血小板生成素受體激動劑治療原發免疫性血小板減少癥的研究現狀

施美 喬彤彤 籍祥瑞 胡冬菊 郭子敬 高淑偉

[摘要]?減少血小板破壞是原發免疫性血小板減少癥一線治療的主要目的，部分患者對一線治療無效或不耐受。血小板生成素受體激動劑（thrombopoietin?receptor?agonist，TPO-RA）可模擬內源性血小板生成素功能，促進巨核細胞的增殖和分化，增加血小板的數量。在臨床試驗中，TPO-RA不僅能夠提升血小板計數，其在療效和安全性方面也表現出優勢。隨著TPO-RA新藥的不斷研發，以艾曲泊帕為代表的TPO-RA成為臨床研究熱點之一。TPO-RA因起效時間短及以口服為主的給藥途徑等特點而被廣泛關注，其或能彌補原發免疫性血小板減少癥一線藥物的不足。本文主要圍繞TPO-RA的藥效學、不良反應及其在原發免疫性血小板減少癥中的應用進展進行綜述，以期為TPO-RA的基礎研究和臨床應用提供參考。

[關鍵詞]?原發免疫性血小板減少癥；血小板生成素受體激動劑；發病機制；不良反應

[中圖分類號]?R552??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.17.027

受病因不明等因素影響，原發免疫性血小板減少癥以排除性診斷為主，通過詢問病史、體格檢查、免疫功能檢查及骨髓細胞學檢查等手段，排除其他引起血小板減少的原因[1]。在韓國，免疫性血小板減少癥的總發病率為5.3/10萬人年[2]；在中國，尚無以人口基數為依據的該疾病發病率的流行病學資料。原發免疫性血小板減少癥的主要特征是外周血血小板計數減少及出血傾向增加，部分患者有疲乏無力、焦慮不安等不適，某些患者沒有任何出血癥狀，僅表現為血小板計數低于正常值。疲乏、出血及日常生活的局限性直接導致患者生活質量降低給其帶來一系列心理問題，日久患者對于疾病治療的意愿也進一步降低。

原發免疫性血小板減少癥的一線治療以糖皮質激素為主，60%～80%的患者對一線治療有反應，僅有20%～40%的患者經一線治療后癥狀有持續緩解，大部分患者在藥物減量或停用后出現病情反復[3-4]。靜脈注射人免疫球蛋白是原發免疫性血小板減少癥的急救性治療方法，起效快，但其療效持續時間短、價格貴，且需預防血栓的發生；目前，人們對于靜脈注射人免疫球蛋白在原發免疫性血小板減少癥中的作用機制及其不良反應的發生機制的研究還不夠深入[5]。原發免疫性血小板減少癥對癥治療采用直接輸注單采血小板，但其療效較差。基于上述局限性，二線治療如脾切除術和血小板生成素受體激動劑（thrombopoietin?receptor?agonist，TPO-RA）等越來越受到學者關注，其中TPO-RA被列為A級推薦。歐洲血液學會聯合工作組建議，TPO-RA可作為原發免疫性血小板減少癥的二線治療手段，并考慮將其應用于所有一線治療無效患者，而不受病程長短的限制[6]。本文主要闡述TPO-RA治療原發免疫性血小板減少癥的研究進展，以期為TPO-RA的基礎研究和臨床應用提供參考。

1??原發免疫性血小板減少癥的發病機制

目前認為，原發免疫性血小板減少癥的發生與免疫和感染等因素有關。一方面是血小板生成數量的下降，另一方面是血小板破壞數量的增加。但其最基本的機制是機體對自身抗原失去免疫耐受，如血小板自身抗體水平升高、巨核細胞數量減少和功能異常、細菌和病毒感染及氧化與抗氧化狀態失衡等[7-9]。研究表明，自然殺傷T細胞和嗜酸性粒細胞共同參與血小板的破壞過程[10]。

2??血小板生成素概述

血小板生成素（thrombopoietin，TPO）可刺激巨核細胞的成熟和分化，最終生成血小板。TPO與其受體結合，激活酪氨酸激酶，使胞內區酪氨酸殘基磷酸化，促進具有SH2結構域信號分子的酪氨酸殘基發生磷酸化，通過啟動酪氨酸蛋白激酶/信號轉導及轉錄活化因子（signal?transducer?and?activator?of?transcription，STAT）、磷脂酰肌醇3激酶/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶和絲裂原活化蛋白激酶等一系列信號通路，刺激巨核細胞的增殖和分化[11]。

3??TPO-RA在原發免疫性血小板減少癥治療中的應用

TPO-RA通過模擬內源性TPO，刺激血小板生成，達到提高血小板計數的目的。臨床研究發現，原發免疫性血小板減少癥患者可能出現對一種TPO-RA無效而對另一種TPO-RA有反應的情況，初次使用一種TPO-RA無效后可嘗試使用其他類型的TPO-RA。一項回顧性研究顯示，部分慢性原發免疫性血小板減少癥患者在接受羅米司亭或艾曲泊帕治療效果不佳后，接受阿伐曲泊帕治療，結果顯示其是有效的[12]。一項關于TPO-RA療效的Meta分析研究表明，TPO-RA的血小板反應率優于安慰劑，阿伐曲泊帕的血小板反應率最優，羅米司亭的血小板反應率次之，艾曲泊帕的血小板反應率最低[13]。TPO-RA的不良反應多出現在用藥6個月內，主要累及循環系統和血液系統，臨床表現為動脈和靜脈血栓及骨髓纖維化等，嚴重者在停藥后仍可出現疾病進展甚至導致患者死亡[14]。上述研究提示，臨床用藥應嚴格遵循藥物適應證，盡可能減少不良反應的發生。

3.1??第一代TPO類藥物

第一代TPO類藥物主要包括重組人血小板生成素（recombinant?human?thrombopoietin，rhTPO）和巨核細胞生長因子等。

rhTPO與內源性TPO的氨基酸序列相同，其可刺激造血干細胞向巨核細胞分化并發育成熟。rhTPO適用于血小板低于20×109/L、經糖皮質激素治療無效的原發免疫性血小板減少癥患者，推薦劑量為300U/（kg·d），用法為皮下注射。連續應用rhTPO?14d使血小板計數升至≥100×109/L時停藥；當血小板計數升至≥100×109/L后，即便不足14d也應停藥。本藥物不良反應較少，如寒戰發熱、肌肉酸痛、頭暈頭痛、疲乏無力、膝關節痛和血壓升高等，多數不良反應癥狀較輕，停藥后可自行消失。rhTPO聯合用藥可進一步提高療效。rhTPO聯合小劑量利妥昔單抗治療難治性原發免疫性血小板減少癥的療效優于地塞米松片聯合小劑量利妥昔單抗[15]。與靜脈注射免疫球蛋白聯合激素治療相比，rhTPO聯合激素治療可提高初治重癥原發免疫性血小板減少癥患者的總有效率，雖起效時間較長，但不會增加出血風險[16]。國內有研究表明，6829例患者接受rhTPO治療的不良反應整體發生率為1.27%，以全身癥狀和骨骼肌肉系統癥狀為主，未發現說明書以外新的不良反應[17]。巨核細胞生長因子進入人體后產生抗TPO自身抗體，加重疾病癥狀，現已被停止臨床試驗[4]。

3.2??第二代TPO模擬物

第二代TPO-RA可通過不同方式結合并活化TPO受體，但存在劑量依賴性，故需大劑量或持續給藥以維持其活性。第二代TPO模擬物主要分為2類：TPO模擬肽和TPO非肽類模擬物。

3.2.1??TPO模擬肽??羅米司亭于2008年首次在美國獲批上市，于2022年在中國獲批上市。羅米司亭適用于經糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白、脾切除術治療效果不佳的成人慢性原發免疫性血小板減少癥患者。羅米司亭可同內源性TPO競爭靶細胞上的結合位點，與TPO受體胞外區結合。其初始劑量為1μg/kg，每周1次，用法為皮下注射。按照1μg/kg增加劑量，使血小板計數達到并維持在50×109/L，每周最大劑量不超過10μg/kg。羅米司亭的耐受性較好，可提高慢性原發免疫性血小板減少癥的治療效果[18]。研究表明，羅米司亭也可在新診斷或持續性皮質類固醇難治性原發免疫性血小板減少癥患者中產生持久的血小板反應[6]。另有研究表明，羅米司亭治療慢性免疫性血小板減少癥成年患者的有效率較高，可改善患者的生活質量，緩解患者的疲勞程度[19]。羅米司亭的常見不良反應包括頭痛、頭暈、失眠、乏力、鼻出血、關節痛、肌痛和肢體痛等；嚴重不良反應包括出血和血栓形成等。大劑量羅米司亭可導致骨髓纖維化和白血病等[20]。羅米司亭藥物的安全性與成人和兒童原發免疫性血小板減少癥患者使用安慰劑的安全性基本一致[21]。

3.2.2??TPO非肽類模擬物??TPO非肽類模擬物可激活Janus激酶/STAT信號通路中的STAT5、絲裂原活化蛋白激酶、p38及其早期反應基因。因TPO非肽類模擬物不與內源性TPO競爭靶細胞上的結合位點，故可與TPO發揮協同作用，促進巨核細胞增殖。TPO非肽類模擬物主要包括艾曲泊帕、海曲泊帕、阿伐曲泊帕和蘆曲泊帕等。

艾曲泊帕于2018年在中國獲批上市，可用于對糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白等治療反應欠佳的成人和12歲以上兒童慢性原發免疫性血小板減少癥患者的臨床治療。艾曲泊帕治療成人慢性原發免疫性血小板減少癥的有效率顯著，患者長期應用耐受性良好。研究證實，與單獨用藥相比，艾曲泊帕聯合用藥的有效性更高[22]。艾曲泊帕聯合rhTPO治療原發免疫性血小板減少癥的臨床療效顯著，其既可改善患者的凝血功能，又不會增加不良反應的發生率[23]。50mg是成人患者服用艾曲泊帕的起始劑量，推薦劑量為12.5～75.0mg/d，因其可螯合多價陽離子等，服藥前后2h患者應空腹，且不在服藥前后4h內使用含鈣或鐵的產品和補充劑。艾曲泊帕所引發的肝臟毒性和血栓事件不可忽視，不良反應可累及循環、泌尿和消化等多個系統，嚴重不良反應包括血栓栓塞、剝脫性皮炎、急性肝功能衰竭和急性腎功能衰竭[24]。一項研究不同年齡原發免疫性血小板減少癥患者應用艾曲泊帕安全性的研究顯示，所有年齡組可觀察到血膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶和天門冬氨酸氨基轉移酶水平升高的信號，出現尿路感染和背部疼痛等癥狀[25]。艾曲泊帕有鐵螯合作用，長期應用時需監測鐵蛋白水平，避免引起缺鐵性貧血；出現缺鐵表現或因缺鐵導致貧血時，應及時補充外源性鐵劑。

海曲泊帕于2021年在中國獲批上市，可用于因血小板減少等因素所致的出血風險增加，且既往對糖皮質激素等治療反應不佳的成人慢性原發免疫性血小板減少癥患者的臨床治療。海曲泊帕的初始劑量為2.5mg/d，空腹口服，服用2h后方可進食乳制品和含有多價陽離子的礦物質補充劑。海曲泊帕不僅具有刺激血小板生成的作用，還可全面調節原發免疫性血小板減少癥患者的免疫穩態。海曲泊帕的耐受性良好，長期使用可增加并維持血小板計數在所需范圍內。海曲泊帕最常見的不良反應包括上呼吸道感染、血小板減少癥和泌尿系統感染等[26]。海曲泊帕具有與艾曲泊帕類似的鐵螯合作用，故治療期間也應全程監測患者的鐵蛋白水平。

阿伐曲泊帕于2018年由美國食品藥品監督管理局批準可用于成人慢性肝病患者血小板減少癥的治療；2019年，其適應證擴大至成人慢性原發免疫性血小板減少癥；2020年在中國獲批上市。阿伐曲泊帕為口服給藥，其可增加正常人群的血小板計數，且不受飲食的影響。一項針對慢性肝病和血小板減少癥患者的研究表明，與安慰劑相比，40mg和60mg劑量的阿伐曲泊帕可顯著改善患者的血小板計數，且患者的耐受性良好[27]。阿伐曲泊帕的不良反應主要包括發熱、惡心、乏力、腹痛、頭痛和水腫等。與艾曲泊帕相比，阿伐曲泊帕的肝臟毒性顯著降低。研究顯示，接受阿伐曲泊帕治療的健康受試者未發生嚴重不良事件[28]。體內外研究表明，阿伐曲泊帕的藥理活性較艾曲泊帕更強[29]。研究指出，20mg/d劑量的阿伐曲泊帕達到峰值血小板計數較75mg/d劑量的艾曲泊帕高3～5倍[30]。

蘆曲泊帕分別于2015年在日本、2018年在美國獲批可用于血小板減少癥的治療，于2019年在歐盟獲批可用于嚴重血小板減少癥（與計劃侵入性手術患者的慢性肝病相關）的治療。2023年，中國批準其可用于計劃接受手術（含診斷性操作）的成人慢性肝病伴血小板減少癥患者的治療。研究發現，蘆曲泊帕可促進人CD34+細胞中巨核細胞和多倍體巨核細胞的集落形成[30]。蘆曲泊帕的推薦劑量為3mg，1次/d，持續7d。與艾曲泊帕和海曲泊帕不同的是，蘆曲泊帕在飲食、礦物質補充劑和抗酸劑的聯合用藥方面無特別限制[31]。蘆曲泊帕的常見不良反應包括頭痛、血栓形成及血栓栓塞并發癥。在接受侵入性手術的慢性肝病患者和血小板減少癥患者中，蘆曲泊帕可有效達到并維持目標血小板計數，最常報告的不良事件（>20%）包括術后發熱、手術疼痛、手術高血壓和天門冬氨酸氨基轉移酶水平升高等[32]。

4??小結與展望

經過不間斷的深入研發，TPO-RA的治療效果越來越突出，不良反應越來越小。新一代TPO-RA的不斷發展為原發免疫性血小板減少癥患者帶來新的解決方案，其不斷擴大的臨床適應證也為各種原因所致血小板減少的治療提供新思路。此外，TPO-RA與其他藥物聯合使用可達到減毒增效的目的。期待未來能更深入地探究原發免疫性血小板減少癥的TPO-RA最優治療劑量、聯合用藥種類、不同TPO-RA之間的轉換使用、不良反應及未來預期療效等。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] 梅恒，?胡豫.?成人原發免疫性血小板減少癥診斷與治療中國指南（2020年版）解讀[J].?臨床內科雜志，?2021，?38（6）：?431–432.

[2] LEE?J?Y，?LEE?J?H，?LEE?H，?et?al.?Epidemiology?and?management?of?primary?immune?thrombocytopenia：?A?nationwide?population-based?study?in?Korea[J].?Thromb?Res，?2017，?155：?86–91.

[3] BUSSEL?J?B，?LEE?C?S，?SEERY?C，?et?al.?Rituximab?and?three?dexamethasone?cycles?provide?responses?similar?to?splenectomy?in?women?and?those?with?immune?thrombocytopenia?of?less?than?two?years?duration[J].?Haematologica，?2014，?99（7）：?1264–1271.

[4] 姚遠兵，?王玲，?夏悅，?等.?慢性特發性血小板減少性紫癜治療藥物羅米司亭和艾曲波帕[J].?中國新藥雜志，?2010，?19（24）：?2221–2225，?2239.

[5] 朱麗媛，?葉生亮，?馬莉，?等.?靜注人免疫球蛋白在其適應證及超適應證中應用的研究進展[J].?中國生物制品學雜志，?2022，?35（10）：?1249–1256.

[6] MATZDORFF?A，?HOLZHAUER?S，?K?HNE?T，?et?al.?Immune?thrombocytopenia[EB/OL].?[2024-05-20].?https：//www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/immunthrombozytopenie-itp/@@guideline/html/index.html#ID0E1CBG.

[7] 熊婷婷，?謝曉恬.?免疫性血小板減少癥的細胞免疫致病機制研究最新進展[J].?中國小兒血液與腫瘤雜志，?2019，?24（6）：?321–327.

[8] 黃煒祺，?周詠明.?原發免疫性血小板減少癥的免疫機制研究進展[J].?中國實驗血液學雜志，?2019，?27（4）：?1321–1324.

[9] 王瑤，?左斌，?阮長耿，?等.?免疫性血小板減少癥中血小板生成與清除研究進展[J].?現代檢驗醫學雜志，?2019，?34（3）：?161–164.

[10] WANG?S，?LIU?F，?ZHAO?H.?Eosinophil?granulocyte?and?NK?cell-mediated?platelet?destruction?in?immune?thrombocytopenia[J].?Indian?J?Hematol?Blood?Transfus，?2018，?34（1）：?121–124.

[11] 吳侗，?楊南萍.?血小板生成素及其受體c-Mpl的作用和信號通路研究進展[J].?實用醫院臨床雜志，?2014，?11（3）：?155–159.

[12] AL-SAMKARI?H，?JIANG?D，?GERNSHEIMER?T，?et?al.?Adults?with?immune?thrombocytopenia?who?switched?to?avatrombopag?following?prior?treatment?with?eltrombopag?or?romiplostim：?A?multicentre?US?study[J].?Br?J?Haematol，?2022，?197（3）：?359–366.

[13] LIU?Y，?ZHANG?H?X，?SU?J，?et?al.?Efficacy?and?incidence?of?treatment-related?adverse?events?of?thrombopoietin?receptor?agonists?in?adults?with?immune?thrombocytopenia：?A?systematic?review?and?network?Meta-analysis?of?randomized?controlled?study[J].?Acta?Haematol，?2023，?146（3）：?173–184.

[14] 曹珊珊，?關月，?張筱芳，?等.?血小板生成素受體激動劑致不良反應的文獻分析[J].?中國藥物應用與監測，?2022，?19（1）：?34–38.

[15] 張湘蘭，?司徒健瑜，?黃遠穎.?地塞米松、重組人血小板生成素分別聯合小劑量利妥昔單抗治療難治性免疫性血小板減少癥的療效觀察[J].?臨床醫學工程，?2019，?26（3）：?311–312.

[16] 林曉靜，?鄒興立，?趙小蓉，?等.?重組人促血小板生成素與丙種球蛋白聯合糖皮質激素治療重癥ITP的療效比較[J].?川北醫學院學報，?2021，?36（2）：?159–162.

[17] 侯明，?李曼，?靳征.?重組人血小板生成素注射液上市后不良反應監測研究[J].?中國新藥與臨床雜志，?2015，?34（8）：?642–646.

[18] 屈敏，?周澤平.?免疫性血小板減少癥二線治療進展[J].?標記免疫分析與臨床，?2019，?26（10）：?1786–1791.

[19] IONOVA?T，?VINOGRADOVA?O，?MARKOVA?E，?et?al.?PB2308：?Quality?of?life?and?clinical?outcomes?in?adult?patients?with?chronic?immune?thrombocytopenia?（CITP）?during?treatment?with?romiplostim?in?a?real-world?setting[J].?HemaSphere，?2022，?6：?2178–2179.

[20] 車蕾，?周澤平.?多藥聯合治療ITP的進展[J].?中國免疫學雜志，?2019，?35（8）：?999–1002.

[21] HE?X，?RAN?N，?WANG?T，?et?al.?Efficacy?and?quality?of?life?of?romiplostim?in?adults?and?children?with?immune?thrombocytopenia：?A?review[J].?Medicine?（Baltimore），?2022，?101（50）：?e32345.

[22] 曹新甜，?胡曉梅，?孫妍，?等.?艾曲波帕聯合用藥治療成人原發免疫性血小板減少癥的有效性及安全性系統評價[J].?臨床血液學雜志，?2021，?34（7）：?495–501.

[23] 李蒲，?胡錦芳.?艾曲泊帕乙醇胺片聯合重組人血小板生成素注射液治療血小板減少癥患者的臨床研究[J].?中國臨床藥理學雜志，?2020，?36（7）：?750–752.

[24] 倪倍倍，?呂彩霞，?畢曉林，?等.?艾曲泊帕不良反應文獻分析[J].?中國醫院藥學雜志，?2021，?41（24）：?2573–2576

[25] QU?H，?WU?J，?MA?C，?et?al.?Safety?profile?of?eltrombopag?in?different?age?groups：?An?analysis?of?real-world?pharmacovigilance?and?randomized?clinical?trials[J].?Clin?Pharmacol?Ther，?2023，?114（1）：?201–210.

[26] MEI?H，?LIU?X，?LI?Y，?et?al.?Dose?tapering?to?withdrawal?stage?and?long-term?efficacy?and?safety?of?hetrombopag?for?the?treatment?of?immune?thrombocytopenia：?Results?from?an?open-label?extension?study[J].?J?Thromb?Haemost，?2022，?20（3）：?716–728.

[27] EGUCHI?Y，?TAKAHASHI?H，?MAPPA?S，?et?al.?Phase?2?study?of?avatrombopag?in?Japanese?patients?with?chronic?liver?disease?and?thrombocytopenia[J].?Hepatol?Res，?2022，?52（4）：?371–380.

[28] 陳燦，?張其坤，?許青.?新型血小板生成素受體激動劑：阿伐曲泊帕[J].?中國新藥與臨床雜志，?2020，?39（11）：?652–656.