藻藍蛋白對小鼠皮膚損傷的治療效果

邵麗林 解佑銀 張雷芳

摘要：為探討藻藍蛋白（CPC）對小鼠皮膚損傷的治療效果，將ICR小鼠分為正常對照組（Con）、模型組（Mod）、空白敷料組（BD）、藻藍蛋白敷料組（CPC TDD）和藻藍蛋白敷料+藻藍蛋白腹腔注射組（CPC+ip.）5個處理組進行小鼠燙傷試驗。結果表明，CPC TDD組和CPC+ip.組傷口愈合時間最短，可以降低血清中丙二醛（MDA）含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）含量，降低血清中炎癥因子TNF-α和IL-6的水平。藻藍蛋白通過增強機體抗氧化能力，降低炎癥因子水平，從而對皮膚損傷的愈合起到促進作用。

關鍵詞：藻藍蛋白；小鼠；皮膚損傷；傷口愈合；燙傷；海水浸泡

中圖分類號：R965? ? ? ? ?文獻標識碼：A

文章編號：0439-8114（2024）06-0141-10

DOI：10.14088/j.cnki.issn0439-8114.2024.06.023 開放科學（資源服務）標識碼（OSID）：

The therapeutic effect of phycocyanin on skin damage in mice

SHAO Li-lin， XIE You-yin， ZHANG Lei-fang

（School of Food and Pharmacy， Zhejiang Ocean University/Zhejiang Provincial Engineering Technology Research Center of Marine Biomedical Products ， Zhoushan? 316022， Zhejiang， China）

Abstract：To investigate the therapeutic effect of C-phycocyanin （CPC） on skin injuries in mice， ICR mice were divided into five groups： normal control group （Con）， model group （Mod）， blank dressing group （BD）， CPC-treated dressing group （CPC TDD）， and CPC-treated dressing plus intraperitoneal injection of CPC group （CPC+ip.） for conducting mouse scalding experiments. The results showed that the wound healing time was the shortest in the CPC TDD and CPC+ip. groups， which could reduce the content of malondialdehyde （MDA） in serum， increase the content of superoxide dismutase （SOD）， and decrease levels of inflammatory factors TNF-α and IL-6 in serum. Phycocyanin could promote skin injury healing by enhancing antioxidant capacity and reducing levels of inflammatory factors.

Key words： C-phycocyanin； mice； skin injury； wound healing； scalding； seawater immersion

隨著中國海洋事業活動日益頻繁，周邊海洋局勢較為復雜，海上事故合并燒傷發生率日益增高［1，2］。海水具有高滲、堿性、低溫、有菌等特殊理化性質，燒傷合并海水浸泡會造成機體高滲狀態、電解質紊亂、血流動力學紊亂以及創面組織微循環障礙；繼發損傷較重，易造成多臟器功能衰竭，如急性肺損傷［3］。

藻藍蛋白（C-phycocyanin，CPC）呈藍色粉末狀，溶于水，不溶于脂類物質。藻藍蛋白分子由開鏈四吡咯化合物和脫輔蛋白經硫醚鍵結合形成［4］。螺旋藻的藻藍蛋白生產率和單位生物量中藻藍蛋白含量均為相對較高［5］。在藥學研究中，CPC已被應用于治療氧化應激誘導的疾病以及作為強大的抗炎劑［6-8］和抗氧化劑［9-11］。近幾年，關于藻藍蛋白的研究主要有色素藻藍蛋白，藻藍蛋白熒光性，藻藍蛋白的抗氧化、抗癌活性以及藻藍蛋白改性與穩定性研究等［12］。目前，國內外已有報道藻藍蛋白具有強大的傷口愈合效果，安全系數很高。Madhyastha等［13］證實了CPC加速傷口愈合，一方面通過細胞周期依賴性激酶CDK1和CDK2誘導成纖維細胞增殖；另一方面促進細胞向傷口遷移，后續制備可生物降解的CPC支架［14］，在小鼠皮膚損傷中應用加速傷口愈合的第一階段。Manconi等［15］的研究發現常規磷脂微囊能夠提高CPC在小鼠體內抗炎活性，并呈劑量依賴關系，而脂質體僅使用1/2的CPC劑量就能產生與游離蛋白相同的抗炎反應；Madhyastha等 ［16］將藻藍蛋白（CPC）作為原材料合成了毒性較低的真皮創面修復材料銀納米顆粒（AgCPCNPs），具有CPC作為創面修復劑和Ag納米金屬作為抗菌劑的雙重優勢。

本研究將藻藍蛋白制備成敷料，通過小鼠皮膚損傷試驗對其抗炎、抗氧化、加速創面愈合等治療效果進行了探索。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 實驗動物 雄性ICR小鼠90只（合格證號：20201130Abzz0105999214 SPF級），小鼠全身皮膚完好無損傷，體重20～25 g。飼養小鼠所用的60Co滅菌飼料和滅菌墊料均由浙江省實驗動物中心提供。

1.1.2 儀器 YP1002N型電子天平、BT125D型分析天平（上海民僑精密科學儀器有限公司），UPT-II-60L型落地式超純水機（上海四科儀器設備有限公司），CF16RN型高速臺式冷凍離心機（日本HITACHI公司），DK-S24型電熱恒溫水浴鍋（上海森信實驗儀器有限公司），DHG-9140A型鼓風干燥箱（上海精宏實驗設備有限公司）。

1.1.3 試劑 PVA-124、藻藍蛋白（CPC）、乙醇、羥苯乙酯、丙二醇、氮酮、水合氯醛、硫化鈉、氯化鈉、氯化鎂、硫酸鎂、氯化鈣、溴化鈉、碳酸氫鈉、氯化鉀均購自國藥集團化學試劑有限公司；超氧化物歧化酶（SOD）試劑盒、丙二醛（MDA）試劑盒購自上海碧云天生物技術有限公司；白介素-6（IL-6）試劑盒、腫瘤壞死因子（TNF-α）試劑盒購自艾博抗（上海）貿易有限公司。

1.2 方法

1.2.1 藻藍蛋白敷料的制備 稱取0.9 g PVA-124和0.03 g羥苯乙酯加入純水中，置于90 ℃水浴中溶脹24 h，膠體冷卻備用。稱取0.03 g CPC加入膠體中溶解，再加入5 mL 無水乙醇、0.3 mL 1%丙二醇溶液及0.3 mL 1%氮酮溶液混合均勻，加入ddH2O定容至30 mL備用。

1.2.2 海水條件 所用海水按照國家海洋局第三海洋研究所配方配制（表1），主要成分及含量接近于中國東南沿海海水，pH 8.2、相對密度1.05、滲透壓 1 300 mmol/L，利用0.22 μm過濾膜過濾后置于4 ℃保存備用。

1.2.3 動物模型的制備分組及給藥

1）小鼠試驗分組及給藥。將小鼠隨機分為正常對照組（Control group，Con）、模型組（Model group， Mod）、空白敷料對照組（Blank dressing group， BD）、藻藍蛋白敷料組（C-phycocyanin transdermal drug delivery group， CPC TDD）、藻藍蛋白敷料+藻藍蛋白腹腔注射組（CPC transdermal drug delivery+CPC intraperitoneal injection group，CPC+ip.）。給藥方法如表2所示。

2）燙傷試驗。①取30只小鼠，自由進食和飲水，飼養在標準環境條件下［溫度（24±2） ℃，40%～60%濕度和12 h光-暗循環］，適應1周后進行試驗。②脫毛：使用8 g NaS與100 mL ddH2O制作脫毛劑，給小鼠脫毛，放置24 h使其自然恢復。③造模：每只小鼠腹腔注射10%的水合氯醛溶液（0.04 mL/10 g），麻醉小鼠。然后將已預熱的直徑為1.5 cm的圓形砝碼［（95±2） ℃］，用攝子夾緊放在小鼠背部脫毛區域燙傷10 s，造成小鼠皮膚燙傷，保持每只小鼠燙傷區域一致。

3）燙傷后海水浸泡試驗。重復上述燙傷試驗，將燙傷后的小鼠馬上捆綁固定，在預先準備的海水中浸泡1 h。將小鼠打撈出來后，用生理鹽水沖洗傷口。

4）創傷后海水浸泡試驗。小鼠脫毛區域用75%的乙醇溶液消毒，背部脊柱切割一個1 cm×1 cm的正方形傷口，傷口深至皮膚黏膜層。小鼠致傷后海水浸泡1 h，將小鼠打撈出水后，擦干體表的海水，用生理鹽水沖洗傷口。

1.2.4 指標檢測

1）體重。檢測傷口愈合過程中小鼠體重變化，觀察小鼠體重變化趨勢。

2）傷口愈合時間。從致傷時開始，至創傷表面開始結痂傷口基本愈合為止，記錄各組小鼠的傷口愈合時間。

3）傷口面積及傷口愈合率變化。在第3、7、14天記錄小鼠創后的傷口面積，計算傷口愈合率。傷口愈合率=［（傷口初始面積-測量當日面積）/傷口初始面積］×100%。

4）組織學分析。在致傷后第3、7、14天，將小鼠麻醉后，于創傷表面切取大小為1 cm×1 cm，厚度不超過3 mm的組織標本，采用HE染色法觀察皮膚組織學變化，評估其病理變化。

5）測定血清中炎癥因子和抗氧化因子水平。測定血清中的TNF-α、IL-6、MDA和SOD含量。

1.2.5 數據分析 采用SPSS13.0統計分析軟件對各組數據進行統計學分析，數據以平均值±標準差（x±S）表示。組內多重比較采用t 檢驗方法，然后采用紐曼-科伊爾斯檢驗。P<0.05時，對比組間差異顯著。

2 結果與分析

2.1 燙傷試驗結果

2.1.1 造模效果 造模效果見圖1。

2.1.2 藻藍蛋白對小鼠體重的影響 如圖2所示，Con組小鼠體重平穩增長，除Con組外，其他處理組小鼠體重總體初期都有先降低后升高的趨勢；CPC+ip.組體重恢復最快，CPC TDD組其次；燙傷后期CPC+ip.組恢復接近Con組。結果表明，由于燙傷初期，小鼠出現脫水、食欲降低、炎癥等癥狀而導致小鼠體重下降，藻藍蛋白治療具有促進小鼠體重恢復的作用。

2.1.3 藻藍蛋白對傷口面積變化影響 由圖3、圖4可知，Mod組傷口愈合速度最慢，在第14天時仍未完全愈合，BD組與Mod組狀態相似。與Mod組相比，CPC TDD組愈合速度快，在第14天時傷口基本愈合。與其他組相比，CPC+ip.組的傷口愈合速度最快，在第14天時傷口已完全愈合并且體毛開始恢復。結果表明，小鼠背部燙傷后，組織液大量滲出，繼而組織液干燥硬化，形成痂皮。空白敷料對皮膚愈合幾乎無作用，藻藍蛋白對皮膚愈合具有促進作用，并且輔以腹腔注射效果更佳。

2.1.4 組織學變化結果 如圖5所示，在創面愈合過程中，早期大量的血小板聚集形成凝塊，逐漸硬化形成痂皮。創緣毛細血管通透性增加，大量炎性細胞（淋巴細胞和單核巨噬細胞）滲出，主要集中于創緣周圍。3 d時各組上皮細胞明顯破壞，上皮組織大部分脫落；7 d時CPC TDD組和CPC+ip.組已經有較多愈合和即將愈合的部分；14 d時CPC TDD和CPC+ip.組鏡下表皮細胞排列整齊、連續，上皮細胞著色良好，真皮層組織及附屬結構清晰完整，真皮膠原細胞排列整齊。Mod和BD組可見表皮層次尚清楚，細胞出現腫脹，層次結構尚清楚，細胞核結構不清。結果表明，藻藍蛋白能促進燙傷傷口結構修復，保護皮膚組織和細胞結構的完整性。

2.1.5 藻藍蛋白對燙傷小鼠血清中MDA和SOD含量影響 由圖6可知，與Mod組相比，CPC+ip.組血清中MDA含量顯著減少，SOD含量顯著增加（P<0.05），而CPC TDD組血清中MDA含量也有減少，SOD含量增加，但不顯著。結果表明，藻藍蛋白能促進小鼠的SOD表達，降低MDA含量來提高小鼠抗氧化能力，從而促進傷口愈合。

2.1.6 藻藍蛋白對燙傷小鼠血清中TNF-α和IL-6含量影響 如圖7所示，與Con組相比，Mod組血清中TNF-α和IL-6含量增加。與Mod組相比，CPC+ip.組血清中TNF-α和IL-6含量顯著減少（P<0.05）。由此可見，藻藍蛋白通過下調炎癥因子表達來減輕燙傷小鼠的炎癥反應。

2.2 燙傷后海水浸泡試驗結果

2.2.1 造模效果 造模效果如圖8所示。

2.2.2 藻藍蛋白對小鼠體重的影響 如圖9所示，Con組體重基本呈平穩增長趨勢，Mod組、BD組和CPC TDD組體重先下降再上升，CPC+ip.組體重呈上升趨勢，明顯高于其他處理組。結果表明，藻藍蛋白可以促進小鼠體重恢復，且輔以腹腔注射效果更佳。

2.2.3 藻藍蛋白對傷口面積變化影響 如圖10、圖11所示，Mod組和BD組14 d時傷口仍未愈合，傷口愈合率比其他兩組都低，并還有結痂存在。CPC TDD和CPC+ip.兩組小鼠掉痂所用時間均低于Mod和Con組，并且CPC+ip.組用時最短。CPC+ip.組在第14天時傷口已基本完全愈合。結果表明，藻藍蛋白可以促進小鼠損傷皮膚愈合，并且輔以腹腔注射效果最佳。

2.2.4 組織學變化結果 由圖12可知，小鼠致傷? ?3 d后所有處理組小鼠的創面組織都出現不同程度的炎癥細胞浸潤，黏膜下層疏松，毛囊被破壞。Mod組和BD兩組創面組織的炎癥程度較CPC+ip.和CPC TDD兩組明顯加重，黏膜上皮細胞脫落情況嚴重，細胞排列稀疏且不規整。第7天，CPC+ip.組小鼠炎癥程度明顯減輕，毛囊增多，表皮細胞結構完整且增殖旺盛，其他處理組表皮細胞還較稀疏，排列不規整。第14天，CPC+ip.和CPC TDD兩組的小鼠創面已接近愈合，細胞結構完整且排列整齊。第21天，所有處理組小鼠創面表皮細胞均排列緊密且組織完整。

2.2.5 藻藍蛋白對燙傷后海水浸泡小鼠血清中MDA和SOD含量影響 如圖13所示，與Mod組相比，CPC TDD組和CPC+ip.組SOD含量上升，MDA含量下降，而CPC+ip.組有顯著差異（P<0.05）。結果表明，藻藍蛋白可以增強體內抗氧化應激反應，輔以腹腔注射效果更佳。

2.2.6 藻藍蛋白對燙傷小鼠血清中TNF-α和IL-6含量影響 如圖14所示，與Con組相比，Mod組血清中TNF-α和IL-6含量增加。與Mod組相比，CPC TDD和CPC+ip.組血清中TNF-α和IL-6含量下降，其中，CPC+ip.組血清中TNF-α和IL-6含量顯著低于Mod組（P<0.05）。結果表明，藻藍蛋白可以下調炎癥因子表達。

2.3 創傷后海水浸泡試驗

2.3.1 造模效果 造模效果如圖15所示。

2.3.2 小鼠體重變化結果 如圖16所示，Con組體重呈平穩增長趨勢，CPC TDD組和CPC+ip.組的小鼠體重在5 d內出現一個平臺期，之后體重開始迅速增長。

2.3.3 傷口愈合時間結果 如圖17、圖18所示，Mod組和BD組在14 d時傷口仍未愈合，傷口愈合率比其他兩組都低，結痂所有組均都脫落。CPC TDD和CPC+ip.兩組小鼠掉痂所用時間均低于Mod和Con組，并且與Mod組相比，CPC+ip.組有顯著差異（P<0.05）。CPC+ip.組在第14天時傷口基本愈合。結果表明，藻藍蛋白可以促進小鼠損傷皮膚愈合。

2.3.4 組織學變化結果 由圖19可知，在第7天時，Mod組創面組織水腫，大量炎性細胞浸潤，表皮細胞壞死，創面表面不完整。CPC TDD組和CPC+ip.組炎性細胞浸潤減輕，表皮逐漸恢復。第14天時，Mod組部分創面壞死，表皮仍不完整，有疤痕和新生組織出現。CPC TDD組和CPC+ip.組表皮加厚且創面完整，皮膚結構層次清晰，可見肉芽組織形成。

2.3.5 藻藍蛋白對燙傷后海水浸泡小鼠血清中MDA和SOD含量影響 如圖20所示，與Con組相比，Mod組血清中SOD含量下降，MDA含量增加。與MOD組相比，CPC TDD組和CPC+ip.組SOD含量上升，MDA含量下降，其中CPC+ip.組有顯著差異（P<0.05）。結果表明，藻藍蛋白可以增強體內抗氧化應激反應，輔以腹腔注射效果更佳。

2.3.6 藻藍蛋白對燙傷小鼠血清中TNF-α和IL-6含量影響 如圖21所示，與Con組相比，Mod組血清中TNF-α和IL-6含量增加。與Mod組相比，CPC TDD和CPC+ip.組TNF-α和IL-6含量下降。其中，CPC+ip.組血清中TNF-α和IL-6含量顯著低于Mod組（P<0.05）。結果表明，藻藍蛋白可以下調炎癥因子表達。

3 小結與討論

SOD在機體內能夠有效清除氧化自由基、維持機體自由基的均衡、保護組織免受氧化損傷。SOD含量低，氧自由基會大量堆積，發生脂質過氧化反應，產生大量脂質過氧化物MDA，損害機體。劉琪等［17］發現藻藍蛋白對X射線輻射所引起的小鼠氧化系統損傷模型具有預防作用。與模型組相比，藻藍蛋白預防組血清和肝組織中的SOD含量上升，MDA含量下降，肝組織中ROS和GSH-PX含量上升，表明藻藍蛋白可以保護體內的氧化系統，提高機體的抗氧化能力。本研究使用藻藍蛋白敷料的小鼠機體內SOD含量增加，MDA含量下降，并且輔以腹腔注射藻藍蛋白的效果更顯著。

TNF-α在受傷小鼠體內能誘導IL-1、IL-10、IFN-γ等細胞因子參與炎癥反應。IL-6和TNF-α含量越高，表明小鼠體內炎癥反應更劇烈，傷口愈合越慢。Grover等［18］發現藻藍蛋白可以抑制炎癥細胞因子（IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-12、IL-13、IFN-c、TNF-a）產生，從而增加機體的免疫力。本研究證明CPC可以降低小鼠皮膚損傷模型血清中的IL-6和TNF-a的合成，減輕小鼠炎癥反應，從而促進小鼠皮膚愈合，達到治療作用。

藻藍蛋白還具有抗腫瘤、抗纖維化、增強免疫力等功能活性［19］。孫英新［20］的研究發現藻藍蛋白可以減輕百草枯誘導的大鼠肺纖維化，并降低血清和肺組織中的MDA含量，增加SOD抗氧化酶的含量，抑制TNF-α的活性并降低TGF-β1水平。翟詩翔［21］的研究發現藻藍蛋白可以緩解在LPS誘導的肝星狀細胞纖維化以及CCL4誘導的大鼠體內肝纖維化，并且發現藻藍蛋白可以增加大鼠體內具有抗炎活性的腸道菌群豐度。韓敏敏［22］的研究發現藻藍蛋白明顯抑制人肝癌細胞、人胰腺癌細胞等8種腫瘤細胞的生長，能夠促進小鼠免疫器官發育，增強機體免疫力。張昕等［23］的研究發現藻藍蛋白及其α、β亞基對人肺腺癌SPC-A-1細胞有明顯的抑制生長作用，并且細胞存活率與濃度呈反比。褚靜等［24］的研究發現C-藻藍蛋白誘導乳腺癌細胞凋亡并抑制其增殖，主要機制可能與激活p38MAPK和JNK信號傳導有關。

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