基于生物信息學分析SGOL1在肺腺癌中的表達及預后價值

[摘要]"目的"通過生物信息學方法分析Shugoshin-1（SGOL1）在肺腺癌中的表達及預后價值。方法"從癌癥基因組圖譜數據庫中下載肺腺癌組織和正常組織的表達譜數據和臨床資料，并對SGOL1進行表達差異分析和臨床相關性分析。使用R包“pROC”繪制受試者操作特征曲線（receiver"operator"characteristic"curve，ROC曲線）評估SGOL1表達對肺腺癌患者臨床診斷預測的準確性；利用R包“survival”“survminer”和單因素及多因素Cox回歸分析評估SGOL1表達對肺腺癌患者預后的影響；通過檢索腫瘤免疫單細胞中心和TIMER2.0數據庫，分析肺腺癌中SGOL1的表達分布及與免疫細胞浸潤的關系；利用LinkedOmics數據庫對SGOL1及其共表達進行功能富集分析；利用交互作用基因/蛋白質檢索工具構建SGOL1的蛋白質–蛋白質相互作用網絡。結果"與正常組織比較，腫瘤組織的SGOL1表達量顯著上調（Plt;0.001）；與癌旁組織比較，腫瘤組織的SGOL1表達量顯著上調（Plt;0.001）。在肺腺癌的不同臨床病理分期中，與Ⅰ期比較，Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期的SGOL1顯著高表達（Plt;0.05）。ROC曲線顯示，SGOL1對肺腺癌患者具有良好的診斷效能，曲線下面積為0.959（95%CI：0.942～0.975）。SGOL1高表達組患者的總生存期、疾病特異生存期、無病生存期和無瘤間期均較SGOL1低表達組顯著縮短（Plt;0.05）。單因素及多因素Cox回歸分析結果表明，臨床分期（HR=1.629，Plt;0.001）和SGOL1表達水平（HR=1.447，P=0.002）與肺腺癌患者的預后較差相關，可作為肺腺癌患者預后的獨立危險因素。SGOL1表達水平與B細胞、CD4+T細胞和樹突狀細胞的浸潤水平呈顯著負相關（Plt;0.05），與巨噬細胞、CD8+T細胞和中性粒細胞的浸潤水平呈顯著正相關（Plt;0.05）。富集分析顯示，SGOL1可能在有絲分裂、細胞周期、p53信號通路和氨基酸代謝等途徑中發揮作用。蛋白質-蛋白質相互作用網絡分析提示SGOL1與CBX1、PPP2CA、PPP2R5C、CDCA8、ESPL1、PPP2R1A、BUB1、PPP2R5A、SGO2、CDC20等多個分子關系密切。結論"SGOL1在肺腺癌組織中高表達，且與肺腺癌患者的預后較差相關。SGOL1可作為預測肺腺癌患者預后的生物標志物之一。

[關鍵詞]"肺腺癌；SGOL1；預后；免疫浸潤；生物標志物

[中圖分類號]"R734.2""""""[文獻標識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.15.001

Analysis"of"expression"and"prognostic"value"of"SGOL1"in"lung"adenocarcinoma"based"on"bioinformatics

LIU"Xiyao1，"LI"Ang2，"WU"Hongjiao2，"GUO"Liwen1，"ZHANG"Xuemei1，"2

1.College"of"Life"Science，"North"China"University"of"Science"and"Technology，"Tangshan"063210，"Hebei，"China;"2.School"of"Public"Health，"North"China"University"of"Science"and"Technology，"Tangshan"063210，"Hebei，"China

[Abstract]"Objective"To"study"expression"and"prognostic"value"of"Shugoshin-1"（SGOL1）"in"lung"adenocarcinoma"by"bioinformatics"method."Methods"Expression"profile"data"and"clinical"data"of"lung"adenocarcinoma"and"normal"tissues"were"downloaded"from"The"Cancer"Genome"Atlas"database，"and"expression"difference"and"clinical"correlation"analysis"of"SGOL1"were"performed."R"package"“pROC”"was"used"to"plot"receiver"operator"characteristic"（ROC）"curves"to"evaluate"accuracy"of"SGOL1"expression"in"predicting"clinical"diagnosis"in"lung"adenocarcinoma"patients."Effects"of"SGOL1"expression"on"prognosis"ofnbsp;"lung"adenocarcinoma"patients"were"evaluated"by"R"package"“survival”，"“survminer”"and"univariate"and"multivariate"Cox"regression"analysis."By"searching"Tumor"Immune"Single-Cell"Hub"and"TIMER2.0"databases，"expression"distribution"of"SGOL1"in"lung"adenocarcinoma"and"its"relationship"with"immune"cell"infiltration"were"analyzed，"functional"enrichment"analysis"of"SGOL1"and"its"co-expression"was"performed"by"using"LinkedOmics"database."Search"tool"for"the"retrieval"of"interaction"gene/proteins"was"used"to"construct"a"protein-protein"interaction"network"for"SGOL1."Results"Compared"with"normal"tissues，"expression"level"of"SGOL1"in"tumor"tissues"was"significantly"upregulated"（Plt;0.001）."Compared"with"paracancer"tissues，"expression"level"of"SGOL1"in"tumor"tissues"was"significantly"upregulated"（Plt;0.001）."In"different"clinical"and"pathological"stages"of"lung"adenocarcinoma，"compared"with"stage"Ⅰ，"expression"levels"of"SGOL1"in"stages"Ⅱ，"Ⅲ"and"Ⅳ"were"significantly"higher"（Plt;0.05）."ROC"curve"showed"that"SGOL1"had"a"good"diagnostic"efficiency"in"lung"adenocarcinom"patients，"with"area"under"the"curve"of"0.959"（95%CI："0.942–0.975）."Overall"survival，"disease"specific"survival，"disease-free"survival"and"progression"free"interval"of"high"expression"group"of"SGOL1"were"significantly"shorter"than"those"of"low"expression"group"of"SGOL1"（Plt;0.05）."Univariate"and"multivariate"Cox"regression"analysis"showed"that"clinical"stage"（HR=1.629，"Plt;0.001）"and"SGOL1"expression"level"（HR=1.447，"P=0.002）"were"associated"with"poor"prognosis"in"lung"adenocarcinoma"patients."It"can"be"used"as"an"independent"risk"factor"for"the"prognosis"of"lung"adenocarcinoma"patients."Expression"level"of"SGOL1"was"negatively"correlated"with"infiltration"level"of"B"cells，"CD4+T"cells"and"dendritic"cells"（Plt;0.05）."Expression"level"of"SGOL1"was"positively"correlated"with"infiltration"level"of"macrophages，"CD8+T"cells"and"neutrophils"（Plt;0.05）."Enrichment"analysis"showed"that"SGOL1"may"play"role"in"mitosis，"cell"cycle，"p53"signaling"pathway"and"amino"acid"metabolism"pathways."Analysis"of"protein-protein"interaction"network"suggests"that"SGOL1"was"closely"related"to"multiple"molecules"such"as"CBX1，"PPP2CA，"PPP2R5C，"CDCA8，"ESPL1，"PPP2R1A，"BUB1，"PPP2R5A，"SGO2，"CDC20，"etc."Conclusion"SGOL1"is"highly"expressed"in"lung"adenocarcinoma"tissues，"and"it"is"associated"with"poorer"prognosis"in"lung"adenocarcinoma"patients."SGOL1"can"be"used"as"one"of"prognostic"biomarkers"for"lung"adenocarcinoma"patients.

[Key"words]"Lung"adenocarcinoma;"SGOL1;"Prognosis;"Immune"infiltration;"Biomarkers

肺腺癌是癌癥患者死亡最主要的原因之一，嚴重威脅全球范圍的人類生命安全[1]。盡管針對肺腺癌患者的治療方法在持續更新，但患者的治療效果仍相對較差，預后生存時間未得到明顯改善[2]。因此，探索有效的預后生物標志物和潛在的治療靶點對改善肺腺癌患者預后、推進精準治療具有重要意義。

Shugoshin-1（SGOL1）作為編碼染色體分離所需的重要基因，常在有絲分裂和減數分裂中發揮重要作用[3]。研究表明，SGOL1的缺失可使姐妹染色單體過早解離，進而導致有絲分裂停止[4-5]。目前已發現SGOL1在多種惡性腫瘤的發展中發揮作用，包括SGOL1在前列腺癌細胞中表達上調，通過Akt介導的信號通路誘導前列腺癌的增殖和轉移[3]。全基因組CRISPR篩選結果顯示，SGOL1可作為索拉非尼治療肝癌的藥物靶點，且SGOL1變體B可導致非小細胞肺癌細胞有絲分裂異常并對紫杉醇藥物產生抗性[6]。雖然目前有對SGOL1的相關研究，但SGOL1對肺腺癌患者預后的影響及其作用機制鮮有報道。本研究采用生物信息學分析方法探究SGOL1在肺腺癌中的表達水平及預后價值，并分析SGOL1與免疫細胞浸潤之間的關系和可能參與的潛在信號通路，為SGOL1作為肺腺癌的潛在預后生物標志物提供新的線索和理論依據。

1""材料與方法

1.1""數據資料的獲取

在線數據庫UCSC"Xena（https：//xenabrowser.net/"datapages/）下載癌癥基因組圖譜（The"Cancer"Genome"Atlas，TCGA）數據庫中的513例肺腺癌組織樣本和109例肺正常組織樣本（其中包括58例癌旁組織）的表達譜數據（TCGA-肺腺癌），經Toil流程統一標準化處理為TPM格式；同時下載肺腺癌樣本對應的臨床資料，包括年齡、性別、種族、生存時間和臨床分期等。

1.2""SGOL1差異表達及臨床特征分析

采用t檢驗分析SGOL1在配對肺腺癌組織中的差異表達；Wilcoxon秩和檢驗分析SGOL1在非配對肺腺癌組織中和不同臨床分期樣本中的差異表達。使用R包“pROC”繪制受試者操作特征曲線（receiver"operating"characteristic"curve，ROC曲線）評估SGOL1在肺腺癌臨床診斷中的預測潛力。所有結果使用“ggplot2”R包進行可視化。

1.3""生存預后分析

為揭示SGOL1表達對患者生存的影響，本研究基于SGOL1表達的中位數將肺腺癌患者分為兩組。高于中位數的患者被歸類為SGOL1高表達組，低于中位數的患者被歸類為SGOL1低表達組。通過提取TCGA-肺腺癌數據集中每個樣本的生存信息，探索SGOL1表達與肺腺癌患者生存預后的關系，包括患者的總生存期（overall"survival，OS）、疾病特異生存期（disease"specific"survival，DSS）、無病生存期（disease-free"survival，DFS）和無瘤間期（progression"free"interval，PFI）。并采用R程序包“survival”和“survminer”對數據進行分析，繪制生存曲線。此外，通過單因素和多因素Cox回歸分析評估SGOL1表達、年齡、性別和臨床分期對肺腺癌患者預后的影響，以確定是否可作為獨立的預后因素。采用R程序包“forestplot”繪制森林圖，計算變量間的風險比（hazard"ratio，HR）、95%置信區間（confidence"interval，CI）和P值。

1.4""腫瘤免疫浸潤及免疫檢查點的相關性分析

腫瘤免疫單細胞中心數據庫（http：//tisch.comp-"genomics.org/home/）分析SGOL1表達在單細胞水平上的細胞類群變化，利用“Dataset”模塊在獲取的單細胞數據集（GSE148071）中分析SGOL1在不同細胞類群上的分布。TIMER2.0數據庫是一個系統分析癌癥與免疫細胞浸潤相關性的綜合型數據庫[7]。應用TIMER2.0數據庫中“Immune"Association”下的“Gene”模塊評估SGOL1表達與肺腺癌組織中的免疫細胞浸潤之間的相關性。此外，通過Pearson相關性分析評估SGOL1的表達水平與免疫檢查點基因之間的關系。

1.5""基因功能富集分析

LinkedOmics數據庫（https：//www.linkedomics.org/"login.php）分析SGOL1在肺腺癌中的潛在功能作用。通過LinkedOmics數據庫中的功能模塊，使用“Pearson相關檢驗”模塊對SGOL1的共表達基因進行相關性分析，并通過“Link"Interpreter”模塊對SGOL1的共表達基因進行京都基因與基因組數據庫（Kyoto"Encyclopedia"of"Genes"and"Genomes，KEGG）富集分析。

1.6""蛋白質-蛋白質相互作用網絡分析

交互作用基因/蛋白質檢索工具（Search"Tool"for"the"Retrieval"of"Interaction"Gene/Proteins，STRING）數據庫（https：//cn.string-db.org/）分析SGOL1的蛋白質-蛋白質相互作用（protein-protein"interaction，PPI）。在“Settings”模塊中設置篩選條件：互作網絡類型設置為“full"STRING"network”；最低互作分數設為“medium"confidence"（0.400）”。同時在“Analysis”模塊進行基因本體（gene"ontology，GO）分析，對SGOL1相互作用蛋白參與的生物過程進行功能注釋。

1.7""統計學方法

采用SPSS"23.0統計學軟件進行數據處理。采用t檢驗和Wilcoxon秩和檢驗分析SGOL1的差異表達和臨床相關性。生存分析采用Kaplan-Meier分析和Cox回歸分析。相關性分析采用Pearson相關檢驗方法。所有R軟件包使用R（4.3.1版本）運行。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2""結果

2.1""SGOL1在肺腺癌中的表達情況

在非配對差異分析中，與正常組織比較，腫瘤組織的SGOL1表達量顯著上調（Plt;0.001），見圖1A；在58例配對樣本中，與癌旁組織比較，腫瘤組織的SGOL1表達量顯著上調（Plt;0.001），見圖1B。在肺腺癌的不同臨床病理分期中，與Ⅰ期比較，Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期的SGOL1顯著高表達（Plt;0.05），見圖1C。ROC曲線分析結果顯示，曲線下面積（area"under"the"curve，AUC）為0.959（95%CI：0.942～0.975），見圖1D。提示SGOL1對肺腺癌患者的臨床診斷具有良好的預測潛力。

2.2""SGOL1表達與肺腺癌患者預后的關系

Kaplan-Meier生存曲線顯示，SGOL1高表達組患者的OS（P=0.012，圖2A）、DSS（P=0.002，圖2B）、DFS（P=0.012，圖2C）和PFI（P=0.012，圖2D）均較SGOL1低表達組顯著縮短。單因素及多因素Cox回歸分析結果表明，臨床分期（HR=1.629，Plt;0.001）和SGOL1表達水平（HR=1.447，P=0.002）與肺腺癌患者的預后較差相關，可作為肺腺癌患者預后的獨立危險因素（圖2E、圖2F）。

2.3""SGOL1與肺腺癌免疫細胞浸潤和免疫檢查點的關系

SGOL1在單細胞水平上的細胞類群分布結果顯示，在肺泡細胞、基底細胞、上皮細胞等10個細胞類群中均觀察到SGOL1表達，其中包括CD8+T細胞和巨噬細胞，見圖3A，提示SGOL1與肺腺癌組織中的免疫微環境密切相關。通過分析肺腺癌中SGOL1表達與免疫檢查點的相關性，結果發現共有13個免疫檢查點（CD274、CD276、CD70、CD80、CTLA4、ICOS、IDO1、LAG3、PDCD1、PDCD1LG2、TIGIT、TNFRSF9、TNFSF4）與SGOL1表達呈顯著正相關（Plt;0.05），9個免疫檢查點（CD27、CD40LG、CD44、CD48、HHLA2、LAGALS9、TNFRSF14、TNFSF14、TNFSF15）與SGOL1表達呈顯著負相關（Plt;0.05），見圖3B。SGOL1表達與免疫細胞浸潤的相關性分析顯示，SGOL1表達與B細胞（r=–0.249，P=2.20×10–8）、CD4+T細胞（r=–0.147，P=1.05×10–3）和樹突狀細胞（r=-0.089，P=0.0472）的浸潤水平呈顯著負相關，與巨噬細胞（r=0.172，P=1.28×10–4）、CD8+T細胞（r=0.202，P=5.97×10–6）和中性粒細胞（r=0.255，P=8.92×10–9）的浸潤水平呈顯著正相關，但與腫瘤純度無關（Pgt;0.05），見圖3C、圖3D。

2.4""SGOL1在肺腺癌中的通路富集分析和PPI網絡分析

LinkedOmics數據庫的分析顯示，在肺腺癌中共有6212個基因與SGOL1呈正相關，7394個基因與SGOL1呈負相關（Plt;0.05），見圖4A。圖4B、圖4C展示與SGOL1正相關和負相關的前50個顯著共表達基因。對分析得到的共表達基因進行KEGG通路富集分析發現，SGOL1及其共表達基因顯著富集在細胞周期、p53信號通路和氨基酸代謝等途徑中，見圖4D。采用STRING數據庫構建SGOL1的PPI網絡顯示，與SGOL1作用最為密切的前10個蛋白分別是CBX1、PPP2CA、PPP2R5C、CDCA8、ESPL1、PPP2R1A、BUB1、PPP2R5A、SGO2、CDC20，見圖4E。GO功能注釋顯示這些蛋白主要參與細胞的有絲分裂、減數分裂和染色體凝聚等生物過程（biological"process，BP），見表1。

3""討論

據2020年全球癌癥統計報告顯示，全球肺癌新發病例和死亡病例分別占惡性腫瘤新發及死亡病例的11.4%和18.0%[8]。肺癌是全球致死率排名首位的癌癥，其中肺腺癌是全球最常見的肺癌亞型[9]。肺腺癌因其惡性程度大、轉移率和侵襲性高等特征，致患者的預后差、生存率低[10-11]。近年來，隨著診斷、手術、放療和分子治療技術的不斷發展，肺腺癌患者的臨床預后顯著改善，但患者5年生存率仍處于較低水平[12]。因此，了解肺腺癌的分子機制并探索肺腺癌相關的預后生物標志物極為重要。本研究分析SGOL1在肺腺癌組織中的表達水平及其預后價值，探究SGOL1可能參與的調控通路及與腫瘤浸潤免疫細胞的關系，探索SGOL1作為預后生物標志物的可行性。

SGOL1是防止姐妹染色單體過早分離的關鍵蛋白[13]。研究表明SGOL1單倍體不足可導致錯誤的染色體分離和基因的不穩定性，從而引起腫瘤的形成[14-15]。此外，Yang等[16]通過一系列體外細胞實驗測定發現，抑制SGOL1表達可抑制腎癌細胞的增殖、遷移和侵襲，表明SGOL1表達的增加可導致腫瘤的形成。越來越多的證據表明，SGOL1對包括肺腺癌在內的多種惡性腫瘤的發生和發展至關重要[17-19]。SGOL1單倍體不足會導致小鼠肝癌的發生[20]。Wang等[19]發現SGOL1可通過調節MRP1、Bcl-2和Bax基因增強胃癌細胞的多藥耐藥性。本研究首先對SGOL1在肺腺癌中的表達水平進行差異分析，發現SGOL1在肺腺癌中的表達顯著高于癌旁正常組織。Matsuura等[17]在82對非小細胞肺癌組織樣本中檢測到SGOL1表達增加，進一步驗證本研究的分析結果。同時在臨床特征性分析中發現，與臨床病理早期比較，SGOL1在臨床病理晚期中表達更高，ROC曲線顯示SGOL1對肺腺癌患者的臨床診斷具有良好的診斷效能。提示SGOL1在肺腺癌中可能發揮重要作用。此外，生存分析結果顯示SGOL1高表達與肺腺癌患者的不良預后有關，SGOL1高表達患者的OS、DSS、DFS和PFI較低表達患者顯著縮短。先前的研究也發現SGOL1是肝細胞癌和乳腺癌患者的不良預后因素[21-22]。而單因素和多因素Cox回歸分析均顯示臨床病理分期和SGOL1表達顯著影響肺腺癌患者的預后，是肺腺癌患者預后的獨立危險因素。提示SGOL1可作為肺腺癌患者的預后生物標志物。

惡性腫瘤的發生和轉移均與腫瘤微環境密切相關[23]。本研究顯示SGOL1的表達與肺腺癌中的免疫檢查點相關基因和免疫細胞浸潤水平顯著相關。提示肺腺癌免疫微環境中的SGOL1表達上調可伴隨免疫逃逸的發生，從而促進肺腺癌的進一步發展。此外，本研究還探討SGOL1的PPI網絡并對肺腺癌中的SGOL1共表達基因進行富集分析，結果顯示，SGOL1的共表達基因主要顯著富集在有絲分裂、細胞周期、p53信號通路及氨基酸代謝等途徑中，提示該基因可能參與肺腺癌的增殖、分裂等過程，為后續肺腺癌的功能機制研究提供理論依據。

綜上所述，SGOL1在肺腺癌組織中表達上調，且與肺腺癌患者的不良預后顯著相關。SGOL1與多種免疫細胞存在相關性，提示SGOL1可通過免疫細胞浸潤在肺腺癌的進展中發揮作用。因此，本研究認為SGOL1可作為肺腺癌患者預后評估的新生物標志物。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–01–25）

（修回日期：2024–04–24）

Informatics"and"Health征稿啟事

Informatics"and"Health（《信息學與健康》）是由中國醫學科學院北京協和醫學院主辦，中國醫學科學院醫學信息研究所與科愛公司合作編輯出版，旨在反映醫學衛生健康領域與信息科學技術相關的前沿學術研究進展的英文期刊（ISSN：2949-9534），本刊由中國工程院院士、中國醫學科學院北京協和醫學院院校長王辰教授擔任主編，中國醫學科學院醫學信息研究所所長劉輝研究員擔任執行主編。

期刊將持續組織聚焦前沿的研究專題，誠邀國內外專家學者共同參與選題策劃、開設相關研究專題和賜稿，編委會和編輯部將竭誠為您做好同行評議、編輯出版、成果推介等工作。期刊收稿范圍包括但不限于以下研究領域的內容：健康研究中的創新性信息學方法、臨床前期基礎科學研究中的數字化轉型、臨床決策支持和衛生保健應用中的多源信息分析、公共健康與環境健康中的信息學實踐、科學智能在衛生保健領域的應用、人口健康與信息學相關的經濟與社會決定因素。

本刊的收稿類型以原創性研究論文和綜述文章為主，所有收稿將經過嚴格的同行評議后決定是否錄用，錄用后即安排單篇上線（online"first），2023—2025年免收文章出版費。投稿系統地址：www.editorialmanager.com/infoh/default2.aspx，電子郵箱：info_health@imicams.ac.cn，inforhealth@163.com，聯系電話：010-52328735。