癌癥的發生和靶向治療

盧敏 宋花歆 肖淑君

癌癥是什么？癌癥就是身體里面出現不死的、瘋狂生長的異常細胞——癌細胞。癌細胞通常由人體內正常細胞發生癌變而形成。當正常細胞發生基因突變，就會產生癌變，而人體內有兩種與癌癥發生相關的基因，第一種是癌基因（oncogene），第二種是抑癌基因（tumor suppressor），如果這兩種基因發生突變，就可能發生癌癥。

那么癌癥會遺傳嗎？抗癌的靶向藥物有哪些？被譽為“靶向藥物的圣杯” 的p53靶向藥物是什么？我國科學家在研發p53靶向藥物上有哪些貢獻？判斷一個抗癌藥物是否有效的標準是什么？很多這些有趣問題的答案，本文將為您一一揭曉。

癌癥是什么？

癌癥泛指所有的惡性腫瘤，英文名為cancer。cancer這個詞匯的本義是“螃蟹”，這種動物有很多爪子，而且向周圍橫行伸出，活動時看起來橫行霸道極具侵犯性的樣子，像極了癌細胞。而腫瘤是人體在各種致瘤因素（往往是基因突變）的作用下形成的新生物（多表現為包塊、腫塊），英文名為tumor。腫瘤分為良性腫瘤和惡性腫瘤，由腫瘤細胞組成，包括實體瘤腫瘤細胞以及血液瘤腫瘤細胞。

癌癥是一種危害全球人類健康的重大疾病。我國每年新發約400萬癌癥患者。中國男性和女性中死亡率排前5位的癌癥均為：肺癌、胃癌、肝癌、食道癌、結直腸癌。每個人一輩子大概有40%的概率會患癌。隨著人類壽命的進一步延長，未來人們的患癌概率還會進一步增加。

癌癥是由正常細胞惡化成癌細胞造成的一種疾病。癌細胞有很多特征，比如：

1）失去了對細胞生長和分裂的正常調控，這會導致細胞異常、瘋狂地增殖和擴散；

2）不會發生衰老和死亡。正常細胞在生命周期的特定階段會自發地進入死亡程序，以保持組織結構的穩定和健康。然而，癌細胞卻能夠逃避死亡，這使得它們在體內無限制地生長和擴散；

3）此外還具有其他一些重要特征，包括無限增殖潛能、血管生成、侵襲和轉移能力等。

這些特征共同作用，使得癌細胞能夠在機體內形成惡性的、不停繁殖的、永遠不會死的腫瘤，最終對機體造成嚴重危害。盡管在癌癥治療方面目前已經取得了一些進展，如手術切除、化療、放療、靶向治療和近年來興起的免疫治療等，但仍然存在很多挑戰和未解之謎。

癌癥是如何發生的？

癌細胞是由人體內正常細胞發生癌變形成的。那么，正常細胞為什么會發生癌變？答案是基因突變！基因記錄著生命的基本構造和性能，不僅決定了我們的高矮胖瘦、皮膚黑白、性格外貌等，還往往與癌癥的發生有關。我們人體內有約20 000個基因，當細胞發生分裂時，基因就會發生復制，復制過程中偶爾會發生錯誤，我們稱之為基因突變。如果突變的基因剛好是與癌癥相關的基因，那么就有可能引起細胞功能紊亂，進而使該細胞變成癌細胞。

目前已知至少有500個左右與癌癥相關的基因，它們可以分為兩類：第一類是癌基因，這是一種促進癌細胞生長的“流氓基因”，這類基因編碼一種可以促進細胞生長的蛋白，叫癌蛋白。當癌基因突變以后，編碼出來的癌蛋白也突變了，突變的癌蛋白瘋狂地促進癌細胞生長，導致癌癥的發生。第二類是抑癌基因，這是一種抑制癌細胞生長的“警察基因”，這類基因編碼一種可以阻止細胞生長的蛋白，叫抑癌蛋白。當抑癌基因突變以后，編碼出來的抑癌蛋白也突變了，突變的抑癌蛋白會失去抗腫瘤功能，不能阻止癌細胞的生長，也可以導致癌癥的發生。

我們把細胞比喻成一輛汽車，這輛汽車需要有行駛功能（個體發育時需要細胞生長、分裂），同時也需要具有剎車功能（細胞發生損傷時，需要停止生長、分裂，甚至是自殺性細胞死亡）。正常細胞就像正常行駛的汽車，依靠正常工作的發動機（癌蛋白）以及正常工作的剎車（抑癌蛋白）控制汽車的正常啟動和正常停止。而永生不死的癌細胞就像是一輛瘋狂行駛、不受控制的汽車。其發動機始終處于最大功率的啟動狀態（癌蛋白發生突變導致其促進細胞瘋狂生長），剎車則處于損壞狀態（抑癌蛋白發生突變導致其失去阻止癌細胞生長的能力），因此無論什么時候，這輛汽車都處于超速行駛、失控的狀態。

因此，可以想象，任何導致癌基因或抑癌基因發生突變的因素都將是導致癌癥發生的風險因素。上表是引起癌癥發生的十大因素，其中第一大因素是“年齡增加”，因為隨著年齡的增大，細胞不斷地發生分裂，基因在細胞分裂時會隨機地、不可避免地發生突變，如果突變剛好發生于癌基因或抑癌基因，癌癥就可能發生。衛生狀況差、戰亂頻發國家的居民為什么不容易發生癌癥？ 因為他們人均壽命短。空氣質量良好、衛生條件好、醫療水平高的北歐、澳大利亞等發達國家居民為什么容易發生癌癥？因為他們人均壽命長。因此，癌癥本質上是一種老年病，甚至可以說：只要活得夠久，一定會得癌癥。

除了“年齡增加”這個不可避免的風險因素外，煙草使用是最重大的致癌風險因素。一個不吸煙的人有大概0.5%的概率死于肺癌，但一個吸煙的人死于肺癌的概率可以提高至約10％。雖然年齡增加過程中發生的基因突變是不可避免的，但是吸煙、飲酒等引起的基因突變是可以避免的。如果不吸煙、不喝酒、采取健康飲食、保持鍛煉，就能夠預防1/4以上的癌癥。

癌癥會遺傳嗎？

癌細胞在人與人之間不會傳染，癌細胞也不會由上一代傳遞給下一代。絕大多數癌癥都是因為個體在成長過程中發生基因突變而誘發的。因為這些基因突變并不是遺傳自上一代，因此這些癌癥（腫瘤）叫非遺傳性癌癥（腫瘤）。

盡管癌癥不會遺傳，但“易患癌體質”是可以遺傳的，其根本原因是下一代遺傳了上一代體內突變的癌基因或者抑癌基因，這類癌癥（腫瘤）叫遺傳性癌癥（腫瘤）。這類人群從受精卵開始就遺傳了父親或母親的基因突變，出生時（天生）就攜帶可以誘發腫瘤的基因突變。比如有一類癌癥患者，60歲前注定有80%的概率會罹患癌癥，這是由于他們的抑癌基因TP53發生先天性突變，而這個TP53突變遺傳自父親或母親。好萊塢明星安吉麗娜 · 朱莉（Angelina Jolie）就因為遺傳了先天性突變的BRAC抑癌基因，具有“易患癌體質”，因此在年輕時就主動選擇切除了易發生腫瘤的乳腺和卵巢。先天性基因突變導致的遺傳性腫瘤大約占到全部腫瘤病例的 5%～10%。已報道的遺傳性腫瘤包括遺傳性乳腺癌、卵巢癌、胃癌、直腸癌、白血病等至少10余種腫瘤類型。

一種比較有名的遺傳性腫瘤是李法美尼綜合征（Li- Fraumeni syndrome，下文簡稱LFS），是由TP53基因（編碼p53蛋白）突變引起的。LFS是一種較為罕見的顯性遺傳病，以首先發現此疾病的兩位醫生的名字命名。這一類遺傳性腫瘤的主要特征是發病年齡非常低。LFS人群通常在青年時期就出現多種惡性腫瘤，最常見的癌癥類型包括乳腺癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤、急性白血病、腦癌和腎上腺皮質腫瘤，另外他們罹患黑色素瘤、腎母細胞瘤、胃癌、結腸癌、胰腺癌、食道癌、肺癌和性腺生殖細胞癌的風險也會增加。據統計，50%的LFS患者會在30歲前罹患某種癌癥，在60歲前患癌的可能性增至80%～90%。目前，針對我國LFS家族的研究報道較少。在被認為是我國第一例LFS家族的報道中，有6名家庭成員罹患各種腫瘤。鳳凰網曾經以“全球首例患5種癌癥者公開求助！她19年來為何不斷患新癌？”為題，報道了我國一例典型的LFS患者的情況。

由于政府、科學家、醫生、家庭成員等對遺傳性腫瘤征候群LFS缺乏了解，LFS的信息登記和科普網站也極少，因此，LFS在我國具有極大的、未被滿足的被關注需求。LFS人群先天就具有極高的患癌可能性，而且在青少年時期就會罕見地同時發生不同類型的癌癥。以45歲人群為例，LFS人群發生癌癥的概率是正常人的30.7倍；死于癌癥的概率是正常人的521.1倍。一生中，LFS男性的患癌概率為70%～80%，女性則為90%～100%。我國預計有10萬～20萬的LFS人群，但因為缺乏基因組測序信息，患者本人在腫瘤發生并進行基因測序前都不知道自己是LFS人群，因此難以成功預防LFS腫瘤發生或防止LFS后代的出生。

關于LFS，我們普通人能做什么？首先是密切關注自己的腫瘤家族史，如果親屬（尤其一級親屬）45歲前得了肉瘤等最開始提到的LFS常見腫瘤類型，或者有兩位或以上親屬在低齡時就診斷出腫瘤（腫瘤是老年病，青年人極少發生除白血病和腦瘤以外的腫瘤，因此有兩位或以上家族成員在低齡時發生腫瘤的概率極低，如若發生，最可能的情況是該家族具有先天性基因突變，如TP53突變），那么可以懷疑自己可能是p53先天性突變的LFS人群。如果懷疑自己是LFS人群，可自行拔下2～3根攜帶毛囊（指發根部位的一小塊肉眼可見的白色頭皮）的頭發，或者去醫院抽取血液，然后寄送頭發或血液去基因測序公司進行TP53基因測序。如果確診是LFS人群，那么需更加關注癌癥預防和治療的科學信息，進行更低齡更頻繁的定期體檢（特別是LFS高發的女性乳腺癌、骨肉瘤、淋巴瘤、白血病等）、必要的產前體檢（因為確診者下一代有50%的概率也是LFS患者，因此為了下一代健康建議生育前做早篩，避免LFS嬰兒出生）。對確診的LFS患者，建議每年進行全身磁共振（WBMRI）體檢，避免放射性檢測，同時也要養成健康生活習慣：不吸煙、不喝酒、多攝入水果和蔬菜、減少不必要的放射暴露、定期鍛煉、避免肥胖、減少日曬。

神奇的藥丸——靶向抗癌藥物

靶向藥物一般是指針對基因突變而研發出來的治療藥物，因其具有精準性、高有效性、低毒副作用而被稱為“神奇的藥丸”。靶向抗癌藥物的作用機制往往是通過干擾癌細胞內突變蛋白的功能（突變的蛋白由突變的基因編碼產生），從而抑制癌細胞的增殖和擴散。由于正常細胞沒有這些突變的蛋白，因此，靶向抗癌藥物對正常細胞的傷害很小。此外，有些癌癥患者可能發生蛋白A的突變，但別的患者卻沒有發生蛋白A的突變，而是發生蛋白B的突變，因此后者只能使用針對突變蛋白B的靶向藥物，不能使用針對突變蛋白A的靶向藥物。靶向治療精準針對某個病人中的某一個基因突變，由于其具有很強的針對性和特異性，因此被稱為精準治療、個體化治療。比如針對癌基因EGFR突變，科學家研發出EGFR靶向藥物；針對癌基因BRAF突變，科學家研發出BRAF靶向藥物；針對抑癌基因TP53突變，科學家還在努力研發p53靶向藥物。

靶向抗癌藥物的設計理念源于對癌癥發病機制的深入研究。在癌癥的發展過程中，常常伴隨著一系列基因突變，部分基因突變可能導致細胞信號傳導通路的異常活化，進而促進腫瘤的生長、擴散、永生。靶向抗癌藥物的作用機制往往是干預這些異常信號通路中的關鍵蛋白，使得癌細胞無法正常生長和分裂。一個典型的例子是針對EGFR突變肺腺癌的靶向治療。EGFR是一種癌基因，它編碼的癌蛋白EGFR在正常情況下參與調控細胞正常生長和分化，但在某些肺腺癌患者中，EGFR基因發生突變導致EGFR蛋白發生突變，進而導致這個蛋白始終處于活化狀態，最終使得癌細胞瘋狂、無限地增殖。針對這種情況，科學家們開發了一類名為EGFR抑制劑的靶向藥物，它們能識別并結合突變的EGFR蛋白，阻止其促進癌細胞的增殖，從而抑制腫瘤的生長和擴散，提高患者的生存率。除了EGFR抑制劑外，還有許多其他種類的靶向抗癌藥物，如FLT3抑制劑、BRAF抑制劑等。

不是所有癌癥患者都可以使用靶向藥物。發生什么基因突變，就需要精準使用針對該基因突變的靶向藥物。比如只有發生EGFR突變的患者使用EGFR靶向藥物，才有可能有療效。EGFR基因沒有突變的患者，則不應該使用EGFR靶向藥物。因此，使用靶向藥物需要對患者的腫瘤細胞進行基因測序，確定患者是否含有靶向藥物所針對的基因突變。

神奇的藥丸有哪些？終極的靶向抗癌藥物是什么？

目前抗腫瘤的靶向藥物有80多個，但這些靶向藥物全都是針對突變的癌基因研制出來的，全球還無法研制出針對突變的抑癌基因的靶向藥物。也就是說，臨床獲批的所有80多個靶向藥物都通過“破壞汽車發動機”，即靶向癌蛋白，阻止癌蛋白發揮促細胞增殖功能來治療癌癥，因此這些靶向藥物往往被稱為“抑制劑”；但還沒有任何一個藥物可以通過“修復剎車”來治療癌癥，亦即現有靶向藥物沒有一個能夠靶向抑癌蛋白，科學家還做不到恢復抑癌蛋白的抗腫瘤功能（如果能獲得抑癌蛋白的靶向藥物，這類靶向藥物應該叫做“恢復劑”，而不應該叫做“抑制劑”）。總之，目前科學家只能做到“祛邪”，已經獲得了80多個抑制劑；但還做不到“扶正”，迄今研發不出恢復劑。遺憾的是，癌癥病例有一半以上與抑癌蛋白突變有關，只有少部分與癌蛋白突變有關，這意味著臨床上對恢復劑的需求遠超抑制劑。目前還沒有任何恢復劑的情況造成了臨床上只有約3%～10%的癌癥患者有靶向藥物可用的窘境。

p53是最知名的抑癌蛋白，它是癌癥中突變頻率最高的蛋白，在約50%癌癥患者體內發生突變。如此高的突變發生率，意味著p53靶向藥物（亦即p53恢復劑）具有極廣的使用范圍。如果出現p53恢復劑，光這個藥物的適用患者群體（約50%全球癌癥患者）就超過目前臨床上所有80多個靶向抗癌藥物適用患者群體的總和（3%～10%全球癌癥患者）。因此，p53恢復劑被至少15篇頂級科學文獻稱為“靶向抗癌藥物的圣杯”“終極的靶向抗癌藥物”。不出所料，p53是科學界被研究最多的基因，也是歷史上被引用最多的基因。

然而研發p53恢復劑具有巨大的難度，獲得該圣杯需從0到1突破兩項科學難題。第一，p53是抑癌蛋白，發生突變后失去抑癌功能，因此靶向p53需要恢復（而非抑制）其蛋白功能，但學術界和工業界尚無成功靶向抑癌蛋白的先例：癌癥中最高頻突變的100個基因中，有51個編碼抑癌蛋白，然而臨床上的靶向藥物幾乎都靶向癌蛋白，而無一靶向抑癌蛋白。靶向抑癌蛋白不僅缺乏成功先例，而且缺乏明確的邏輯支持：化合物（即小分子藥物）結合到蛋白上，有可能導致蛋白功能受到抑制（如果化合物占據蛋白活性位點的話），但如何誘導蛋白功能恢復？其邏輯是什么？第二，p53蛋白表面光滑，化合物難以結合。癌癥超級重磅靶點p53、PTEN、Bcl-2、KRAS、myc等很大程度上都是因為缺乏合適的化合物結合口袋而在成藥道路上困難重重。化合物結合口袋指在生物分子（如蛋白質）中，能夠與配體（如小分子）結合的區域，這個區域從蛋白質的表面上看，像張開的口袋。總之，這兩項底層的科學挑戰使科學家和藥企難以獲得該圣杯：截至2018年，國際上至少有70個團隊報道獲得了可以恢復p53功能的藥物（以下簡稱p53恢復劑），但遺憾的是，和“室溫超導”鬧劇一樣，沒有人能檢測到這些藥物恢復p53抑癌功能的效果，唯一的例外是瑞金醫院上海血液學研究所的科學家盧敏在2020年12月25日報道獲得的p53恢復劑。

2020年12月25日，盧敏團隊在《癌細胞》（Cancer Cell）雜志上發表論文，介紹了首次獲得的有效p53恢復劑。該研究發現了p53恢復劑三氧化二砷（ATO）就是幾十年來科學家一直在追求的靶向藥物的圣杯。ATO靶向p53的機制和靶向急性早幼粒細胞白血病中PML-RARa蛋白（由PML基因和RARa基因融合后形成的癌蛋白）一樣，都是同時結合三個空間結構上靠近的半胱氨酸的巰基。值得一提的是，中國醫生和科學家使用ATO靶向PML-RARa，在與全反式維甲酸（ATRA）聯用時治愈了急性早幼粒細胞白血病，使這類患者在停藥后的五年生存率超過90%，因此這種白血病成為迄今為止唯一被靶向藥物治愈的惡性腫瘤，這也是除了青蒿素治療瘧疾以外我國對世界科學史的另一貢獻。然而，ATO又叫砒霜，具有顯著的體內毒副作用，因此用于治療p53突變的癌癥患者時其臨床獲益是否大于毒副作用有待研究。此外，癌癥中有上千種不同的p53突變體，這些突變體失去抑癌功能的機制各不相同，上千種p53突變體中，哪些p53突變體可以被ATO恢復功能進而用于臨床治療也有待研究。

2023年4月5日，盧敏團隊進一步在《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine）雜志上發表論文，對ATO靶向p53做了系統性研究：1）測定了ATO對800個癌癥中最常見的p53突變體的功能恢復效率，鑒定并公開了390個可以被ATO恢復功能進而用于臨床治療的p53突變體（可通過網站www.rescuep53.net查詢，標注rescuable的是可以被ATO恢復功能的突變體）；2）據此提出基于每一個p53突變體的被恢復效率來決定是否適用靶向治療的精準治療理論，最后利用該理論策略，首次在人體內實現p53突變體功能恢復，并減輕該白血病患者的腫瘤負擔。過去七年來，該團隊還建立了p53突變體的LFS小鼠（高頻突變p53-R282W）模型，發現在飲用水里面加入ATO可以顯著延長LFS小鼠的生存，但這些數據還未投稿和公開發表。需明確提出的是，這些實驗室水平的細胞研究、小鼠研究都還遠不能證明ATO靶向p53的臨床療效，請大家不要使用或輕易使用沒有嚴格臨床證據的藥物。將來即使ATO在臨床上被證明有效，也只可能對特定p53溫度敏感型突變（比如V272M等）有效。

2024年2月22日，盧敏團隊進一步在《癌細胞》雜志上發表論文。在這項研究中，團隊共制備了超過10 000多個生物學樣品，在10個實驗系統中頭對頭比較了目前所有可獲取的30余個p53恢復劑，包括14個最具代表性和影響力的p53恢復劑 （其中6個恢復劑已進入臨床試驗），但不包括化學結構未公布且難以獲取的恢復劑（如p53-Y220C單突變體恢復劑PC14586）。通過實驗量化這些恢復劑對p53突變體的功能恢復效果，結果發現：1）除ATO（和其類似物PAT）以外，所有p53恢復劑在所有10個實驗系統中均檢測不到任何p53功能恢復效果；2）即使是ATO和PAT，也只能恢復結構型p53突變體（使p53蛋白喪失空間結構的一類突變體）的功能，而且只對溫度敏感性高的結構型突變體有較好的恢復效果。

因此，我國科學家獲得了有效的p53靶向藥物、首次在人體內實現p53功能恢復、并被國際公認是唯一有效的p53靶向藥物。p53恢復劑被英國TP53信托機構（TP53 Trust）、國際抗癌基金會（AntiCancer Fund）、腫瘤藥物再利用（REDO）等國際抗癌組織推薦，領域同行基于其研究成果在美國臨床試驗注冊網站（ClinincalTrials.gov）上啟動了五項p53靶向治療臨床試驗。p53恢復劑專利進入中、美、歐、日等十余個國家，中國區使用權完成高水平企業許可轉化。這些科學發現使得筆者團隊被廣泛認為是p53靶向藥物的獲得者和抑癌蛋白靶向治療領域的實質性開拓者。

盡管在癌細胞、患癌小鼠甚至一例癌癥患者上的研究結果都支持ATO是有效的p53靶向藥物，但這些都不足以確認ATO作為p53靶向藥物的臨床療效，因為判斷藥物臨床療效的唯一標準是在“大規模、雙盲、隨機對照臨床試驗”中取得的結果。未來，尚需科學家和臨床醫生緊密合作，開展臨床試驗探索ATO作為p53靶向藥物是否真的具有臨床療效。

本文根據筆者在上海市科學技術普及志愿者協會主辦的“海上科普講壇”上的報告撰寫而成