病證結合探討類風濕關節炎合并心血管疾病血瘀證病人的臨床特征

蘭天儀 王子涵 鹿小燕 鄢澤然 張楠 王金平 李琳 陶慶文

摘要 目的： 觀察分析類風濕關節炎（RA）合并心血管疾病（CVD）血瘀證病人的臨床特征。 方法： 選取2019年1月—2021年12月最末次就診于中日友好醫院的RA合并CVD病人173例、RA病人245例、CVD病人221例作為研究對象，根據證型劃分血瘀證及非血瘀證。觀察RA合并CVD血瘀證病人與RA合并CVD非血瘀證病人的臨床特征差異；進一步觀察RA合并CVD、RA、CVD病人中判斷為血瘀證病人的臨床特征差異；最后以多分類Logistic回歸分析在血瘀證病人中可能影響疾病狀態的相關因素。 結果： RA合并CVD非血瘀證病人相比于血瘀證病人血紅蛋白（Hb）較低（ P ＝0.047）。RA合并CVD血瘀證病人較RA血瘀證病人年齡、體重指數（BMI）、合并糖尿病比例、同型半胱氨酸（Hcy）更高；同時較CVD血瘀證病人女性更多，年齡、BMI、合并糖尿病、合并腎功能不全、吸煙比例更低，超敏C反應蛋白（hs.CRP）、血小板（PLT）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL.C）更高，C反應蛋白（CRP）、Hb、血糖（Glu）、肌酐（Cr）、尿酸更低（ P ＜0.05）。多分類Logistic回歸分析顯示，BMI、Glu、hs.CRP、Hb、PLT、CRP與血瘀證病人的CVD或RA合并CVD疾病狀態相關（ P ＜0.05）。 結論： RA合并CVD血瘀證病人與RA血瘀證病人臨床特征較一致，而與CVD血瘀證病人相比存在較大差異。

關鍵詞 ?類風濕關節炎；心血管疾病；血瘀證；病證結合；臨床特征

doi： ?10.12102/j.issn.1672.1349.2024.09.020

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性炎癥性自身免疫病，免疫.炎癥變化是其病理機制核心 ?［1］ 。心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）在臨床較為多見，炎癥反應是其發生發展的重要誘因 ?［2］ 。目前，RA已被認為是CVD的獨立危險因素之一，且心血管事件的發生是RA人群的主要死亡原因 ?［3.4］ 。近年來，“免疫.炎癥”反應軸被愈發強調，以免疫.炎癥變化為核心病理機制的RA和CVD在發生發展過程中具有部分共同病理生理反應 ?［5］ ，二者的學科交叉領域是目前的研究熱點。

血瘀證是中醫辨證的重點證型之一，是CVD的經典證候，且在RA人群中較為常見，同時“血瘀”也是疾病發展到一定階段即可出現的基本證素 ?［6.7］ 。中醫診療注重宏觀辨證論治，在此基礎上，加深對傳統證候的認識，開展針對中醫證候的實質化研究，揭示微觀病理生理機制，是深入探索中西醫結合精準醫療的起點，也是進一步開展現代化中西醫結合防治疾病的關鍵環節 ?［8］ 。本研究立足血瘀證這一基礎證候，旨在觀察由“血瘀”因素體現出的以理化特征為代表的RA合并CVD人群的基本臨床特征，并與同屬血瘀證的RA人群、CVD人群進行比較，觀察由“異病同證”產生的臨 床差異 ?［9］ ，探究中醫辨病辨證理論的現代醫學特征及更深層次內涵。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究是以RA合并CVD人群為基礎的回顧性研究。選取2019年1月—2021年12月最末次就診于中日友好醫院的RA合并CVD病人、RA病人、CVD病人作為研究對象，年齡18～75歲，可在中日友好醫院醫囑病歷系統檢索到完整病歷資料的病人。排除使用激素藥物，合并有其他風濕免疫病，處于急性感染期，存在重度肝、腎功能異常［轉氨酶升高超過3倍或腎小球濾過率＜15 mL/（min·1.73 m 2）］，腫瘤，重度造血系統等疾病，因精神語言等因素影響資料采集的病人。該研究在中國臨床試驗注冊中心進行了注冊（編號：ChiCTR2200057350）且獲得中日友好醫院臨床研究倫理委員會批準（編號：2020.114.K73），研究根據《赫爾辛基宣言》進行，病人在治療時均簽署知情同意書，允許使用臨床記錄進行進一步的臨床研究。

1.2 西醫診斷標準

RA的診斷參照2010年美國風濕病學會（ACR）/歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）發布的相關標準，并以指南擬定的項目評分進行診斷 ?［10］ 。CVD包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、原發性高血壓、心律失常（室上性、室性或慢速型心律失常等）、心力衰竭4大類主要病種，依據各自的國際診斷標準并由富有經驗的臨床醫師進行診斷 ?［11.14］ 。

1.3 中醫辨證標準

依據《中醫診斷學》 ?［15］ 標準，并參考相關的《國際血瘀證診斷指南》 ?［16］ 進行綜合辨證。當病人出現關節腫大畸形或肢體麻木或偏癱，固定性疼痛，或刺痛，或疼痛入夜尤甚；肌膚甲錯、皮膚粗糙、肥厚、鱗屑增多；血管嚴重閉塞等癥狀；舌質暗紅、紫暗、青紫，或有瘀斑、瘀點，或舌下脈青紫、紫黑、曲張或粗脹；脈澀，或脈結代，或無脈。根據以上癥狀診斷為血瘀證。所有病人均根據中日友好醫院醫囑病歷系統所記載的病歷資料進行回顧性的證型判斷，由1位副主任醫師及以上資質的臨床醫生進行辨證質量控制。

1.4 研究方法

1.4.1 基本信息

納入研究人群的一般情況信息，包括人口學資料（性別、年齡）、既往病史（糖尿病、慢性腎功能不全）及吸煙史等，并記錄病人體質指數（body mass index，BMI）與主要癥狀。

1.4.2 檢驗、檢查結果

采集所有病人入院后第2日清晨空腹靜脈血標本，于中日友好醫院檢驗科檢測同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL.C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL.C）、血糖（glucose，Glu）、血肌酐（creatinine，Cr）、尿酸（uric acid，UA）、超敏C反應蛋白（hypersensitive C.reactive protein，hs.CRP）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板（platelet，PLT）、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、類風濕因子（rheumatoid factors，RF）、抗環瓜氨酸多肽抗體（anti.cyclic citrulline polypeptide antibody，ACPA）、免疫球 蛋白G（Immunoglobulin G，IgG）、補體C3、補體C4等。

在院期間由超聲科醫生完成超聲心動圖檢查，測量包括二維超聲等常用指標，并測量左室舒張末期內徑（LVEDD）、左室后壁厚度（PWTd）、室間隔厚度（SWTd）等，根據DEVEREUX校正心室質量（LVM）計算公式 ?［17］ ：LVM（g）＝0.8×1.04×［（LVEDD＋PWTd＋SWTd） 3－LVEDD 3］＋0.6；體表面積（BSA）公式：BSA （m 2）＝0.006 1×身高（cm）＋0.012 8×體重（kg）－0.152 9； 左心室質量分數（LVMI）＝LVM/BSA。

1.5 統計學處理

采用SPSS 25.0軟件進行數據分析。符合正態分布的定量資料以均數±標準差（ x ?± s ）表示，采用獨立樣本 t 檢驗；不符合正態分布的定量資料以中位數、四分位數［ M （ Q ?1， Q ?3）］表示，采用秩和檢驗（Kruskal.Wallis ?H ）。定性資料以例數或百分比（%）表示，采用 χ ?2檢驗。首先對RA合并CVD的病人是否存在血瘀證進行差異性分析；進一步分別對RA合并CVD、RA、CVD病人中的血瘀證病人進行差異性分析，觀察差異因素；最后將血瘀證病人的疾病狀態作為因變量，將前期得到的差異因素作為協變量，開展無序多分類Logistic回歸分析，觀察各項指標與疾病的相關性。以 P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

本研究共納入RA合并CVD病人173例，RA病人245例，CVD病人221例，其中，RA合并CVD血瘀證病人55例（31.8%），RA血瘀證病人95例（38.8%），CVD血瘀證病人134例（60.6%）。

2.1 RA合并CVD血瘀證病人與RA合并CVD非血瘀證病人臨床資料比較

RA合并CVD非血瘀證病人Hb低于RA合并CVD血瘀證病人，差異有統計學意義（ P ＝0.047）。詳見表1。

2.2 RA合并CVD血瘀證、RA血瘀證、CVD血瘀證臨床資料比較

RA合并CVD血瘀證病人較RA血瘀證病人年齡、BMI、合并糖尿病、Hcy高（ P ＜0.05）；RA合并CVD血瘀證病人較CVD血瘀證病人女性更多，年齡、 BMI、合并糖尿病、合并腎功能不全、吸煙史較低，hs.CRP、 ?PLT、TC、LDL.C較高，CRP、Hb、 Glu、Cr、UA較低（ P ＜0.05）；RA血瘀證病人相比于CVD血瘀證病人，年齡、BMI、合并糖尿病、合并腎功能不全、吸煙史較低，女性占比較多，TC、LDL.C、PLT較高，TG、Glu、Hb、Cr、UA、Hcy、CRP較低（ P ＜0.05）。詳見表2。

2.3 “同證異病”的多分類Logistic回歸分析

將表2中差異有統計學意義的指標作為協變量，以RA合并CVD、RA、CVD作為因變量，將RA合并CVD的疾病狀態作為對照，開展多分類Logistic回歸分析。對構建的多分類Logistic模型進行似然比檢驗， P ＜0.001表示模型有統計學意義結果；模型擬合 優度檢驗Perason ?χ ?2檢驗和Deviance ?χ ?2檢驗 ?P ＞0.05表示模型擬合較好。

變量回歸結果如表3所示。當對比RA合并CVD與RA兩種疾病狀態時，表2中獲得的相關差異性檢驗指標并無明顯統計學意義，不能對兩種疾病狀態起到明確的分類作用。當對比RA合并CVD與CVD兩種疾病狀態時，發現BMI、 Glu、hs.CRP、Hb、PLT、CRP與疾病狀態相關（ P ＜0.05）。

3 討 論

RA與CVD兩類疾病密切相關，RA病人和CVD病人體內炎癥.免疫機制均處于紊亂狀態，相關炎癥與免疫因子激活失衡，下游代謝產物水平表達異常，淋巴細胞增殖浸潤 ?［18］ ，擁有一部分近乎相同的病理機制。研究提示，RA病人相比于正常人群有更高的CVD風險，也從臨床角度反映了兩類疾病的密切關系 ?［19.21］ 。

辨證論治是中醫認識與治療疾病的基本原則，在辨證論治診療中，因病機的或異或同，同一種疾病往往表現為不同癥狀，若不同疾病出現近似的臨床特征，有時可以辨為同一證型 ?［22］ 。RA病人在病程中后期常出現氣血瘀滯、瘀血內阻之象，在CVD相關疾病中，血瘀因素更是貫穿始終，從病證結合的角度出發，其內在差異值得探究。

在對不同證型RA合并CVD病人的觀察中發現，血瘀證組內Hb更高。Hb作為血液成分的一種，已被證實與RA疾病活動度呈負相關 ?［23］ ，考慮當病人存在RA時，血瘀證代表了整體較低的疾病活動度，故血瘀證病人相比非血瘀證病人Hb水平較高。然而，既往研究證實，在CVD人群中血瘀證代表了較差的血管條件與氧合水平，依此理論，血瘀證病人Hb水平應較低且預后不良 ?［24.25］ 。由此看來，當二類疾病合并存在時，病人臨床特征更傾向于近似RA。

進一步由“異病同證”角度出發，本研究發現血瘀證人群內RA合并CVD病人的臨床特征與RA病人相比僅可觀察到較少的差異，而與CVD病人相比存在明顯不同。這提示當病人合并存在RA及CVD時，或許RA疾病對身體整體機能影響更大，這也再次證實了之前的觀點。

當病人存在RA疾病時，機體內免疫.炎癥反應較為活躍，全身內環境紊亂，故RA合并CVD病人與CVD病人相比可表現出一系列獨特差異。在傳統的CVD相關疾病中，高齡、高BMI、糖尿病、吸煙史均為預測血瘀證的相關因素 ?［26］ ，而當RA與CVD合并存在時，二病夾雜而至、相互影響，故即使病人處于相對低齡、低BMI等狀態，也較易被判定為血瘀證。進一步對結果進行分析發現，首先，性別方面RA合并CVD組以女性為主，這與RA發病以女性病人居多有關 ?［27］ 。其次，炎性因子檢驗中，RA合并CVD病人相比于CVD病人hs.CRP明顯較高而CRP較低，考慮由于RA疾病需長期使用免疫抑制等規范治療，CRP與風濕免疫疾病活動度相關，故處于較低水平，而hs.CRP雖本質與CRP相同，但檢測方式不同，可以更精確的測得低限值 ?［28］ ，常規抗風濕治療并不能使炎癥完全消退，故與CVD病人相比仍處于高炎癥狀態。本研究結果顯示，在糖脂代謝的相關指標檢驗中，RA合并CVD病人相比于CVD病人，TC、LDL.C更高而TG、Glu更低，可能是因為存在CVD的病人在臨床中會接受更強力度的血脂管理；另一方面，TG與Glu一定程度上可以反映機體代謝水平，并與免疫.炎癥反應具有一定相關性 ?［29.30］ ，當病人存在RA疾病時，治療過程中使用了免疫、炎癥抑制藥物，可能使TG與Glu水平出現反應性降低，甚至低過處于管理中的CVD病人。這些數據均表現出了RA、CVD、免疫炎癥反應之間的復雜關系，臨床中應該加深對于炎性因子、糖脂生化等指標的理解，值得進一步開展針對性的研究。另外，本研究結果顯示，心腦血管病領域廣泛關注的炎性因子Hcy并不因合并存在RA而發生變化，Hcy目前已被證實為CVD的獨立危險因素之一 ?［31］ ，本研究結果表明，Hcy可能受RA過程中的全身免疫炎癥機制影響較小，而更多的與CVD病程中的微血管炎癥機制相關。

本研究還存在著一定局限性，涉及的病人來自同一醫院，對臨床數據的收集可能會造成偏倚。研究涉及病人總計639例，進行了多次分組，此樣本量條件下，仍會存在部分誤差，后續可進一步擴充納入人數；其次，研究在觀察疾病臨床特征時著重收集病人的一般情況、既往病情、理化檢查等有據可查的資料，因回顧性研究的局限性，舍棄了如疾病活動度（DAS.28）積分 ?［32］ 、健康狀況調查簡表（SF.36） ?［33］ 等需現場問詢的評估方式，尚需設計更精密的前瞻性研究進行復核。

綜上所述，本研究立足于血瘀證這一基本中醫證候，針對RA合并CVD病人進行了一系列病證結合的實質性臨床特征分析，觀察了RA合并CVD病人的臨床特征，發現了由血瘀證帶來的Hb指標的特殊差異，進一步在同為血瘀證的3類人群中進行臨床特征的比較，發現RA合并CVD病人與CVD病人相比存在較大差異，并由此推斷當RA與CVD合并存在時，病人的Hb、TC等特征指標受體內免疫.炎癥反應影響，臨床表現更傾向于近似RA。本研究在既往文獻的基礎上，以RA合并CVD人群為研究對象，從重點證型血瘀證出發，進行了一定規模的病人臨床特征分析，進一步加深了對RA及CVD風險防控的理解，為臨床醫師提供了一定的診療證據。

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（收稿日期：2022.06.28）

（本文編輯 鄒麗）