新式抗老產品的切入點。12個衰老特征模型中：①基因組不穩定（genome instability）主要涉及DNA損傷和修復機制的失衡導致基因突變累積，這可能影響干細胞功能，加速組織老化和增加老年病風險；②端粒是染色體末端的保護帽，端粒磨損（telomere attrition）與細胞分裂能力下降相關，可能導致細胞衰老或凋亡；③細胞衰老（cellular senescence）是由于細胞經歷一定次數的分裂后進入永久性的生長停滯狀態，這些細胞可能通過分泌炎癥因子影響周圍細胞；④慢性炎癥（chronic inflammation）則是隨著年齡的增長，體內炎癥水平上升，可能導致組織損傷和修復能力下降[5，6]。皮膚作為人體最大的器官，不僅在保護身體免受外界侵害中起著關鍵作用，而且其衰老過程與整體性老化緊密相關。皮膚衰老的特征是結構、細胞和分子層面的變化，以及衰老細胞的累積。衰老細胞，即處于永久性細胞周期停滯的細胞，會分泌衰老相關分泌表型（SASP），這些因子能誘導鄰近正常細胞進入衰老狀態[7]。

本文基于以上四個衰老特征，結合胞內氧化應激引起的細胞增殖受損和胞外炎性因子對免疫系統造成的損傷，討論了壓力反應對整個機體衰老的影響，以及近年來壓力應激和衰老兩個領域的研究內容對皮膚護理行業的啟發，并展望護膚品行業未來潛在的應用場景。

Part 1

壓力/應激造成的氧化應激過度會加速衰老

近年來，越來越多證據表明，伴隨氧化應激出現的ROS上調被學術界認為是人體衰老的關鍵因素之一[8]。隨著年齡的增長，人體各個層面的功能逐漸下降，對壓力、損傷和疾病的抵抗力逐年降低。除了基因表達和受代謝所控的生理自然變化以外，與衰老速度有關的還與高水平的ROS和/或RNS（活性氧和活性硝化物）的產生有關。

研究表明，ROS水平的特定增加可能對細胞衰老過程的誘導和維持起到關鍵作用。ROS、衰老、衰老相關病理和細胞衰老之間的因果關系正在被廣泛研究。由內源性和外源性誘因產生的ROS，包括H2O2、超氧自由基、陰離子自由基和羥基自由基，以環境依賴的方式抑制細胞生長，誘導細胞死亡和衰老[9]。

綜上，對于ROS的深入研究，可以幫助研究者更進一步討論研究由壓力引起的氧化應激。

1.1 ROS

自由基理論最早由 Denham Harman提出[10] 。自由基是指原子中含有一個或多個未成對電子的任何存在物種。包括活性氧（Reactive Oxygen Species， ROS）和活性氮（Reactive Nitrogen Species， RNS），二者在衰老過程中起到關鍵作用[11]。

ROS 是分子氧（O2）的代謝產物，其反應活性高于O2。ROS 包括超氧自由基（O2·ˉ）和羥自由基（HO·）等不穩定氧自由基，以及過氧化氫（H2O2）等非自由基分子。這些 ROS 是正常有氧代謝不斷產生的副產物，尤其出現在線粒體的呼吸作用中。可以從外部環境中吸收，在壓力和病理條件下細胞也會產生更多的 ROS。由此可見，生活在有氧環境中的所有生物都會持續暴露于ROS中[12，13]。

ROS參與調節生理功能，包括信號轉導、基因表達和細胞增殖。 ROS 在眾多信號通路中作為信號分子發揮作用，目前關于ROS的研究已不再被視為單純的細胞代謝副產物研究，而被視作“氧化還原生物學”的重要組成部分[14]。

通常維持在正常水平的ROS能夠誘導適應性反應（adaptive response）來強化防御機制，對壽命延長和抵御應激反應均有益處；但長期暴露于環境壓力中，ROS的產生量驟增或抗氧化劑水平不足會導致ROS水平異常，機體適應性反應不足（insufficient adaptive response），細胞中的促氧化-抗氧化劑平衡（pro-oxidant/anti-oxidant balance）被破壞。平衡向促氧化方向移動，過量ROS 超過細胞解毒（抗氧化）能力，對包括 DNA 在內的重要生命物質（如核酸、脂質、蛋白質、多不飽和脂肪酸、碳水化合物）造成氧化損傷，這種狀態又被稱為氧化應激（oxidative stress）[9，15]。

氧化應激損傷根據不同應激源，一般分為外源性和內源性損傷。外源性損傷包括紫外線照射、電離輻射和其它環境有害物質（重金屬、有害化學物質、空氣污染、噪音污染等），機體暴露于這類外源性損傷則會產生過量ROS。人體內源性損傷往往來自長期不健康的生活方式，一般包含幾個方面：①高 糖、高脂肪、高鹽等不健康飲食；② 缺乏運動；③吸煙、酗酒、熬夜等不良習慣；④工作、學習、人際等帶來的壓力和焦慮。內源性損傷同樣會引起人體ROS過度累積，產生氧化應激[16]。以上因素造成的ROS累積過度也會對胎兒產前發育造成不利影響[17]。

對皮膚這一代謝旺盛的屏障器官而言，其高速周轉有賴于表皮祖細胞的快速增殖和代謝活性，并依賴線粒體呼吸產生的三磷酸腺苷（ATP）來滿足能量需求。線粒體呼吸過程由位于線粒體內膜上的一系列統稱為電子傳遞鏈（Electron Transport Chain， ETC）的蛋白質復合物，通過線粒體內的氧化磷酸化（OXPHOS）驅動產生ATP。不光皮膚細胞增殖相關，整個機體生命活動都需要 ATP 來滿足能量需求。但線粒體呼吸過程中不可避免地會產生活性氧（ROS），如超氧化物、單線態氧和過氧化物。如前文所述，如果這些ROS不能被抗氧化系統淬滅，就會破壞大分子和細胞結構。線粒體DNA（mtDNA）編碼13個OXPHOS蛋白質，由于mtDNA與ETC在線粒體中距離相近，mtDNA極易因ROS驟增發生突變，而突變必然會破壞 OXPHOS，引發 ROS 生成增加和 mtDNA 損傷的惡性循環[18]。有研究表明，H2O2或抑制抗氧化酶的外源性處理會引起人成纖維細胞的過早衰老[19]。同樣地，在高氧濃度環境下生長的細胞通常會出現衰老，而與生理相關的低氧條件下生長的細胞增殖周期則會延長[20，21]。并且細胞衰老后，線粒體是首先受到影響的細胞器，生產ATP的能力也會因此受損，形成惡性循環。

細胞呼吸產生ROS所造成的氧化損傷已被證實是包括衰老和癌癥在內的多種病理生理狀況的分子基礎。不光是皮膚，氧化應激損傷的漸進和不可逆積累會導致機體全身性生理功能受損、疾病發病率增加，從而加速機體衰老過程，這是目前氧化應激領域研究者的普遍共識[22]。

1.2 ROS導致DNA斷裂

ROS 尤其是羥基自由基會對 DNA 造成氧化損傷，其中包括 ① 堿基突變；②單鏈和雙鏈斷裂；③DNA 蛋白交聯；④形成 DNA 加合物[23]。已有證據表明，ROS 作為突變因子造成的 DNA 損傷會參與誘導、延長細胞衰老過程[24]。根據衰老自由基理論，ROS是細胞衰老的誘因，包括超氧自由基（O2·ˉ）、羥自由基（HO·），以及過氧化氫（H2O2）。作為具有膜滲透性和長壽命的分子，H2O2可以直接影響細胞DNA，誘導單鏈和雙鏈斷裂（分別為Single-strand breaks， SSBs和Double-strand breaks，DSBs）。其中雙鏈斷裂是較為嚴重的DNA 損傷反應（DNA damage response， DDR）形式。通常DDR激活通過啟動p53/p21 [25，26]或p16/pRb途徑導致細胞周期阻滯。p53/p21WAF1/CIP1在端粒損耗、氧化或致癌壓力導致的DNA損傷時被激活。連續的DNA損傷應答（DDR）信號導致p53長期激活，從而誘導細胞衰老[27，28]。持續的、未經修復的DNA雙鏈斷裂是細胞衰老的一個廣泛特征[29，30，31]。

DNA 損傷后，DNA 損傷反應（DNA damage response， DDR）被激活，細胞周期停止，以重塑和修復 DNA。DNA 損傷反應（DDR）是細胞對 DNA 損傷做出反應時啟動的分子途徑。DNA 損傷反應可導致細胞發生三種情況：暫時性細胞周期停滯、細胞衰老（永久性細胞周期停滯）或細胞凋亡 [32]。如果未能得到修復，DNA損傷會導致各種突變，并破壞翻譯和轉錄的穩定性[33]；如果損傷被修復，DDR 介導的細胞周期停滯是短暫的（暫時性細胞周期停滯），細胞會重新進入細胞周期。但如果 DNA 損傷水平過高，無法被修復，則會發生永久性細胞周期停滯，細胞隨即進入衰老或凋亡[23]。

以UV對表皮干細胞造成的損傷為例，紫外線輻射誘導的表皮干細胞 DNA 損傷會導致皮膚老化。如前文所述，紫外線輻射是外在的主要應激源之一，紫外線造成的DNA損傷會導致細胞周期停滯和DNA修復蛋白激活、干細胞龕及真皮成纖維細胞受損。這些都會加速干細胞耗竭和細胞外基質（ECM）完整性的喪失，從而導致皮膚過早老化[35]。

1.3 DNA損傷導致細胞增殖受阻，細胞衰老

細胞周期是一系列與細胞分裂有關的過程，整個過程高度有序，目的是將遺傳信息從一代細胞準確復制到下一代，對多細胞生物體的發育和生存至關重要。此過程分為以下階段：G0期、M期、 G1期、S期、G2期。其中G1、S 和 G2 期稱為間期。G1期是有絲分裂（M 期）和 DNA 合成（S 期）之間的間隔期。在 G1 期，細胞受到胞外有絲分裂原和生長因子的刺激，在這些刺激下，細胞經過 G1 期，在 S 期進行 DNA 合成。G2 期是 DNA 合成（S 期）和有絲分裂之間的間隔期。M 期則是紡錘體形成、姐妹染色單體分離和細胞分裂時期。G0期是指處于靜止狀態（暫時或永久脫離周期）的細胞。正常細胞依靠外部刺激（有絲分裂原或生長因子）脫離 G0期，進入 G1 早期[36]。

衰老細胞的生長停滯則發生在G1期，以防止受損細胞的 DNA 復制啟動[37]；也可能停止在 G2 期，以阻止 DNA 損傷前提下的有絲分裂 [38]。如果細胞在S期遇到氧化損傷，更有可能進入永久周期阻滯并經歷過早衰老[39]。

以人類成纖維細胞為例，進入衰老狀態時，細胞增殖受阻同樣發生在G1期[40]。且衰老成纖維細胞的G1期增殖受阻不可逆，細胞不再對有絲分裂信號作出反應。并且與年輕成纖維細胞相比，衰老的成纖維細胞中ROS水平更高 [41]。

綜合以上證據，細胞衰老雖然受多方面因素影響，但細胞周期被抑制是其決定性特征，細胞周期長期受到阻滯則意味著細胞無法繼續分裂，增殖受阻，這是細胞發生衰老不可或缺的重要標志之一。細胞周期停滯可能是異常增殖或有害應激刺激引發的警報，以防止功能失調細胞的異常增殖，一般認為對所有細胞衰老表型（SASP）的發生和持續起關鍵作用[42]。

Part 2

壓力/應激損傷免疫細胞導致衰老水平加劇

人類的壓力反應（stess response）是為了在真實或感知的壓力條件下維持體內內環境平衡而進化而來的，壓力反應是一種機制，可以通過下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic–pituitary– adrenal axis， HPA）、中樞和外周自主神經系統和免疫系統之間的復雜相互作用來恢復內穩態過程并促進自我保護[2]。神經內分泌系統和免疫系統之間的聯系在不同的研究中均有所報道[43，44]。有研究表明，慢性壓力會影響免疫系統，誘發大腦和外周免疫系統的炎癥變化 [45，46，47]。從而抑制和失調免疫功能，導致免疫衰老[48，49]。壓力會激活HPA軸，下丘腦分泌的促腎上腺皮質激素釋放激素通過介導腎上腺釋放糖皮質激素來抑制免疫反應。免疫系統與HPA軸相互作用，形成負反饋機制。研究發現，糖皮質激素能抑制淋巴細胞的增殖，對免疫系統也有促炎作用，糖皮質激素通過應答ATP提高 IL-1β分泌量，以此增強炎性小體NLRP3的功能[50，51]。炎癥體是多種蛋白質復合物，可感知外部和內部危險信號，導致促炎細胞因子裂解為成熟的細胞因子，包括 IL-1β 和 IL-18。另一方面，糖皮質激素也能減少多種促炎細胞因子的表達，如白細胞介素IL-6 和腫瘤壞死因子TNF-α，并能增加抗炎細胞因子（如 IL-10 和 TNF-β）的表達[52，53，54]。

除了分裂周期永久性停滯，炎癥也是機體防御機制的一部分。當免疫系統識別、消除內部或外來有害刺激并開始愈合時就會引發炎癥。炎性衰老（inflammaging）這一概念是從免疫衰老（immunosenescence）延伸出的。衰老過程中，機體由于持續性的抗原刺激和壓力誘導，出現應對應激能力下降，促炎反應慢性進行性加重，是免疫衰老最顯著的后果之一。免疫系統衰老后，無法清除衰老細胞和促炎因子，炎癥水平會相應升高；而當低水平的慢性炎癥逐漸累積，會進一步加劇衰老，形成惡性循環[55]。

衰老是一種復雜通路交錯的細胞生理過程，其特點是細胞周期不可逆轉的停滯和促炎癥表型，通常稱為衰老相關分泌表型（SASP）[56]。從分子層面來看，細胞衰老后會分泌促炎因子，SASP 促進衰老細胞的細胞周期停滯，刺激免疫系統清除潛在的致癌細胞，限制纖維化，促進傷口愈合和組織再生；但另一方面，SASP 也會促進慢性炎癥發生，推動正常細胞步入衰老進程。隨著年齡的增長，機體的免疫功能下降、自噬失調和端粒縮短等變化導致衰老細胞的積累增多，從而引發了炎癥因子水平的上升，這可能進一步促使各種疾病發生。因此，SASP 可被視為細胞老化的一個重要特征[57]。從細胞層面上看，免疫細胞是衰老細胞的關鍵調節因子，肩負著清除衰老細胞的重任，一直是衰老研究的重點。免疫細胞由骨髓造血干細胞分化而來，造血干細胞衰老后，免疫細胞會發生功能障礙，加劇免疫系統衰老。并且，隨著生命的流逝，大部分免疫細胞各自呈現出衰老特征，對內表現為清除衰老或損傷細胞困難，對外表現為機體抵抗力減弱[58]。

研究指出， IL-6與由DNA損傷引起的角質細胞、黑素細胞和成纖維細胞的老化過程相關聯[59]。在老化的成纖維細胞、上皮細胞以及由化療誘導的老化腫瘤細胞中，IL-1的表達增加，能夠與IL-1 受體或Toll 樣受體結合， 進而激活NF-kB， 促進SASP 的表達[60]。Quan 等在年齡老化和光老化的皮膚中觀察到MMPs 的高水平表達，以及膠原蛋白基質的快速降解[61，62]。

在人的一生中，細胞衰老、炎癥和皮膚功能低下之間的關系可能會循環往復，衰老細胞產生的促炎癥皮膚環境加速了皮膚 ECM 的損傷和重塑，同時破壞人體細胞的適應性免疫過程。此外，衰老免疫細胞的積累和適應性免疫反應下降，可能會促進衰老皮膚細胞的存活以及胞外基質的破壞[63]。

Part 3

小結和展望

綜合壓力對機體氧化損傷的累積和炎性因子上升來看，細胞衰老和機體經歷的長期壓力之間存在高度相關性：隨著外源壓力和內源壓力不斷積累，ROS 因氧化損傷上升，導致細胞增殖受阻，衰老細胞的積累增多；老化細胞影響其鄰近細胞的健康狀態，并改變細胞間通訊，擾亂內環境穩態。另一方面，免疫功能下降，炎癥因子水平同步上調，進一步促使機體細胞衰老發生。日常生活中不同應激源導致的衰老是一個綜合衰老狀態，各類細胞長期處于慢性壓力應激下，細胞功能下降，主觀感受包括但不限于“困倦/疲倦感”“皮膚狀態不佳”等等。如文中所述，細胞增殖從啟動到終止的整個過程都需要能量代謝的參與。持續的能量供給才能保障機體持續新生的需求?；谝陨险{研，能量供給和細胞增殖之間存在著緊密的關聯。綜合上述的機制分析，促進細胞新生增殖能力和提升細胞新生相關的能量，不失為一個最具應用前景的抗“疲倦式衰老”解決方案。希望基于該篇綜述，應激反應導致的衰老機理可以展開更深入的討論研究，能引起皮膚護理等行業重視，為開發抗衰功效型產品提供更多的方向和解決思路。

作者介紹

黃 焱：化工博士 主要從事化妝品科學機理及應用研究 供職于上海黛芊信息科技有限公司。

姜山山：醫學博士 主要從事化妝品科學機理及應用研究 供職于上海自然堂集團有限公司。

Youssef Maach：藥學博士 主要從事化妝品科學機理及應用研究 供職于上海自然堂集團有限公司

通訊作者：

劉 瑋：主任醫師 教授 博士生導師 醫學博士 主要研究方向為化妝品皮膚科學，涉及光敏感性皮膚病、化妝品不良反應以及化妝品功效研究等，供職于空軍特色醫學中心。

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