血管衰老與老年心血管疾病相關性的研究進展

黃蝶 梁偉

【摘要】血管衰老指由于年齡、環境、炎癥刺激等因素導致血管結構重構和功能減退的過程，是引起老年人心血管疾病發生的重要因素。現通過對血管衰老的主要發生機制（端粒損耗、線粒體功能障礙、氧化應激、炎癥反應、腎素-血管緊張素-醛固酮系統和表觀遺傳學）進行概述，并針對血管衰老及其機制與老年心血管疾病的相關性進行綜述，探討血管衰老在老年心血管疾病中的作用。展望未來，通過對血管衰老機制中參與老年心血管疾病的關鍵信號分子、傳導通路和調控方式等的更深入研究，為延緩血管衰老、防治老年心血管疾病提供更多可能性。

【關鍵詞】血管衰老；老年；心血管疾病

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.05.007

The Correlation Between Vascular Aging and Elderly Cardiovascular Disease

【Abstract】Vascular aging refers to the process of structural remodeling and functional decline of the vasculature due to age，environment and inflammatory stimuli，which is an important factor contributing to the development of cardiovascular disease in the elderly.In this paper，we explore the role of vascular aging in cardiovascular disease in the elderly by providing an overview of the main mechanisms involved in the occurrence of vascular senescence （telomere depletion，mitochondrial dysfunction，oxidative stress，inflammatory response，renin-angiotensin-aldosterone system and epigenetics） and by providing an overview of vascular aging and its mechanisms in terms of their relevance to cardiovascular disease in the elderly.Looking ahead to the future，through more in-depth research on key signaling molecules，conduction pathways，and regulatory modes involved in the mechanism of vascular aging in elderly cardiovascular disease，more possibilities will be provided for delaying vascular aging and preventing and treating elderly cardiovascular disease.

【Keywords】Vascular aging；Old age；Cardiovascular disease

高血壓、冠心病和心房顫動（房顫）是最常發生于老年人中的心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）。隨著全球老年人口持續增長以及人口特征的改變，CVD成為全球范圍內人口死亡的主要原因，使得患者、家屬及醫療保健系統的經濟負擔加重［1］。隨著年齡的增長，血管將發生不可改變且不可逆的衰老。在老年CVD發生發展過程中，血管衰老這一獨立危險因素尤其重要，控制和延緩血管衰老，對于預防衰老相關的老年CVD的發生、改善老年CVD預后有重要意義［2-3］。現通過對血管衰老的特征、機制及在老年CVD中的研究進展進行綜述，為早期防治血管衰老以及老年CVD提供新方法和新思路。

1 血管衰老的定義及特征

在血管衰老過程中，會發生血管內皮細胞和平滑肌細胞衰老，并產生血管管腔內徑增加、血管中膜和內膜增厚、彈性纖維變性、膠原蛋白沉積、血管外間質重構及血管鈣化等特征性變化，這種病理改變被稱為血管衰老［4］。細胞衰老是血管衰老的基礎，血管細胞衰老導致血管內皮細胞功能障礙，血管平滑肌細胞增殖、遷移及凋亡［5］，促進動脈粥樣硬化的形成及血管僵硬度的增加，在老年心血管事件的發生發展中發揮重要作用。

2 血管衰老的機制

2.1 端粒損耗

端粒最早由Muller發現，是位于染色體末端的一小段富含TTAGGG堿基組成的DNA蛋白質復合體，端粒隨細胞周期的增加而縮短，當達到海弗利克極限時就會導致復制性衰老。端粒酶是一種特殊的逆轉錄酶，在大多數人體細胞內難以檢測。端粒長度受端粒酶的調控，它可作為生物年齡的生物標志物，預示死亡時限，并可用于估計年齡相關的疾病和死亡的風險［6］。端粒的長度由兩個主要機制來維持：一個是端粒依賴性機制，常發生于造血干細胞、生殖細胞等端粒酶活性高表達的細胞中，在端粒酶的作用下可維持端粒的長度，維護遺傳穩定性［7］；另一種是端粒非依賴性機制，Graf等［8］研究發現部分極短的端粒在無端粒酶出現的情況下也可被同源定向修復以減緩復制性衰老速度，防止早衰。目前已證實端粒損耗會加速細胞衰老，但對其作用機制尚未明確。

2.2 線粒體功能障礙

線粒體參與細胞代謝和蛋白質合成，為機體提供ATP，并產生細胞內90%以上的活性氧。在衰老的血管中由于線粒體呼吸能力下降以及電子傳輸鏈功能障礙，穩定狀態下的線粒體膜電位降低，導致活性氧在線粒體中生成增加，從而促進氧化應激的生成，這是促發血管內皮損傷的機制之一［9］。目前線粒體DNA突變、線粒體自噬功能障礙和線粒體融合與裂變失衡是最常見影響線粒體功能障礙的因素［10］。在血管內皮細胞中線粒體DNA突變的積累可促進早期血管局部炎癥過程的發生及晚期大量脂質積累，進而參與動脈粥樣硬化的發展過程［11］。對于線粒體功能障礙具體機制及其與動脈粥樣硬化性疾病的關系尚不明確，是目前的研究重點。

2.3 氧化應激

人體內氧化與抗氧化作用處于平衡狀態，這一平衡狀態被打破并傾向于氧化的狀態被稱之為氧化應激。氧化應激會導致巨噬細胞浸潤、蛋白酶分泌增加，大量氧化中間產物生成及活性氧增加，進而誘導血管內皮細胞和血管平滑肌細胞功能減退、衰老及凋亡［12］。血管衰老過程中，氧化應激會導致內皮型一氧化氮合酶解偶聯，超氧陰離子產生增加，內皮細胞一氧化氮產生減少，導致血小板聚集、血管收縮以及炎癥反應，從而促進血管硬化及動脈斑塊的形成［13］。

2.4 炎癥反應

血管衰老是一種由巨噬細胞、單核細胞及內皮細胞等免疫細胞功能失調引起的低級別炎癥反應的發生過程。衰老細胞會表達和分泌多種衰老相關分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP），如炎癥因子［白細胞介素（interleukin，IL）-6和IL-1β］、趨化因子、生長因子和其他信號分子等，這些SASP可通過自分泌和旁分泌的形式向周圍細胞傳遞衰老信號，加強細胞衰老傳播［14-15］。SASP水平受多種調節傳導通路的影響，其中GATA4傳導通路在CVD中的作用是近年的研究熱點。轉錄因子GATA4在心肌細胞的發育和衰老中具有重要意義，在外界刺激或上游信號因子（如蛋白激酶C和p38促分裂原活化蛋白激酶等）的調控下，GATA4表達減少，導致心肌細胞肥大、新生血管生成障礙及血管穩態受損，造成早發和嚴重的心血管事件［16］。

2.5 腎素-血管緊張素-醛固酮系統

血管緊張素Ⅱ是腎素-血管緊張素-醛固酮系統介導CVD的主要效應物質，在血管緊張素Ⅱ過量刺激的小鼠模型中，可看到血管內皮功能障礙、氧化應激、心肌和血管重構及炎性反應等多種病理表現［17］。這些病理損傷共同促進了血管衰老的形成。

2.6 表觀遺傳學

表觀遺傳學是指DNA保持不變時發生的遺傳變化，包括組蛋白翻譯后修飾、DNA甲基化和非編碼RNA調控等［18］。在血管衰老過程中，DNA甲基化和組蛋白修飾可調節參與炎癥和氧化應激的基因表達，促進動脈粥樣硬化的發生，與CVD的發病機制有關［19］。

3 血管衰老與老年CVD的相關性

3.1 老年高血壓

2015年全球健康和營養調查數據［20］表明，70%的老年人患有高血壓，老年人也是高血壓發生和死亡的主要人群。血管衰老能引起動脈重構、血管硬化，在老年高血壓的發生發展過程中起重要作用［21］。

血管硬化是血管衰老的重要功能特征，可通過脈搏波傳導速度（pulse wave velocity，PWV）診斷［22］。血管衰老與血壓之間存在雙向關系，但血管衰老與高血壓發生的相對時間問題被經常討論，通常認為高血壓是加速血管硬化及血管衰老的原因，血管硬化是長期高血壓的結果。然而近幾年國內外多項大型研究［23-24］表明血管硬化的進展與初始血壓無關，動脈硬化與血管衰老的發生要早于高血壓的發生，是高血壓的預測指標之一，同時初始血壓升高也反向促進了血管重構及血管衰老的進展。在血管衰老與血壓之間的這種雙向關系中，年齡發揮的作用亦不可忽視。Meng等［25］在一個長生命周期的研究試驗中發現，隨著年齡的增長，血壓對大動脈硬化的影響更大，更容易加速動脈硬化的進展，因此中年期是預防高血壓及血管衰老的關鍵期。

目前針對高血壓患者衰老過程本身的臨床藥物干預試驗數量有限。其中較有名的是國外Laurent等［26］進行的一項多中心SPARTE研究，將原發性高血壓患者隨機分為標準高血壓治療組及PWV驅動治療組，標準高血壓治療組采用常規劑量血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑治療，PWV驅動治療組采用最大劑量的血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑治療，隨訪48.3個月后發現，PWV驅動治療組患者診室動態收縮壓和舒張壓進一步降低，且能更好地預防中等到極高風險高血壓患者的血管衰老。但對主要終點事件的改變，如卒中及急性冠脈綜合征的發生率，目前無足夠的統計數據支持。這也為以后進行更大規模、長時間以及其他針對血管衰老機制改善血管衰老的藥物試驗提供了經驗支持。

袖帶血壓是目前臨床血壓檢測最常見的測壓方式。Picone等［27］對袖帶血壓在檢測老年血壓準確性方面進行了研究，結果發現袖帶在預估主動脈血壓方面受到年齡增長的影響較大。袖帶血壓低估了有創主動脈收縮壓，高估了有創主動脈舒張壓，且隨著年齡的增長，誤差越來越大，不能真實反映老年人診室血壓控制情況，低估了高血壓相關心血管事件的風險，從而導致誤診的發生。PWV是通過測量兩次心跳之間的波動傳導速度來反映血管的僵硬程度，能更好地評估高血壓患者的疾病進展及心血管事件的發生風險［24］。但目前檢測的復雜性使得它未能成為臨床常用的檢測手段，尋找新的適用于臨床的可測量、預測高血壓合并血管衰老及冠狀動脈事件的標志物是未來探索的方向。

加強血管衰老機制在臨床高血壓中的作用研究，針對血管衰老機制，尋找出更有臨床價值、能反映高血壓患者血管衰老水平的標志物，進而更好地管理高血壓患者的血壓水平，改善預后，是今后研究的目標和方向。

3.2 老年冠狀動脈粥樣硬化性心臟病

隨著年齡的增長，心血管系統的細胞組成發生了顯著變化，心臟、血管及微循環的結構發生了不可逆的重構，功能發生不可逆的改變，因此年齡是血管衰老和CVD最強的預測因素之一［28］。血管衰老會導致大血管及微血管病變，如動脈粥樣硬化及認知功能障礙的發生［29］。其中冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）是老年人最常見的缺血性CVD。

動脈粥樣硬化是一種由低密度脂蛋白顆粒在動脈壁中積累引發的慢性炎癥性疾病，其特征是大中型動脈內膜形成含有脂質、結締組織和免疫細胞的斑塊。血管衰老加劇CHD的機制有細胞衰老、炎癥反應、氧化應激、線粒體功能障礙、巨噬細胞功能喪失、蛋白質平衡喪失、基因組不穩定、表觀遺傳學改變及神經激素信號失調等［30-31］。

慢性炎癥反應的激活及多種炎癥因子釋放，已被確定為各種心血管和代謝疾病最重要的促成因素。中性粒細胞可促進炎癥反應及內皮細胞功能障礙，同時也具有修復功能，可促進內皮修復和血管生成，參與了動脈粥樣硬化的所有階段［32］。有研究［33］發現在動脈粥樣硬化斑塊中，被募集的單核細胞分化為樹突狀細胞和不同亞群的巨噬細胞，其中促炎巨噬細胞亞群中炎癥因子IL-1β處于高表達狀態，這也是動脈粥樣硬化免疫治療的靶點之一。卡那奴單抗是一種針對IL-1β的治療性單克隆抗體，具有抗炎作用。Ridker等［34］利用卡那奴單抗的抗炎作用進行了一項CANTOS試驗，試驗結果打破了傳統的“膽固醇理論”。與安慰劑相比，卡那奴單抗在不依賴血脂水平的條件下，可顯著降低再發心血管事件的風險，且治療效果與劑量有關，中等劑量的卡那奴單抗治療劑量最佳。值得注意的是，卡那奴單抗治療的患者出現了更高的致命感染發生率。在此基礎上，一種針對IL-6配體的全人源單克隆抗體澤韋奇單抗的Ⅱ期臨床試驗結果最值得關注。2021年Ridker等［35］發布了RESCUE試驗的結果，與安慰劑相比，全人源單克隆抗體澤韋奇單抗治療動脈粥樣硬化相關的炎癥和血栓形成的生物標志物顯著降低，且不增加患者發生致命感染的風險。免疫療法改善CHD患者心血管結局已成為目前研究熱點，多種細胞因子阻斷劑在Ⅱ期臨床試驗都有積極的結果。這些試驗表明抗炎療法在改善穩定型CVD患者的心血管事件方面是有效的，這也為以后針對更多阻斷炎癥因子的藥物研究提供了方向和支持。然而，目前針對傳統危險因素的預防及治療仍是臨床的主要治療方案，這些試驗尚未改變臨床實踐中心血管風險管理的治療策略。如何更有效地早期預防和治療CHD患者值得臨床醫生更深度地思考。

動脈血管內衰老細胞數量的增加加劇了慢性炎癥反應，促進了CHD的發生發展，然而其機制仍不清楚。Bloom等［36］在小鼠實驗模型中發現，與血管平滑肌細胞相比，似乎內皮細胞中與端粒功能障礙相關的DNA損傷在動脈粥樣硬化發生中的作用更大。但Garrido等［37］通過對一種新型抗衰老藥物senolytics的進一步研究發現，senolytics在不減少早衰小鼠體內衰老標志物的情況下，仍能通過減少小鼠血管平滑肌細胞炎癥因子IL-6的釋放，減輕動脈粥樣硬化的形成，提示內皮細胞與血管平滑肌細胞的衰老在CHD疾病進程中均發揮重要作用。

目前針對血管衰老促進動脈粥樣硬化的機制及治療的研究多集中于小鼠模型實驗階段，進一步將行之有效的治療方案用于大規模的臨床試驗是目前專家學者研究的新方向。血管衰老是動脈粥樣硬化的前期，通過對血管衰老機制的進一步探究，尋找早期防治血管衰老的方法，也為抑制動脈粥樣硬化的發生發展提供了更多可能性。

3.3 老年房顫

房顫是心律失常中最常見的一類，預計在2040年全球范圍內65歲以上的成人房顫患病率將增加到22%，房顫的發生增加了心血管臨床事件的風險［38］。

血管衰老導致血管內皮功能障礙、主動脈硬化、血管壁增厚、收縮壓升高及脈壓差增大等，促進動脈粥樣硬化，導致血液流速下降，引起心功能的減退以及心律失常的發生。多數觀點認為血管功能障礙產生炎癥狀態、增強氧化應激、促進血管內皮功能障礙、加重血管內穩態失衡，是衰老血管中房顫發生的主要原因［39］。近年來Roberts等［40］在血管衰老表觀遺傳學機制研究中指出，表觀遺傳年齡加速可反映生物學年齡與實際年齡的差異，能幫助預測房顫及其他年齡依賴性疾病的發生風險。目前血管衰老機制在房顫中的作用機制尚不明確，進一步研究探索其作用機制，對尋找出預防房顫的方法意義重大，可從早期預防腦卒中、心力衰竭、心肌梗死等心腦血管疾病的發生發展。

4 總結

目前對于血管衰老機制的研究較為深入，其中端粒損耗、線粒體功能障礙及表觀遺傳學的研究是近年來的熱點，氧化應激及炎癥反應的研究相對成熟。其中針對慢性炎癥反應的炎癥因子阻斷治療在動脈粥樣硬化治療中取得了積極效果，改變了終點結局，這也為其他機制的研究增加了信心。目前具有同時抑制血管衰老并改善CVD的分子及藥物作用靶點較少，深入血管衰老與老年CVD相關性的研究，探索調控衰老機制信號分子傳導通路，并尋找干預衰老和CVD的共同作用靶點，有望為年齡相關的CVD防治提供新思路。血管衰老和老年CVD的發生發展密切相關，年齡的增長導致動脈功能障礙發生在大多數與年齡相關的CVD發生之前，通過對血管衰老機制的探索，發現有效的抑制、延緩血管衰老的途徑及藥物，對預測未來CVD的發病率和死亡率、減少年齡相關心血管的患病率、減輕醫療負擔有重要作用。

參考文獻

［1］Wang S，Hu S，Mao Y.The mechanisms of vascular aging［J］.Aging Med（Milton），2021，4（2）：153-158.

［2］Jamil A，Habib S.Delaying vascular aging：a new prospect in medicine［J］.EXCLI J，2019，18：1092-1093.

［3］Donato AJ，Morgan RG，Walker AE，et al.Cellular and molecular biology of aging endothelial cells［J］.J Mol Cell Cardiol，2015，89（Pt B）：122-135.

［4］鄧麗玉，洪華山.血管衰老與血流動力學衰老綜合征及其靶器官損害的研究進展［J］.中華老年心腦血管病雜志，2023，25（1）：102-104.

［5］張存泰，陶軍，田小利，等.血管衰老臨床評估與干預中國專家共識（2018）［J］.中華老年病研究電子雜志，2019，6（1）：1-8.

［6］Shay JW，Wright WE.Telomeres and telomerase：three decades of progress［J］.Nat Rev Genet，2019，20（5）：299-309.

［7］Mir SM，Tehrani SS，Goodarzi G，et al.Shelterin complex at telomeres：implications in ageing［J］.Clin Interv Aging，2020，15：827-839.

［8］Graf M，Bonetti D，Lockhart A，et al.Telomere length determines TERRA and R-loop regulation through the cell cycle［J］.Cell，2017，170（1）：72-85.

［9］Wang J，Toan S，Zhou H.New insights into the role of mitochondria in cardiac microvascular ischemia/reperfusion injury［J］.Angiogenesis，2020，23（3）：299-314.

［10］閆明靜，沈濤.線粒體功能障礙與血管內皮損傷的研究進展［J］.中國動脈硬化雜志，2021，29（10）：829-837.

［11］Salnikova D，Orekhova V，Grechko A，et al.Mitochondrial dysfunction in vascular wall cells and its role in atherosclerosis［J］.Int J Mol Sci，2021，22（16）：8990.

［12］Kuczyńska M，Jakubek P，Bartoszek A.More than just antioxidants：redox-active components and mechanisms shaping redox signalling network［J］.Antioxidants（Basel），2022，11（12）：2403.

［13］Steven S，Frenis K，Oelze M，et al.Vascular inflammation and oxidative stress：major triggers for cardiovascular disease［J］.Oxid Med Cell Longev，2019，2019：7092151.

［14］Han X，Lei Q，Xie J，et al.Potential regulators of the senescence-associated secretory phenotype during senescence and aging［J］.J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2022，77（11）：2207-2218.

［15］徐舜，崔紅晶，趙煒，等.細胞衰老分子機制的研究進展［J］.廣東醫科大學學報，2020，38（1）：1-10.

［16］Whitcomb J，Gharibeh L，Nemer M.From embryogenesis to adulthood：critical role for GATA factors in heart development and function［J］.IUBMB Life，2020，72（1）：53-67.

［17］李公豪，徐良成，趙艷麗，等.血管緊張素Ⅱ在心血管疾病動物模型構建中的應用進展［J］.國際心血管病雜志，2023，50（2）：99-103.

［18］Jin J，Liu Y，Huang L，et al.Advances in epigenetic regulation of vascular aging［J］.Rev Cardiovasc Med，2019，20（1）：19-25.

［19］Zhang W，Song M，Qu J，et al.Epigenetic modifications in cardiovascular aging and diseases［J］.Circ Res，2018，123（7）：773-786.

［20］Buford TW.Hypertension and aging［J］.Ageing Res Rev，2016，26：96-111.

［21］楊明，謝文輝，洪華山.重視血管衰老機制在高血壓發生發展中的作用及其干預研究［J］.中華高血壓雜志，2023，31（8）：701-704

［22］Spronck B，Obeid MJ，Paravathaneni M，等.經血壓校正的動脈僵硬度指標的預測價值：脈搏波傳導速度、心踝血管指數與血壓校正的心踝血管指數的比較［J］.中華高血壓雜志，2023，31（3）：300.

［23］Wu S，Jin C，Li S，et al.Aging，arterial stiffness，and blood pressure association in Chinese adults［J］.Hypertension，2019，73（4）：893-899.

［24］Boutouyrie P，Chowienczyk P，Humphrey J，et al.Arterial stiffness and cardiovascular risk in hypertension［J］.Circ Res，2021，128（7）：864-886.

［25］Meng Y，Buscot MJ，Juonala M，et al.Relative contribution of blood pressure in childhood，young- and mid-adulthood to large artery stiffness in mid-adulthood［J］.J Am Heart Assoc，2022，11（12）：e024394.

［26］Laurent S，Chatellier G，Azizi M，et al.SPARTE study：normalization of arterial stiffness and cardiovascular events in patients with hypertension at medium to very high risk［J］.Hypertension，2021，78（4）：983-995.

［27］Picone D，Schultz M，Otahal P，et al.Influence of age on upper arm cuff blood pressure measurement［J］.Hypertension，2020，75（3）：844-850.

［28］Ji H，Kwan A，Chen M，et al.Sex differences in myocardial and vascular aging［J］.Circ Res，2022，130（4）：566-577.

［29］Ungvari Z，Tarantini S，Sorond F，et al.Mechanisms of vascular aging，a geroscience perspective：JACC focus seminar［J］.J Am Coll Cardiol，2020，75（8）：931-941.

［30］Abdellatif M，Rainer PP，Sedej S，et al.Hallmarks of cardiovascular ageing［J］.Nat Rev Cardiol，2023，20（11）：754-777.

［31］袁蓉，信琪琪，施偉麗，等.血管衰老加劇動脈粥樣硬化主要機制及中醫藥干預作用［J］.中國中西醫結合雜志，2023，43（5）：627-631.

［32］Zernecke A，Winkels H，Cochain C，et al.Meta-analysis of leukocyte diversity in atherosclerotic mouse aortas［J］.Circ Res，2020，127（3）：402-426.

［33］Engelen S，Robinson A，Zurke Y，et al.Therapeutic strategies targeting inflammation and immunity in atherosclerosis：how to proceed？［J］.Nat Rev Cardiol，2022，19（8）：522-542.

［34］Ridker P，Everett B，Thuren T，et al.Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease［J］.N Engl J Med，2017，377（12）：1119-1131.

［35］Ridker P，Devalaraja M，Baeres F，et al.IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk（RESCUE）：a double-blind，randomised，placebo-controlled，phase 2 trial［J］.Lancet，2021，397（10289）：2060-2069.

［36］Bloom S，Tucker J，Lim J，et al.Aging results in DNA damage and telomere dysfunction that is greater in endothelial versus vascular smooth muscle cells and is exacerbated in atheroprone regions［J］.Geroscience，2022，44（6）：2741-2755.

［37］Garrido A，Kaistha A，Uryga A，et al.Efficacy and limitations of senolysis in atherosclerosis［J］.Cardiovasc Res，2022，118（7）：1713-1727.

［38］Kornej J，Brschel CS，Benjamin E，et al.Epidemiology of atrial fibrillation in the 21st century：novel methods and new insights［J］.Circ Res，2020，127（1）：4-20.

［39］Qin S，Boidin M，Buckley B，et al.Endothelial dysfunction and vascular maladaptation in atrial fibrillation［J］.Eur J Clin Invest，2021，51（5）：e13477.

［40］Roberts J，Vittinghoff E，Lu A，et al.Epigenetic age and the risk of incident atrial fibrillation［J］.Circulation，2021，144（24）：1899-1911.