基于數據挖掘探討中醫藥治療心力衰竭合并利尿劑 抵抗的用藥規律

羅雨珊 郝學增

摘要 目的： 分析中醫藥治療心力衰竭合并利尿劑抵抗的用藥規律，以期為心力衰竭合并利尿劑抵抗的臨床用藥提供參考。 方法： 檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據知識服務平臺（WanFang）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）收錄的心力衰竭合并利尿劑抵抗相關文獻。采用Microsoft Excel 2021軟件提取方藥信息，采用IBM SPSS Modeler 18.0、Cytoscape、SPSS Statistics 27.0.1等軟件對治療心力衰竭合并利尿劑抵抗的藥物進行用藥頻次、性味歸經統計、關聯規則分析、聚類分析及因子分析。 結果： 共篩選65首治療心力衰竭合并利尿劑抵抗的方劑，涉及中藥114味。高頻藥物有茯苓、黃芪、白術、附子、桂枝等。藥性多溫，藥味以甘、辛為主；歸經以脾、肺、心、腎為要；功效類別以補虛藥多見。關聯規則獲得“白術.茯苓”“附子.茯苓”等多個核心藥對。聚類分析將藥物歸為4類，因子分析提取公因子8個。 結論： 心力衰竭合并利尿劑抵抗的基本病機為本虛標實，治療原則以溫陽健脾、瀉肺利水、活血化瘀為主。

關鍵詞 ?心力衰竭；利尿劑抵抗；數據挖掘；用藥規律；關聯規則；聚類分析

doi： ?10.12102/j.issn.1672.1349.2024.10.002

Medication Rules of Traditional Chinese Medicine for Treating Chronic Heart Failure with Diuretic Resistance Based on Data Mining

LUO Yushan， HAO Xuezeng

Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China

Corresponding Author ?HAO Xuezeng， E.mail： haoxuezeng@163.com

Abstract Objective： To analyze the medication rule of traditional Chinese medicine for the treatment of heart failure combined with diuretic resistance，in order to provide reference for the clinical medication of heart failure combined with diuretic resistance. ?Methods： Literatures related to heart failure combined with diuretic resistance in China Journal Full.text Database（CNKI），WanFang Data Knowledge Service Platform（WanFang） and VIP Chinese Science and Technology database（VIP） were searched.Microsoft Excel 2021 software was used to extract the prescription information，and IBM SPSS Modeler 18.0，Cytoscape，and SPSS Statistics 27.0.1 were used to perform medication frequency，nature and flavor attribution statistics，association rule analysis，cluster analysis，and factor analysis of the medications used for the treatment of heart failure combined with diuretic resistance. ?Results： A total of 65 prescriptions were screened for the treatment of heart failure combined with diuretic resistance，involving 114 Chinese medicines.The high.frequency drugs included Poria，Astragalus，Atractylodes macrocephala，Radix Polygoni Multiflori，and Ramulus Cinnamomi.The medicinal nature was mostly warm，the flavors were mainly sweet and acrid，the channel entry were mainly spleen，lung，heart and kidney，and the efficacy categories were mostly deficiency tonic medicines.The association rules showed several core drug pairs，such as "Atractylodes macrocephala.Poria" and "Radix Polygoni Multiflori.Poria".Cluster analysis classified the drugs into 4 categories，and factor analysis extracted 8 common factors. ?Conclusion： The basic pathogenesis of heart failure combined with diuretic resistance was deficiency in origin and excess in superficiality，and the treatment principles were based on warming Yang and fortify the spleen，cleaning the lung and promoting diuresis，invigorate blood and dissolve stasis，activating blood circulation and removing blood stasis.

Keywords ?heart failure; diuretic resistance; data mining; medication rules; association rules; cluster analysis

心力衰竭是21世紀心血管疾病領域面臨的嚴峻挑戰之一 ?［1］ ，它不僅是心血管疾病的終末期表現，而且具有高發病率、高死亡率、高再住院率等特點 ?［2］ 。我國年齡≥35歲的人群中，約1.3%患有心力衰竭 ?［3］ ，其中25%～30%的病人被利尿劑抵抗的問題困擾 ?［4］ 。利尿劑屬于心力衰竭治療的基礎藥物，是唯一可改善心力衰竭病人液體潴留的藥物 ?［5］ 。然而，利尿劑抵抗可加速心力衰竭病人病情惡化，延長住院時間，增加病死率 ?［6.7］ ，嚴重影響預后。目前認為利尿劑抵抗的發生可能與交感神經系統、腎素.血管緊張素.醛固酮系統激活及利尿劑藥代動力學紊亂等有關 ?［7.9］ 。臨床通過增加利尿劑劑量、更換利尿劑及用法、聯合用藥、應用增加腎血流的藥物、超濾等方法改善利尿劑抵抗 ?［10］ ，有一定的效果卻不持久，存在明顯不良反應且易復發。相關研究表明，在西藥常規基礎上聯合中藥治療心力衰竭合并利尿劑抵抗，可顯著改善心力衰竭病人的臨床癥狀及心功能，且無明顯不良反應 ?［11.12］ 。本研究以中文文獻數據庫中治療心力衰竭合并利尿劑抵抗的中醫處方為切入點，通過關聯規則、聚類分析、因子分析等數據挖掘方法，探索心力衰竭合并利尿劑抵抗的中藥用藥、配伍及組方規律，以期為心力衰竭合并利尿劑抵抗的臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方來源及文獻檢索

檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據知識服務平臺（WanFang）、維普中文科技期刊數據庫（VIP），檢索時限為建庫至2023年3月31日。以“心力衰竭”“利尿劑抵抗”“中醫”“中藥”“中醫藥”“中西醫結合”為檢索詞，采用專業檢索式進行計算機檢索，并對相關綜述、論著、系統評價的參考文獻進行手動補充檢索。以WanFang為例，檢索式為主題：（心力衰竭）AND主題：（利尿劑抵抗）AND全部：（“中醫”OR“中藥”OR“中醫藥”OR“中西醫結合”）。

1.2 納入標準

1）研究對象為心力衰竭合并利尿劑抵抗的病人，符合心力衰竭及利尿劑抵抗的診斷標準，病程、年齡、性別、種族、地域不限；2）中醫治療為口服中藥湯劑、顆粒劑或中成藥，且說明具體方藥組成，可聯合西醫常規治療；3）經臨床驗證明確中藥有效的文獻；4）研究類型為隨機對照試驗、個案報道、名醫醫案或經驗總結。

1.3 排除標準

1）動物實驗類文獻；2）中藥方劑組成不完善或無法獲取方劑組成的文獻；3）重復發表或方劑組成完全一致的文獻，僅納入1篇。

1.4 數據規范與數據庫建立

1.4.1 數據庫的建立

采用NoteExpress軟件建立“中醫藥治療心力衰竭合并利尿劑抵抗的臨床文獻數據庫”，閱讀摘要或全文，提取相關數據錄入 Microsoft Excel 2021表格文件，由兩人錄入數據，交由第3方進行審核校對確保其準確性。數據庫依次錄入第一作者、發表時間、用藥頻次及用藥劑量。

1.4.2 數據規范化處理

根據《中國藥典》2020年版和《中藥學》對中藥名稱進行規范化處理；同一種藥物不同部位視為不同中藥；同一種藥物的不同炮制品，功效差異較大，統計 時按不同藥物進行統計。如將“懷山藥”規范為“山 藥”等。

1.5 數據分析

采用Microsoft Excel 2021統計軟件分析藥物的使用頻次、藥性、類別、歸經、使用劑量等。通過IBM SPSS Modeler 18.0軟件Apriori算法對高頻藥物進行關聯規則分析。設置最低支持度為25%，最小置信度為80%，最大前項為3，提升度＞1，以挖掘中醫藥治療心力衰竭合并利尿劑抵抗的常用藥物組合。采用SPSS Statistics 27.0.1軟件對統計頻數較高的藥物進行系統聚類，變量之間的相似性測度選用Pearson相關系數；對高頻藥物進行因子分析，進一步探索藥物的組方規律。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程及結果

共獲得459篇中文文獻，剔除重復文獻后獲得305篇。根據納入與排除標準進行人工復檢，最終納入61篇文獻進行分析。文獻篩選流程見圖1。

2.2 中藥規律分析

2.2.1 藥物頻次、頻率

本研究涉及中藥處方65首、藥物114味，累計用藥769次。將使用頻數≥13次（頻率≥20%）的藥物作為高頻藥物，根據后續統計分析再進行調整，最終選取高頻藥物21味。詳見表1。

2.2.2 藥物功效

參照全國高 等中醫院校“十三五”規劃教材《中藥學》 ?［13］ ，對114味中藥進行藥物功效分析。詳見表2、圖2。

2.2.3 藥物性味歸經

114味中藥的藥 性頻數769次，藥味頻數1 246次， 歸經頻數2 130次。詳見圖3～圖5及表3。

2.2.4 高頻藥物用量

對使用頻次排名居前5位的中藥茯苓、黃芪、白術、附子、桂枝用量進行統計分析。詳見圖6。

2.3 關聯規則

關聯規則是數據挖掘中的重要分析方法之一，可探索藥物的配伍規律，其中3項指標衡量規則強度，分別是支持度、置信度和提升度 ?［14］ 。置信度表示在前項出現的前提下后項出現的概率，支持度表示在所有方劑中前項與后項同時出現的概率 ?［15］ ，提升度＞1表示關聯藥物呈正相關。

2.3.1 高頻藥物關聯規則

采用IBM SPSS Modeler 18.0軟件對65首治療心力衰竭合并利尿劑抵抗方劑中的高頻藥物進行關聯規則分析，使用Apriori算法挖掘藥物之間的配伍關系，設置支持度≥25，規則置信度≥80，最大前項數為3，提升度＞1，共產生49條規則。詳見表4～表6。

2.3.2 中藥復雜網絡

采用IBM SPSS Modeler 18.0軟件進行復雜網絡分析，設置最大連接數為80，＜5為弱鏈接，＞15為強鏈接，進一步通過Web結點構建高頻藥物復雜網狀圖。運用Cytoscape對圖形進行優化，使該圖能清晰、直觀地反映藥物之間的關聯程度，連線的粗細、顏色深淺、透明度代表關聯程度的強弱，節點的大小、顏色深淺及透明度代表該藥物出現的頻率大小。詳見圖7。可見白術、茯苓、附子、黃芪、桂枝之間的連線較粗，提示上述藥物密切關聯。

2.4 聚類分析

采用IBM SPSS Statistics 27.0.1軟件對21味高頻藥物（頻次≥13次）進行聚類分析，應用Pearson相關性分析進行聚類，截距為20，類間距為5，結合臨床實踐將藥物聚為4類。各聚類方及功效見表7。聚類分析樹狀圖見圖8。

2.5 因子分析

為進一步探究高頻藥物的組方規律，將頻數≥13次的21味藥物作為分析變量進行因子分析。采用IBM SPSS Statistics 27.0.1軟件對21味高頻藥物進行因子分析，得到KMO檢驗值（0.571）＞0.5，Bartlett球形檢驗近似 χ ?2＝441.945， P ＜0.001，表明各變量間存在較強的相關性，可進行因子分析。選擇主成分分析，初始特征值＞1的公因子有8個，累積方差貢獻率為71.406%，表明公因子足以涵蓋多數信息。通過Kaiser標準化的最大方差旋轉法在第13次迭代后收斂得到旋轉后的載荷成分圖。詳見圖9。進一步分析旋轉后的載荷成分矩陣，變量的載荷系數體現了各變量的信息被該公因子提取的程度 ?［16］ 。參照相關文獻［17.18］選取含載荷系數絕對值＞0.1的變量，得到公因子的藥物組成及組方思路。詳見表8。

3 討 論

利尿劑抵抗在臨床上較常見，是治療心力衰竭的一大難題 ?［19］ 。目前，中醫學暫無“利尿劑抵抗”的說法，根據臨床表現將其歸屬于“心水”“水腫”“痰飲”“心悸”等范疇 ?［20］ ，認為心力衰竭合并利尿劑抵抗主要是由于年齡、飲食、情志、感受外邪等因素導致心之氣血陰陽虧虛，加之病情遷延日久，進一步引起肺脾腎等臟腑陽氣不足、功能障礙，致使氣滯血瘀、水氣不化、上凌心肺、外溢肌膚。心力衰竭合并利尿劑抵抗病性屬本虛標實、虛實夾雜，本以心脾腎陽虛為主，標以水飲、痰濁、瘀血為主。本研究采用多種數據挖掘方法總結中醫藥治療心力衰竭合并利尿劑抵抗的用藥特點及組方規律，以期為臨床用藥提供參考。

本研究對藥物使用頻次從高到低進行排序，結果顯示，排名居前11位的中藥依次是茯苓、黃芪、白術、附子、桂枝、葶藶子、澤瀉、丹參、白芍、干姜、豬苓。其中使用頻次最高的藥物為茯苓，其味甘、淡，性平，歸心、肺、脾、腎經，《本草正》中記載茯苓“能利竅去濕，利竅則開心益智，導濁生津；去濕則逐水燥脾，補中健胃”。茯苓兼顧驅邪與扶正，利水而不傷正氣。動物實驗研究表明，茯苓通過調節腎水通道蛋白1（AQP1）及抗利尿激素（ADH）.水通道蛋白2（AQP2）相關通路，改善大鼠水液代謝障礙，增加24 h尿量，從而緩解水腫 ?［21］ 。使用頻次居第2位的是黃芪，其味甘，性微溫，歸肺、脾經，《神農本草經》有云：“黃芪主癰疽久敗創，排膿止痛，大風，痢疾，五痔，鼠瘺，補虛，小兒百病”。黃芪在心力衰竭的治療中有顯著的療效，藥理研究表明，黃芪通過調控Bcl.2、Bax、Caspase.3等多種因子表達及調節相關蛋白通路，改善心肌能量代謝，降低血清腦鈉肽、乳酸脫氫酶、游離脂肪酸水平，改善心功能 ?［22］ 。藥物使用頻次居第3位的是白術，其味苦、甘，性溫，歸脾、胃經，《本草通玄》言其：“得中宮沖和之氣，故補脾胃之藥更無出其右者……土旺則能勝濕，故患痰飲者，腫滿者，濕痹者，皆賴之也”。現代藥理研究顯示，白術中的揮發油、白術多糖和白術內酯具有雙向調節胃腸的功能。除此之外，白術內酯Ⅰ可抑制氧化型低密度脂蛋白（ox.LDL）誘導的血管平滑肌細胞增殖和遷移，減少炎性因子產生，抑制心室重構 ?［23］ 。附子使用頻次居第4位，其味辛、甘，性大熱，歸心、脾、腎經，可上助心陽、中溫脾陽、下補腎陽，為回陽救逆第一品藥，虞摶曾評價其有“稟雄壯之質，有斬關奪將之氣”。已有動物實驗證實，附子可顯著降低心力衰竭大鼠心肌組織心肌肌鈣蛋白T（cTnT）水平，結合網絡藥理學結果顯示，附子抗心力衰竭的機制是多成分、多靶點、多環節協同作用的結果 ?［24］ 。其余藥物或溫陽健脾或活血化瘀，可見治療心力衰竭合并利尿劑抵抗的用藥多用溫陽健脾利水、補氣活血之品。以方側證可知，數據挖掘的結果符合心力衰竭合并利尿劑抵抗的病因病機。

本研究藥物性味的統計分析顯示，藥性以溫為主，其次為寒、平；藥味以甘、辛、苦為主。味甘則“能補能和能緩”，可補益臟腑氣血陰陽之虧虛；味辛則“能散能行”，可行氣利水消腫；味苦則“能瀉能燥能堅”，同時苦入心，可活血化瘀，通經絡、暢氣血。性味相和，以甘溫補中，如人參、黃芪、白術之類補氣健脾，使水液得以正常運化。以辛溫通脈，如桂枝溫通經脈，大腹皮行氣寬中，川芎行氣活血，使心脈暢通。以甘寒滋陰利水，如麥冬養陰津、滋營血，澤瀉利水滲濕。甘平之類中藥補而不峻，扶正而不礙邪，如茯苓、豬苓、炙甘草之類可益氣健脾而不作火，調和陰陽，尤其適合虛實夾雜之證。

本研究藥物歸經的統計分析顯示，以脾、肺、心、腎為主。脾主運化，為氣機升降之樞紐，若脾失健運，則水液氣化失司，產生水飲、痰濁等病理產物，出現水腫、小便不利等癥狀，故以茯苓、白術、人參等益氣健脾。《素問·經脈別論》有云：“脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下輸膀胱”。肺為水之上源，主宣發肅降、通調水道。若肺的宣降運動失調，津液代謝障礙則出現咳嗽氣喘、尿少、浮腫等癥狀，故以人參、黃芪大補肺氣，葶藶子、桑白皮瀉肺利水平喘。心主血脈，心氣充沛可保證氣血的正常運行，若心之氣血虧虛則出現心悸胸悶，若心脈壅阻，不通則痛則出現胸痛等癥狀，故以人參、附子、桂枝益氣溫陽，丹參、紅花活血化瘀。腎者水臟，主津液，具有蒸騰氣化之功，主膀胱開闔及尿液排泄，若腎陽虛氣化不利可出現少尿、水腫等癥狀，故以附子、干姜溫腎助陽，豬苓、茯苓利水滲濕。可見，脾、肺、心、腎均與利尿劑抵抗的發生有關，故可由此論治。

本研究藥物功效的統計分析顯示，排名居前4位的依次是補虛藥、利水滲濕藥、活血化瘀藥、溫里藥，提示中藥治療心力衰竭合并利尿抵抗主要從虛、水飲、瘀血入手。陽虛水停者，多以溫里藥暖臟腑、散里寒，如附子、干姜，配以補虛藥扶其正，如人參、黃芪、麥冬、甘草；氣虛血瘀者，多以活血化瘀藥化瘀利水，如益母草、澤蘭、丹參、紅花。利尿劑抵抗常出現水腫、小便不利， 故多以利水滲濕藥利其小便，如茯苓、澤瀉、豬苓、車 前子。

本研究高頻藥物關聯規則分析結果顯示，二項關聯規則分析結果以“白術.茯苓” “附子.茯苓”中藥組合支持度最高。白術善健脾益氣、燥濕利水、茯苓善利水滲濕、健脾補中，二藥相伍，同入脾經，使健脾利水之功更強，多用于脾氣虧虛、水濕不化者。附子辛甘大熱，可回陽救逆、補火助陽，與茯苓同入心、脾、腎經，附子助茯苓使土有火生、水有所主，茯苓助附子則腎陽鼓動而水有所攝 ?［25］ ，二藥合用，可用于脾腎陽虛證。三項以“附子.白術.茯苓”中藥組合支持度最高，附子、白術、茯苓是真武湯的核心配伍，已有動物實驗表明，真武湯可降低Bax、Caspase.3、Caspase.8、Caspase.9表達，提高Bcl.2表達水平，降低磷脂酰肌醇3.激酶（PI3K）、磷酸化蛋白激酶B（p.AKT）、絲氨酸/蘇氨酸激酶（AKT1）表達水平，減少心肌細胞凋亡，改善心室重構，延緩大鼠心力衰竭進程 ?［26］ 。真武湯可提高腎小管導管上皮細胞（NRK.52E）中血管加壓素受體2（V2R）、蛋白激酶A（PKA）及AQP2蛋白表達量，進而增加細胞對水的通透性，發揮調節水液代謝的作用，從而改善利尿劑抵抗 ?［27］ 。四項關聯規則支持度、置信度最高為“桂枝.黃芪.白術.茯苓”組合，其余支持度較高的中藥組合中，“桂枝.茯苓”“桂枝.附子.茯苓”“桂枝.白術.茯苓”均以溫陽健脾利水為主，其中桂枝、白術和茯苓是苓桂術甘湯的主要組成，再次驗證了溫陽健脾在治療心力衰竭合并利尿劑抵抗中的重要性。“丹參.茯苓” 以化瘀利水為主，“葶藶子.茯苓.白術”以瀉肺利水 為主。

本研究對高頻藥物進行聚類分析及因子分析，二者得到的規律基本相同。C1聚類方中的白芍、生姜、茯苓、白術、附子為真武湯的組成，加入紅花、大腹皮可行氣活血、血脈通暢。真武湯出自《傷寒論》的經典名方，附子溫腎陽使水有所主，兼以暖脾以溫運水濕；白術健脾燥濕，與附子合用，主水之中有制水之妙；白芍可利水氣、活血脈、養陰津，與附子、白術剛柔相濟，可緩溫燥剛烈之性，以收剛柔相濟之效，主治脾腎陽虛、水飲內停之證。現代醫學研究表明，真武湯具有抑制神經內分泌系統過度激活、抗炎、抑制心室重構、減輕容量負荷等作用，對慢性心力衰竭、腎病綜合征等疾病有較好的治療作用 ?［28］ 。C2組合為干姜與炙甘草，此為四逆湯中的經典配伍，可補中益氣、溫陽散寒。動物實驗表明，四逆湯可能通過調控凋亡因子，抑制心肌細胞凋亡，從而改善心功能，治療心力衰竭 ?［29］ 。C3聚類方為五苓散加減，此方可顯著改善心力衰竭合并利尿劑抵抗病人的心功能、增加24 h尿量 ?［30］ ，其機制可能與抑制Na ＋.K ＋.三磷酸腺苷（ATP）酶的活性有關 ?［31］ 。C4組合為人參、黃芪、桑白皮、葶藶子、車前子、麥冬，此為益氣瀉肺湯加減。益氣瀉肺湯是全國名中醫郭維琴教授通過長期臨床實踐，為治療心力衰竭病的自擬經驗方。其中人參、黃芪相須為用，既可益氣又能升發陽氣，車前子利水消腫，與人參、黃芪配伍，補瀉兼施，以免壅滯之弊；葶藶子、桑白皮同入肺經，蘊瀉肺氣以利水平喘之意，可減輕氣喘憋悶的癥狀，多藥相合共奏補氣溫陽、瀉肺利水之功。多項臨床研究顯示，益氣瀉肺湯可顯著增加心力衰竭病人尿量，改善心功能，提高左室射血分數，改善心室重構 ?［32.33］ 。動物實驗發現，益氣瀉肺湯干預后可使心力衰竭模型小鼠心肌組織中與細胞凋亡相關基因Caspase.8、Caspase.3及Bax蛋白表達水平降低，抗凋亡Bcl.2蛋白表達增加，減輕心肌細胞凋亡和心肌纖維化，顯著增加心力衰竭大鼠尿量 ?［34］ 。

綜上所述，本研究運用不同的數據挖掘方法從多方面分析了心力衰竭合并利尿劑抵抗的用藥規律，論治心力衰竭合并利尿劑抵抗多從虛、瘀、水飲入手，常用茯苓、黃芪、白術、附子、桂枝、丹參等藥物，以真武湯加減治療脾腎陽虛、水飲內停證，以益氣瀉肺湯加減治療氣虛血瘀證。本研究采用數據挖掘發現了治療心力衰竭合并利尿劑抵抗的核心藥物及潛在的藥物組合，明確了心力衰竭合并利尿劑抵抗的病機特點，為臨床治療用藥提供參考。基于文獻回顧性分析，具有數據的時效性、不完整性、個人經驗性等特點，故本研究結果有待進一步驗證。

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（收稿日期：2023.07.14）

（本文編輯 薛妮）