原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

楊小婷 胡菊萍

[摘要]?原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥又稱為艾迪森病（Addison病），是內(nèi)分泌系統(tǒng)的罕見病，臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，因此極易出現(xiàn)誤診漏診。在取得患者知情同意的情況下，就筆者醫(yī)院收治的1例Addison病進(jìn)行學(xué)習(xí)，并回顧相關(guān)文獻(xiàn)，提高臨床工作者對該病的認(rèn)識(shí)，提高患者生活質(zhì)量，避免出現(xiàn)腎上腺危象等嚴(yán)重危及生命的情況。

[關(guān)鍵詞]?原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥；Addison病；誤診漏診；糖皮質(zhì)激素

[中圖分類號(hào)]?R586.1????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.17.031

原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（primary?adrenal?insufficiency，PAI）又稱為Addison病，為內(nèi)分泌科罕見病，主要表現(xiàn)為糖皮質(zhì)激素伴或不伴鹽皮質(zhì)激素、性激素不足，臨床表現(xiàn)缺乏特異性。如果不提高對該病的認(rèn)識(shí)，極易出現(xiàn)誤診漏診，甚至危及生命，因此臨床工作者需加強(qiáng)對該病的臨床表現(xiàn)及診斷、治療相關(guān)知識(shí)的學(xué)習(xí)，改善疾病預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量。其次，該疾病在國內(nèi)多由于結(jié)核感染引起，而本例患者考慮自身免疫性腎上腺炎可能性大，也為臨床工作者在尋找病因上提供一種新的診療思路。

1??臨床資料

男性患者，53歲。因“全身皮膚色素沉著半年”于2023年5月31日入院。患者半年前無明顯誘因出現(xiàn)全身皮膚色素沉著，以頭面部、四肢、手掌、腳掌皮膚色素沉著為明顯，并伴有乏力、納差不適，無腹痛、腹瀉等不適。發(fā)病來食欲減退，體質(zhì)量減輕5kg，體力一般，精神較好，睡眠、大小便正常。既往無特殊病史。查體：體溫：36.3℃；脈搏：87次/分，規(guī)則；呼吸：20次/分，規(guī)則；血壓：108/81mmHg（1mmHg=0.133kPa）。神清，淺表淋巴結(jié)未腫大，全身皮膚色素沉著，以頭面部、四肢、手掌、腳掌皮膚色素沉著為明顯，心肺腹及神經(jīng)系統(tǒng)查體無明顯異常。輔助檢查：三大常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、血糖、血清C肽、血清胰島素、性激素、尿蛋白+微量白蛋白+肌酐、心肌酶譜均未見明顯異常。電解質(zhì)：鉀3.9mmol/L（參考值3.5～5.5mmol/L），鈉134.0mmol/L（參考值135～145mmol/L），氯106.0mmol/L（參考值95～110mmol/L），鎂0.68mmol/L（參考值0.7～?1.1mmol/L）。尿電解質(zhì)：尿鉀：42.8mmol/L（參考值51～102mmol/L），尿氯138.6mmol/d（參考值280～?420mmol/d），尿鈉：163.8mmol/L（參考值130～?220mmol/L），24h尿量1400.0ml。血脂：高密度脂蛋白膽固醇0.92mmol/L（參考值1.16～1.42mmol/L），低密度脂蛋白膽固醇3.01mmol/L（參考值<3.12mmol/L）。超敏心肌梗死3項(xiàng)：肌紅蛋白83.6ng/ml（參考值0～60ng/ml），超敏肌鈣蛋白I?0.004ng/ml（參考值0～0.01ng/ml）。自身免疫性疾病檢測：除了抗ScL-70抗體和抗著絲點(diǎn)蛋白B抗體弱陽性（+-），其余抗dsDNA抗體、抗核小體抗體、抗組蛋白抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗nRNP/Sm、抗Sm抗體、抗SS-A抗體、抗SS-B抗體、抗Ro-52抗體、抗Jo-1抗體均為陰性。甲功免疫5項(xiàng)：游離三碘甲腺原氨酸（free?3，5，3?triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free?thyroxine，F(xiàn)T4）、促甲狀腺激素（thyroid?stimulating?hormone，TSH）均正常，抗甲狀腺過氧化物酶抗體（hyroid?peroxidase?antibody，TPO-Ab）2000IU/ml（參考值1.0～16.0IU/ml），抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin?antibodies，TG-Ab）1006.0IU/ml（參考值5～100IU/ml）。皮質(zhì)醇：8am?22.10ng/ml，4pm?18.8ng/ml，0am?19.5ng/ml（參考值8：00-10：00為57.2～194.2ng/ml；16：00-18：00為20.2～131.0ng/ml）。促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic?hormone，ACTH）：8am?621.0pg/ml，4pm?281.0pg/ml，上午0?270.0pg/ml（參考值7.2～63.3pg/ml）。立位腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-?aldosterone?system，iRASS）：腎素237μIU/ml（參考值4.2～45.6μIU/ml），醛固酮正常。臥位iRASS：腎素81.3μIU/ml（參考值3.11～?41.2μIU/ml），醛固酮正常。結(jié)核感染T細(xì)胞檢測：陰性。心電圖：未見異常。心臟彩超：升主動(dòng)脈增寬；主動(dòng)脈瓣鈣化并少-中量反流；二尖瓣瓣環(huán)鈣化。垂體MRI：未見明顯異常，見圖1和圖2。胸部CT：雙側(cè)胸膜增厚；雙肺上葉結(jié)節(jié)，建議定期復(fù)查，見圖3。主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈硬化。腎上腺CT平掃+增強(qiáng)：雙側(cè)腎上腺增粗并多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮腺瘤可能，左右較大分別約2.7cm×1.5cm、1.4cm×1.3cm，部分病灶平掃密度不均勻，增強(qiáng)掃描不均勻強(qiáng)化，延遲期病灶強(qiáng)化減退，見圖4。無痛胃鏡：慢性非萎縮性胃炎伴糜爛。明確診斷：①艾迪生病（Addison病）；②腎上腺無功能腺瘤；③慢性胃炎。入院后予以補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素、護(hù)胃等治療后，患者癥狀好轉(zhuǎn)后出院。

2??討論

PAI多由于自身免疫性腎上腺炎、結(jié)核感染、腎上腺轉(zhuǎn)移癌等原因?qū)е码p側(cè)腎上腺破壞引起皮質(zhì)功能減退的疾病[1]。在國外自身免疫性腎上腺炎為首要原因，而在國內(nèi)多由于結(jié)核感染導(dǎo)致該疾病，自身免疫性腎上腺炎在我國仍然少見。本例患者查結(jié)核感染T細(xì)胞檢測為陰性，肺部CT提示既往無肺結(jié)核感染，腎上腺CT提示無占位性病變，垂體MRI無異常，自身免疫性疾病檢測中抗ScL-70抗體弱陽性、抗著絲點(diǎn)蛋白B抗體弱陽性，甲狀腺抗體中TPO-Ab?2000IU/ml，TG-Ab?1006.0IU/ml，考慮自身免疫性腎上腺炎可能性大。目前接近一半的PAI患者血清中抗腎上腺抗體為陽性，因此可以通過檢測抗腎上腺抗體來輔助明確診斷[2]。但筆者醫(yī)院檢驗(yàn)科未開展該項(xiàng)檢查，因此未檢測。而對于兒童來說，遺傳為主要因素，先天性腎上腺皮質(zhì)發(fā)育不良為常見原因。

抗腫瘤藥物，免疫檢查點(diǎn)抑制劑如程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed?death-1，PD-1）抑制劑以及酪氨酸激酶抑制劑都有可能引起PAI[3-4]。因此，在查明PAI病因時(shí)，尤其是在國內(nèi)，不應(yīng)該局限于結(jié)核感染，應(yīng)該結(jié)合患者的年齡、既往病史等綜合判斷，本文就1例PAI患者的病因、診斷與治療展開討論，加深大家對PAI的認(rèn)識(shí)，幫助臨床工作者開拓思維。

PAI為罕見的內(nèi)分泌代謝疾病，其患病率為1.0/萬～1.4/萬，年發(fā)病率僅為百萬分之四[5]。主要表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)功能減退伴或不伴性激素分泌減少[6]。臨床表現(xiàn)主要為體重減輕、疲乏無力、食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，可有嗜鹽、頭暈眼花、皮膚干燥、發(fā)癢等情況，伴有皮膚色素沉著、發(fā)熱、脫水、體位性低血壓、性征異常等體征，實(shí)驗(yàn)室檢查可出現(xiàn)電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂如低鈉血癥、高鉀血癥、尿鈉增高、代謝性酸中毒，也可出現(xiàn)低血糖、貧血、血肌酐升高等[7]。本例患者因“全身皮膚色素沉著半年”首診于內(nèi)分泌科，伴有乏力、納差不適、食欲減退，體質(zhì)量減輕5kg，入院時(shí)血壓正常，實(shí)驗(yàn)室檢查僅提示低鈉血癥，血糖、血鉀、血常規(guī)等指標(biāo)均正常，在診斷過程中，可見患者全身皮膚色素沉著，以頭面部、四肢、手掌、腳掌皮膚色素沉著為明顯，而大多數(shù)PAI患者都會(huì)出現(xiàn)皮膚色素沉著的癥狀，通常出現(xiàn)在裸露的肌膚、乳暈、瘢痕以及牙齦、舌頭和面頰的黏膜上，這是該病的一個(gè)特征性改變，因此需要高度關(guān)注[8]。同時(shí)完善垂體MRI、腎上腺CT，皮質(zhì)醇和ACTH水平檢查，該例患者垂體無異常，皮質(zhì)醇明顯低于參考值，而ACTH大于正常值上限的2倍，故可排除繼發(fā)性原因引起的皮質(zhì)醇功能減退，明確PAI的診斷。

PAI的臨床表現(xiàn)缺乏明顯的特征，而且其作為內(nèi)分泌罕見疾病，經(jīng)常會(huì)被誤診或漏診。多數(shù)患者有惡心、嘔吐、食欲下降、體重減輕等消化道表現(xiàn)，因此長期就診于消化內(nèi)科。曾有研究報(bào)道PAI患者被誤診為慢性胃十二指腸球炎[9]。予以護(hù)胃治療后仍感惡心、嘔吐，后詢問患者既往有肺結(jié)核的病史，入院檢查提示低血壓，低鈉高鉀血癥，ACTH正常，皮質(zhì)醇低，予以激素替代治療后好轉(zhuǎn)出院。PAI如果不能夠及時(shí)診治，長期下來會(huì)影響患者的生活質(zhì)量，更有甚者會(huì)引起腎上腺危象，嚴(yán)重時(shí)可危及生命。曾報(bào)道有1例患者因“反復(fù)休克、急性肝腎損傷”多次就診于醫(yī)院，先后被誤診為中毒性菌痢、中毒性肝腎損傷、感染性休克、急性腎功能不全[10]。

PAI患者因?yàn)辂}皮質(zhì)激素不足，導(dǎo)致腎小管重吸收鈉不足，機(jī)體失鈉失水，導(dǎo)致低血壓，而有效的循環(huán)血量嚴(yán)重不足時(shí)可引起急性的肝腎損傷。該例患者有皮膚色素沉著，但被臨床工作者忽視了這一關(guān)鍵體征，從而導(dǎo)致誤診漏診。作為臨床工作者，應(yīng)該關(guān)注查體，包括患者是否有皮膚色素沉著，同時(shí)結(jié)合患者的既往病史，實(shí)驗(yàn)室檢查，以及腎上腺CT等來綜合判斷，加強(qiáng)對該疾病的認(rèn)識(shí)，避免延誤病情。

需要注意的是，皮膚色素沉著癥狀應(yīng)與慢性肝病、糙皮病、硬化病、黑棘皮病、血色病、慢性金屬中毒等所致的皮膚色素沉著癥鑒別[11]。其中慢性肝病、糙皮病、血色病、慢性金屬中毒均可通過實(shí)驗(yàn)室檢查及是否有伴隨癥狀相鑒別，如慢性肝病面色晦暗，肝功能異常，糙皮病缺乏維生素B3，血色病的血清鐵和血清鐵蛋白明顯升高，慢性金屬中毒的肝腎功能異常，同時(shí)會(huì)伴隨神經(jīng)系統(tǒng)病變。而硬皮病主要表現(xiàn)為皮膚和內(nèi)臟的硬化，肺部CT可出現(xiàn)肺纖維化，黑棘皮病的皮膚可見許多乳頭狀贅生物，病檢提示乳頭瘤樣增生，可合并腹部惡性腫瘤。本例患者三大常規(guī)、肝腎功能均正常，皮膚未見乳頭狀突起，肺部CT未見肺纖維化，故可暫時(shí)排除以上疾病。但對皮膚色素沉著的患者，在診治過程中也可進(jìn)一步完善維生素、血清鐵及鐵蛋白、腹部B超或CT等檢查來幫助鑒別診斷。

對于PAI的治療，臨床工作者也應(yīng)該引起重視，加強(qiáng)學(xué)習(xí)。本例患者服用糖皮質(zhì)激素替代治療，癥狀好轉(zhuǎn)后出院。1個(gè)月后隨訪，患者全身皮膚色素沉著變淺，尤其是頭面部、四肢、手掌及腳掌色素沉著均較前變淺，沒有明顯的乏力、納差，食欲也較前恢復(fù)，體質(zhì)量增加了2kg，總體病情較前好轉(zhuǎn)。PAI主要采用激素替代治療。現(xiàn)在常用的糖皮質(zhì)激素有氫化可的松、醋酸可的松、潑尼松龍。首選氫化可的松，最佳使用方法是模擬激素晝夜分布規(guī)律，在早晨醒來后，每次攝入20mg氫化可的松，下午2～3時(shí)攝入10mg氫化可的松[2]。PAI如果合并結(jié)核或者真菌感染，需要同時(shí)予以抗結(jié)核或抗真菌感染。當(dāng)患者出現(xiàn)體位性低血壓時(shí)，可加用鹽皮質(zhì)激素如9a-氟氫可的松。當(dāng)患者出現(xiàn)應(yīng)激情況如妊娠、感染、手術(shù)或者創(chuàng)傷時(shí)，需要加大糖皮質(zhì)激素用量。在判斷激素替代治療是否有效時(shí)，需要根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)來評估，而不是單純以促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇恢復(fù)正常為標(biāo)準(zhǔn)，不然患者往往會(huì)因?yàn)榉巹┝窟^大而出現(xiàn)醫(yī)源性庫欣綜合征[6]。對于該病患者，臨床工作者也應(yīng)長期監(jiān)測隨訪，隨時(shí)根據(jù)患者情況而調(diào)整藥量。

綜上所述，雖然PAI為罕見病且臨床表現(xiàn)缺乏特異性，但當(dāng)患者出現(xiàn)皮膚色素沉著，并且伴有不明原因的低血壓，低鈉高鉀血癥及惡心、嘔吐、體質(zhì)量減輕等消化系統(tǒng)癥狀時(shí)，臨床工作者可以合理懷疑PAI并完善相關(guān)檢查以明確診斷。而對于該病的病因，在國內(nèi)不應(yīng)該局限于結(jié)核感染，也有可能是自身免疫性腎上腺炎。只有不斷提高對該病的認(rèn)識(shí)，才能改善疾病預(yù)后，避免出現(xiàn)誤診漏診延誤病情，甚至發(fā)生腎上腺危象等危及生命的情況。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–11–15）

（修回日期：2024–03–03）