恩替司他片獲國家藥品監(jiān)督管理局批準上市

賀飛，國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院副主任藥師，腫瘤專業(yè)臨床藥師。2005年畢業(yè)于北京大學醫(yī)學部。

2024年4月30日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準1類創(chuàng)新藥恩替司他片（商品名：景助達）上市。恩替司他片為抗腫瘤口服藥，適應證為：聯(lián)合芳香化酶抑制劑（AI）治療激素受體（HR）陽性、人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性以及經(jīng)內分泌治療復發(fā)或進展的局部晚期或轉移性乳腺癌患者。

可以看出，恩替司他片此次獲批上市，主要造福的還是乳腺癌患者。那么，借著這次機會，我們就再來聊聊乳腺癌。

一、乳腺癌及患病人群

乳腺癌是發(fā)生在乳腺上皮（導管或小葉上皮）組織的惡性腫瘤。早期常表現(xiàn)為乳房腫塊、乳頭溢液、腋窩淋巴結腫大等癥狀；到了晚期，隨著癌細胞向遠處轉移，導致多個器官出現(xiàn)癌變，威脅患者的生命。

過去，受技術所限，乳腺癌發(fā)病的原因一直不明確；現(xiàn)在，隨著基因檢測技術的進步，乳腺癌發(fā)病的驅動因素陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)：激素受體（ER）相關基因、HER2基因簇和增殖相關基因，在其中起主要作用。在新發(fā)現(xiàn)的基礎上，并根據(jù)基因表達譜的相似性，臨床上把乳腺癌分為Luminal A、Luminal B、HER2富集型和基底樣型等4個亞型。所以，盡管都是“乳腺上的癌”，但是嚴格上來說“乳腺癌”并非獨立的某一種病，具體可以分為4種：

● Luminal A型：最常見的乳腺癌亞型，約占所有乳腺癌的40%。典型表現(xiàn)為ER相關基因高表達，HER-2及增殖相關基因低表達。

● Luminal B型：約占所有乳腺癌的20%。與Luminal A型相比，該型ER相關基因表達水平較低，HER2基因簇可變表達（可能HER2陽性），增殖相關基因表達水平較高。Luminal A型和B型（尤其是Luminal A型）患者對內分泌治療（如抗雌激素藥物或芳香化酶抑制劑）反應良好，恩替司他片也主要用于這類患者。

● HER2富集型：占所有乳腺癌的10%～15%。通過免疫組化和（或）FISH檢測，大多數(shù)HER2富集型的乳腺癌均顯示出了高水平的HER2。HER2富集型乳腺癌的新型治療藥物較多，如單克隆抗體藥物（曲妥珠單抗、伊尼妥單抗和帕妥珠單抗等）、酪氨酸激酶抑制劑（吡咯替尼、拉帕替尼等）和抗體藥物偶聯(lián)物（德曲妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗等）。

● 基底樣型：占所有乳腺癌的15%～20%。絕大多數(shù)基底樣型與乳腺癌易感基因1（BRCA1）突變有關，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑類靶向藥物（奧拉帕利、氟唑帕利等）可用于該型患者的維持治療。

2024年3月12日，國家癌癥中心發(fā)布了《2022年中國惡性腫瘤發(fā)病率與死亡率》報告，結果顯示：在中國惡性腫瘤新發(fā)病例數(shù)的統(tǒng)計中，乳腺癌排在肺癌、結直腸癌、甲狀腺癌、肝癌、胃癌之后，列第6位。對于女性而言，乳腺癌的新發(fā)病例數(shù)僅次于肺癌，列第2位；死亡率則位列前10。我國乳腺癌患者的特點也很顯著：首先是發(fā)病早，比歐美國家提前10年，高發(fā)年齡是45～55歲。其次是就診晚、不及時，不少患者就診時已是晚期，導致就診時已發(fā)生了局部復發(fā)和遠處轉移。

二、乳腺癌的藥物治療

幸運的是，相比其他惡性腫瘤，乳腺癌治療的選擇較多，總的5年生存率也較高，可達80%～90%。現(xiàn)階段，對于乳腺癌的治療主要包括手術、放療、化療、內分泌治療、靶向治療以及免疫治療等，強調多學科聯(lián)合。

根據(jù)分子亞型進行分類治療，是乳腺癌治療的總體原則。近年來，各個分子亞型中均涌現(xiàn)出了一些新型抗腫瘤藥物（大分子單克隆抗體和小分子靶向藥物），如細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6抑制劑、抗體偶聯(lián)（ADC）藥物、免疫檢查點抑制劑以及組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑等。這些藥物讓越來越多患者的臨床癥狀得到緩解，生活質量得到改善，生存時間進一步延長；晚期乳腺癌的治療格局也在不斷被改寫。

三、恩替司他的作用機制及臨床療效

在細胞核內，組蛋白乙酰化酶（HAT）及HDAC之間的動態(tài)平衡，控制著染色質的結構和基因表達，從而遏制正常細胞向癌細胞轉化。但是，當組蛋白去乙酰化水平增加時，乙酰化水平相對降低，原本的動態(tài)平衡就會失衡，導致正常的細胞周期與代謝行為發(fā)生改變，進而可能誘發(fā)癌癥。HDAC直接導致組蛋白去乙酰化水平增加，目前已知的有4種類型。其中，Ⅰ類HDAC是首個發(fā)現(xiàn)的存在于哺乳動物的HDAC亞型，在多種癌癥（如肺癌、乳腺癌、前列腺癌等）中的表達明顯偏高，與癌癥存在密切的關聯(lián)。

HDAC抑制劑通過抑制HDAC活性，調節(jié)組蛋白的乙酰化狀態(tài)，促進細胞分化，阻滯細胞周期，誘導細胞凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用—恩替司他就是一種HDAC抑制劑。據(jù)公開資料顯示，恩替司他通過選擇性地抑制I類HDAC，可以調節(jié)組蛋白的超乙酰化，并促進特定基因的轉錄活化，最終抑制腫瘤細胞增殖、加快終末分化和（或）誘導腫瘤細胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤的作用。

一項在國內開展的隨機、雙盲、對照Ⅲ期臨床研究顯示：對比安慰劑聯(lián)合依西美坦，恩替司他聯(lián)合依西美坦可以顯著改善經(jīng)內分泌治療失敗的HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者的無進展生存期（PFS），使疾病進展或死亡的風險降低24%，并且總生存期呈現(xiàn)獲益趨勢，死亡風險降低16.3%；此外，絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期患者從恩替司他聯(lián)合方案中的治療獲益，與絕經(jīng)后患者一致且安全性良好。這項研究共入組了354例患者，中位年齡為52歲（28～75歲）。其中，31.9%的患者為原發(fā)內分泌耐藥，38.7%的患者既往曾接受過解救化療；大多數(shù)患者（68.9%）存在內臟轉移。臨床研究過程中，恩替司他口服給藥，每周1次，每次5 mg。

恩替司他的上市為HR陽性、HER2陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌患者提供了新的治療選擇。