瑞普替尼：新一代肺癌治療靶向藥物

包春榮?劉喜軍

2024年2月1日，國際癌癥研究機構發布的最新報告顯示：2022年，全球新增癌癥病例約2000萬例，死亡病例約970萬例。在這兩項數據中，肺癌所占比例均最大：新增病例約250萬例，死亡病例約180萬例。

可見，雖然醫療技術突飛猛進，治療藥物也層出不窮，但肺癌仍是所有癌癥中最讓人棘手的類型。

一、肺癌及肺癌治療藥物

肺癌是世界公認的“癌中之王”，由于在早期往往難以察覺，發現時常常已到了中期甚至晚期，也被稱作“沉默的殺手”。根據《中華腫瘤雜志》在2023年發布的中國惡性腫瘤流行病學數據，2016年（為了確保數據的真實性和全面性，一般滯后3～6年）肺癌患者新增82萬—可想而知，現在的形勢只會更加嚴峻。

在新增的肺癌患者中，非小細胞肺癌（NSCLC）約占85%，而有2%～3%的晚期NSCLC患者存在c-ros原癌基因（ROS1）融合，導致這類患者易發生腦轉移。目前，已獲批的用于治療ROS1陽性的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），在臨床上已出現耐藥性，且顱內活性并不理想。這一局限性亟待新的藥物突破。

新一代肺癌治療TKI—瑞普替尼（Repotrectinib）或許能夠擔當此任。瑞普替尼于2023年11月在美國首次獲批，用于治療局部晚期或轉移性ROS1陽性NSCLC的成人患者。2024年1月，一項在新英格蘭醫學雜志（NEJM）上發表的研究證實：瑞普替尼在ROS1陽性NSCLC患者中表現出高應答率和持久應答，包括TKI初治、TKI經治、ROS1 G2032R耐藥突變和腦轉移的患者。

二、瑞普替尼的作用機制

瑞普替尼的分子式為C18H18FN5O2，分子量為355.37。相比傳統的Ⅰ型和Ⅱ型TKI，瑞普替尼的分子量較小，體積也較小，在發揮治療作用的同時，更有利于避免耐藥。

癌細胞的增殖，通俗地說，就是癌癥靶點獲得腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）的過程—ATP可以提供能量，幫助癌細胞增殖。因此，只要能阻斷癌癥靶點獲得ATP，就能抑制癌細胞增殖。目前，所有TKI的抗癌作用機制都是這樣。

對于可以使用TKI治療的癌癥，在初始治療階段，TKI都可以阻斷癌癥靶點獲得ATP；但是，隨著治療時間的推移，癌癥靶點會“進化”，相比之前也會更容易獲得ATP，TKI無能為力，從而導致耐藥。

（1）傳統“大個子”Ⅰ型TKI：當基因發生突變時，癌癥靶點前的“門”會變窄，導致“大個”的Ⅰ型TKI無法順利通過；但是，ATP為“小個子”，可以順利通過，然后被癌癥靶點獲得，從而促進癌細胞增殖。因此，“大個”Ⅰ型TKI治療失效。

（2）傳統“大個子”Ⅱ型TKI：當基因發生突變時，癌癥靶點前“門”的“鎖芯”會變形，導致“大個”的Ⅱ型TKI無法“開鎖”進入；但是，ATP為“小個子”，可以順利擠過，然后被癌癥靶點獲得，從而促進癌細胞增殖。因此，“大個子”Ⅱ型TKI治療失效。

相比較而言，瑞普替尼是一種“小個子”TKI，“門”變窄或“鎖芯”變形都不會影響它進入并阻斷癌癥靶點與ATP結合，進而抑制癌細胞增殖。瑞普替尼的治療靶點有3個：ROS1、間變性淋巴瘤激酶（ALK）和原肌球蛋白相關激酶（TRK）。所以，瑞普替尼在利用自身結構特點發揮治療作用的同時，還能夠克服臨床上出現的ROS1、ALK和TRK耐藥問題。

此外，由于瑞普替尼的體積比其他ROS1、ALK和TRK抑制劑小，血腦屏障的通透性可能更好。研究表明，瑞普替尼在顱內腫瘤模型中顯示出了強大的抗腫瘤活性，表明其具有良好的血腦屏障通透性。

三、適用人群和服用方法

目前，瑞普替尼在美國獲批的適應證為：治療局部晚期或轉移性ROS1陽性NSCLC的成人患者。本品為膠囊，需要整粒吞服。推薦的服用方法為：治療開始時，每次160 mg，每日1次，持續14天；然后每次160 mg，每日2次，直到疾病進展或出現不可接受的毒性。

【提醒】瑞普替尼與或不與食物同服均可，但每天最好在固定的時間服藥。

四、不良反應和注意事項

1.不良反應

常見的不良反應包括非血液學不良反應和實驗室指標異常：

（1）非血液學不良反應（發生率≥30%）：如頭暈（63%）、味覺障礙（48%）、周圍神經病變（47%）、便秘（36%）、呼吸困難（30%）等。

（2）實驗室指標異常（發生率≥40%）：如血紅蛋白下降（73%）、磷酸肌酸激酶升高（57%）、γ-谷氨酰轉移酶升高（48%）、淋巴細胞減少（43%）、天冬氨酸轉氨酶升高（40%）等。

（3）最常見的3級或4級不良反應（發生率≥3%）：如γ-谷氨酰轉移酶升高（12%）、尿酸鹽增加（11%）、中性粒細胞減少（8%）、白細胞減少（5%）、丙氨酸氨基轉移酶增加（3%）等。

根據患者服藥后出現不良反應的嚴重程度，需要對瑞普替尼的劑量進行調整，比如減少劑量、暫時中斷治療或永久停止治療。

2.注意事項

（1）與強效或中效CYP3A酶抑制劑的相互作用：與強效或中效CYP3A酶抑制劑聯合用藥可能增加瑞普替尼的暴露量，進而增加相關不良反應的發生風險和嚴重程度。因此，在開始服用瑞普替尼前，應先停用強效和中效CYP3A抑制劑，間隔時間為3～5個半衰期。

（2）與強效或中效CYP3A酶誘導劑的相互作用：與強效或中效CYP3A酶誘導劑聯合用藥可能降低瑞普替尼血藥濃度，進而導致療效也降低，影響抗腫瘤效果。因此，應該避免兩者聯合用藥。

（3）與P-糖蛋白（P-gp）抑制劑的相互作用：與P-gp抑制劑聯合用藥可能增加瑞普替尼的暴露量，進而增加相關不良反應的發生風險和嚴重程度。因此，應該避免兩者聯合用藥。

（4）與CYP3A4底物藥物的相互作用：瑞普替尼是一種CYP3A4酶誘導劑，可降低CYP3A4底物藥物的濃度，導致療效降低。因此，正服用CYP3A4底物藥物（如避孕藥、孕激素和雌激素等）的患者，應該避免同時使用或聯合使用瑞普替尼。

【提醒】如果患者服藥后嘔吐，無需補服。對于偶爾出現的一次漏服，不必在次日加服，按常規劑量在下一次服用即可。