單核細胞分布寬度在膿毒癥中的研究進展

黃超 段盈霜 谷柳瑩 馬駿麒 姜雯娟

[摘要]?膿毒癥是由宿主對感染的反應失調而引起的可危及生命的器官功能障礙，是一種高發病率和高病死率的疾病。近年來，膿毒癥的相關研究取得了一定的進展，但其病死率仍居高不下。膿毒癥的高病死率與診斷和治療延遲有直接關系。早期識別并給予及時治療可有效改善患者預后，降低病死率。研究表明，單核細胞分布寬度是一種新型膿毒癥生物標志物。被激活單核細胞的形態異質性使其可用于膿毒癥的早期診斷及病情和預后評估，具有檢測便捷和成本低等特點。本文對單核細胞分布寬度的生物學特征及其在膿毒癥中的應用進展進行簡要綜述，以期為膿毒癥的早期診斷及病情和預后評估拓寬思路。

[關鍵詞]?膿毒癥；單核細胞分布寬度；感染；生物標志物

[中圖分類號]?R459.7??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.17.026

膿毒癥是全球性公眾健康問題之一，是世界范圍內造成患者死亡的主要原因之一。研究數據顯示，2017年全球共有約4890萬例登記的膿毒癥患者、約1100萬例膿毒癥相關死亡病例，其死亡病例數占全球所有死亡病例數的19.7%[1]。當前，膿毒癥的發病率仍持續升高。膿毒癥的早期診斷不僅能極大地提高患者的生存率，改善患者預后，還可降低醫療保健成本[2]。因此，膿毒癥的早期診斷是其臨床治療的主要目標。膿毒癥是一種異質性綜合征，其大量、多維的臨床表現和生物學特征阻礙了膿毒癥的研究進展。目前，研究發現的大部分膿毒癥生物標志物不屬于實驗室檢測的常規項目，檢測價格昂貴；有的膿毒癥生物標志物的靈敏度和特異性較差；有的膿毒癥生物標志物處于實驗研究階段，以至于都無法在臨床推廣應用。因此，急需一種信息量豐富、檢測方便、成本較低、結果可靠的生物標志物輔助臨床醫師快速識別膿毒癥。多項研究發現，單核細胞分布寬度（monocyte?distribution?width，MDW）對膿毒癥有較高的早期診斷及病情和預后評估價值，已被認為是一種新型的膿毒癥生物標志物[3-4]。本文對MDW的生物學特征及其在膿毒癥中的應用進展進行簡要綜述，以期為膿毒癥的早期診斷及病情和預后評估拓寬視野。

1??MDW的生物學特征

MDW是單核細胞響應感染時發生細胞形態變異性增加的衡量標準，這種變異性在病原體誘導單核細胞活化后的感染早期階段增加[5]。研究發現，炎癥細胞腫脹是膿毒癥患者MDW變化的基礎，MDW與膿毒癥炎癥級聯反應的早期事件相關聯[6]。MDW可通過血液分析儀（UniCel?DxH900等）中的體積、電導率和散射技術進行測定[7]。MDW的檢測結果受樣本采集后保存時間和溫度的影響。儀器制造商建議在樣本采集2h后進行分析測定。另有研究建議在樣本采集后4h內完成測定，最好不超過6h，且不建議冷藏，除非可在樣本采集后60min內進行檢測；此外，抗凝劑（EDTA-K3、EDTA-K2）的選擇也會對MDW的測定結果產生影響[8-9]。研究發現，患者的年齡和性別對MDW沒有任何影響，MDW與患者的病理生理狀況密切相關[10]。

2??MDW對膿毒癥診斷價值的研究

當前，臨床中常用的膿毒癥診斷指標包括降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C反應蛋白（C-reactive?protein，CRP）和白細胞計數等。上述指標雖有一定的診斷效果，但無法迅速、準確地早期診斷膿毒癥，可能使患者錯過最佳治療時機。MDW可作為早期診斷膿毒癥的生物標志物。Crouser等[11]基于膿毒癥-2和膿毒癥-3標準對來自不同急診科的患者進行MDW分析，發現無論應用哪種標準，當MDW值>20.0U時，MDW均具有早期診斷膿毒癥的價值，且靈敏度和特異度較高。Polilli等[12]研究發現，膿毒癥患者的MDW水平顯著高于無膿毒癥患者；當MDW<20時，MDW對膿毒癥的陰性預測值非常高，對菌血癥的陰性預測值可達到100%。Agnello等[13]評估MDW在急診科膿毒癥早期識別中的準確性，發現MDW的最佳臨界值為23.50時，膿毒癥的診斷性能得到大幅提升，其靈敏度和特異度分別為0.920和0.929，高于CRP。此外，在將MDW用于重癥監護病房患者膿毒癥預測的相關研究中發現，MDW＞23與膿毒癥的高陽性預測值相關，MDW≤20與膿毒癥的高陰性預測值相關，可見MDW是重癥監護病房患者膿毒癥診斷的可靠生物標志物[14-15]。MDW可幫助臨床醫師評估重癥監護病房患者發生膿毒癥的風險。MDW是一種有希望用于老年膿毒癥患者早期預測的生物標志物，其可改善老年膿毒癥患者的早期預測結果[16]。Hou等[17]研究發現，在≥6歲的兒童中，MDW＞23與其膿毒癥的早期診斷有關。由此可見，無論應用哪種膿毒癥標準，無論是在急診科還是重癥監護病房，無論是中年患者、老年患者還是兒童患者，MDW對膿毒癥都有一定的篩查和診斷價值，是一種可靠、強有力的膿毒癥生物標志物。

3??MDW與常見膿毒癥生物標志物及評分的比較研究

3.1??MDW與常用膿毒癥生物標志物的比較研究

一般而言，臨床醫師對前往醫院就診的患者一般不會考慮膿毒癥，通常情況下會給予血常規檢查，而非必要則不會給予膿毒癥檢查；若白細胞水平異常，再行進一步檢查。這無疑延遲了臨床對存在嚴重感染、癥狀表現不明顯或潛在膿毒癥患者的診斷，拖延治療時間。MDW的測定無需額外血液樣本，可第一時間采集樣本并快速獲得檢測結果[18]。Woo等[19]在急診科早期膿毒癥檢測的對比研究中發現，MDW與CRP、PCT的診斷性能相當；當MDW的臨界值為19.8時，其靈敏度為83.0%，高于CRP和PCT。另有多項研究也證實，MDW與PCT、CRP在膿毒癥中的診斷能力相當[20-21]。Huang等[22]研究發現，MDW診斷膿毒癥的匯總靈敏性顯著高于PCT。MDW不受手術刺激的影響，而CRP、PCT和白細胞計數則會受到手術刺激的影響[23]。CRP的峰值晚于MDW，MDW通常在病原體入侵12h內升高[16]。顯而易見，MDW較PCT和CRP更具可靠性，其還有可能成為監測術后敗血癥發生風險的可靠生物標志物。

3.2??MDW與膿毒癥常用評分的比較研究

膿毒癥的及時診斷和恰當管理可改善患者的臨床結局。目前，臨床常應用多種評分促進膿毒癥的早期識別。其主要包括快速膿毒癥相關性器官功能衰竭評價（quick?sepsis-related?organ?failure?assessment，qSOFA）、全身炎癥反應綜合征（systemic?inflammatory?response?syndrome，SIRS）標準、國家早期預警評分（national?early?warning?score，NEWS）和改良早期預警評分（modified?early?warning?score，MEWS）。qSOFA基于患者的意識狀態、呼吸頻率和收縮壓變量進行膿毒癥篩查。因這些參數在其他多種急性疾病中也會出現，qSOFA缺乏一定的特異性和靈敏性[24]。SIRS標準在膿毒癥診斷方面優于qSOFA，但特異性較低[25]。由此可見，二者都不是理想的膿毒癥篩查工具；但將MDW與SIRS標準和qSOFA聯合應用時可提高早期膿毒癥檢測的準確性[26]。Lin等[16]研究表明，NEWS在早期膿毒癥檢測方面的表現優于MEWS，在老年患者中增加MDW檢測可彌補NEWS、MEWS低特異性及qSOFA低敏感性的不足。然而矛盾的是，Wattanasit等[27]研究認為，NEWS不太可能有助于膿毒癥的診斷及住院和院內患者病死率的預測。由此可見，上述常用評分在膿毒癥的早期識別中并不完美，而MDW可彌補這些評分的不足。

4??MDW與其他生物標志物聯合應用價值的研究

大量研究表明，MDW與其他膿毒癥生物標志物的聯合應用較單獨應用某種生物標志物的診斷性能高。MDW與白細胞計數聯合應用可提高膿毒癥的檢測性能；當兩種生物標志物的數值均異常時，診斷膿毒癥的特異性可提高至94.6%[28]。一項多中心研究發現，MDW與白細胞計數聯合應用較單獨應用MDW可提高膿毒癥診斷的準確性[20]。Agnello等[29]將MDW與平均單核細胞體積聯合組成膿毒癥指數（sepsis?index，SI），SI不僅可提高膿毒癥診斷的特異性，而且不會降低其靈敏度，可以提高診斷性能。將MDW與多個標志物聯合應用可提高診斷性能。Malinovska等[30]研究發現，將MDW、白細胞計數與中性粒細胞/淋巴細胞比值聯合應用可顯著提高診斷性能，其對膿毒癥、膿毒性休克的敏感度分別為92.2%和97.7%。Hou等[31]將MDW、中性粒細胞/淋巴細胞比值、血小板/淋巴細胞比值和qSOFA組成新的模型，發現該模型評分≥2分時可區分患者是否需要早期應用抗生素。

5??MDW對膿毒癥病情評估的研究

MDW不僅可作為膿毒癥診斷的生物標志物，還可評估膿毒癥患者病情的嚴重程度。研究發現，MDW升高的幅度與患者感染的嚴重程度和器官功能障礙呈正相關。Malinovska等[30]研究發現，膿毒癥伴感染性休克患者的MDW最高，膿毒癥無休克患者的MDW次之，對照組患者的MDW最低，呈下降趨勢。Piva等[32]研究發現，膿毒癥幸存者的MDW從第一次入院到住院結束呈逐漸下降趨勢。另外值得特別注意的是，住院期間臨床診斷膿毒癥時的MDW顯著高于入院時[15]。

6??MDW對膿毒癥預后評估的研究

MDW與膿毒癥患者最終結局之間存在顯著關聯。研究發現，對入院24h內患者進行MDW測定，更易識別那些具有更高致命結果發生風險的患者，同時死亡患者的MDW最高[33]。在創傷患者開展MDW相關研究，當嚴重創傷患者入院時的MDW>21時，患者更可能出現血流動力學不穩定、多器官功能障礙綜合征；與低MDW相比，這類患者的住院時間更長、病死率更高[34]。成人和新生兒患者的MDW升高可能與不利的短期和長期結局有關[35]。

7??小結與展望

MDW檢測快速、簡單、低成本及穩定性好等特性使得其在膿毒癥的早期診斷及病情和預后評估中有極高的應用價值。MDW與其他常見生物標志物和（或）臨床評分聯合應用時，診斷結果更可靠、更準確，可達到最佳診斷性能。但目前，MDW對膿毒癥的診斷沒有明確的參考值。此外，在迄今為止進行的研究中沒有對那些接受免疫抑制劑治療和正在接受生物制劑治療的患者進行MDW評估，也沒有MDW與膿毒癥患者感染類型及使用抗生素治療后患者反應的監測研究。未來，亟需更多MDW在膿毒癥診療中的相關研究，以進一步提高膿毒癥的臨床診斷能力。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] RUDD?K?E，?JOHNSON?S?C，?AGESA?K?M，?et?al.?Global，?regional，?and?national?sepsis?incidence?and?mortality，?1990-2017：?Analysis?for?the?global?burden?of?disease?study[J].?Lancet，?2020，?395（10219）：?200–211.

[2] LIU?V?X，?FIELDING-SINGH?V，?GREENE?J?D，?et?al.?The?timing?of?early?antibiotics?and?hospital?mortality?in?sepsis[J].?Am?J?Respir?Crit?Care?Med，?2017，?196（7）：?856–863.

[3] PARKER?R?I.?Monocyte?distribution?width：?Another?（better？）?Marker?to?predict?sepsis？[J].?Pediatr?Crit?Care?Med，?2022，?23（9）：?752–754.

[4] LA?NEZ?MART?NEZ?S，?GONZ?LEZ?DEL?CASTILLO?J.?Usefulness?of?monocyte?distribution?width?（MDW）?as?a?sepsis?biomarker[J].?Rev?Esp?Quimioter，?2022，?35?Suppl?1?（Suppl?1）：?2–5.

[5] MALINOVSKA?A，?HERNRIED?B，?LIN?A，?et?al.?Monocyte?distribution?width?as?a?diagnostic?marker?for?infection：?A?systematic?review?and?Meta-analysis[J].?Chest，?2023，164（1）：?101–113.

[6] EISINGER?G?J，?OSMAN?W，?PRATHER?E?R，?et?al.?Inflammasome?activation?in?an?in?vitro?sepsis?model?recapitulates?increased?monocyte?distribution?width?seen?in?patients?with?sepsis[J].?Crit?Care?Explor，?2022，?4（2）：?e0631.

[7] MARTINEZ-IRIBARREN?A，?TEJEDOR?X，?SALA?SANJAUME??，?et?al.?Performance?evaluation?of?the?new?hematology?analyzer?UniCel?DxH?900[J].?Int?J?Lab?Hematol，?2021，?43（4）：?623–631.

[8] BORDIGNON?J?C，?BUENO?GARDONA?R?G，?VASCONCELLOS?L?S，?et?al.?Thermal?and?chronological?stability?of?monocyte?distribution?width?（MDW），?the?new?biomarker?for?sepsis[J].?Clin?Chem?Lab?Med，?2022，?60（10）：?e232–e234.

[9] AGNELLO?L，?GIGLIO?R?V，?GAMBINO?C?M，?et?al.?Time-dependent?stability?of?monocyte?distribution?width?（MDW）[J].?Clin?Chim?Acta，?2022，?533：?40–41.

[10] AGNELLO?L，?LO?SASSO?B，?BIVONA?G，?et?al.?Reference?interval?of?monocyte?distribution?width?（MDW）?in?healthy?blood?donors[J].?Clin?Chim?Acta，?2020，?510：?272–277.

[11] CROUSER?E?D，?PARRILLO?J?E，?SEYMOUR?C?W，?et?al.?Monocyte?distribution?width：?A?novel?indicator?of?sepsis-2?and?sepsis-3?in?high-risk?emergency?department?patients[J].?Crit?Care?Med，?2019，?47（8）：?1018–1025.

[12] POLILLI?E，?SOZIO?F，?FRATTARI?A，?et?al.?Comparison?of?monocyte?distribution?width?（MDW）?and?procalcitonin?for?early?recognition?of?sepsis[J].?PLoS?One，?2020，?15（1）：?e0227300.

[13] AGNELLO?L，?BIVONA?G，?VIDALI?M，?et?al.?Monocyte?distribution?width?（MDW）?as?a?screening?tool?for?sepsis?in?the?emergency?department[J].?Clin?Chem?Lab?Med，?2020，?58（11）：?1951–1957.

[14] POLILLI?E，?FRATTARI?A，?ESPOSITO?J?E，?et?al.?Monocyte?distribution?width?（MDW）?as?a?new?tool?for?the?prediction?of?sepsis?in?critically?ill?patients：?A?preliminary?investigation?in?an?intensive?care?unit[J].?BMC?Emerg?Med，?2021，?21（1）：?147.

[15] AGNELLO?L，?SASSO?B?L，?GIGLIO?R?V，?et?al.?Monocyte?distribution?width?as?a?biomarker?of?sepsis?in?the?intensive?care?unit：?A?pilot?study[J].?Ann?Clin?Biochem，?2021，?58（1）：?70–73.

[16] LIN?S?F，?LIN?H?A，?PAN?Y?H，?et?al.?A?novel?scoring?system?combining?modified?early?warning?score?with?biomarkers?of?monocyte?distribution?width，?white?blood?cell?counts，?and?neutrophil-to-lymphocyte?ratio?to?improve?early?sepsis?prediction?in?older?adults[J].?Clin?Chem?Lab?Med，?2023，?61（1）：?162–172.

[17] HOU?S?K，?LIN?H?A，?TSAI?H?W，?et?al.?Monocyte?distribution?width?in?children?with?systemic?inflammatory?response：?Retrospective?cohort?examining?association?with?early?sepsis[J].?Pediatr?Crit?Care?Med，?2022，?23（9）：?698–707.

[18] CIACCIO?A?M，?AGNELLO?L，?SASSO?B?L，?et?al.?Monocyte?distribution?width?（MDW）?as?a?biomarker?of?sepsis：?An?evidenced-based?laboratory?medicine?approach[J].?Clin?Chim?Acta，?2023，?540：?117214.

[19] WOO?A，?OH?D?K，?PARK?C?J，?et?al.?Monocyte?distribution?width?compared?with?C-reactive?protein?and?procalcitonin?for?early?sepsis?detection?in?the?emergency?department[J].?PLoS?One，?2021，?16（4）：?e0250101.

[20] HAUSFATER?P，?ROBERT?BOTER?N，?MORALES?INDIANO?C，?et?al.?Monocyte?distribution?width?（MDW）?performance?as?an?early?sepsis?indicator?in?the?emergency?department：?Comparison?with?CRP?and?procalcitonin?in?a?multicenter?international?European?prospective?study[J].?Crit?Care，?2021，?25（1）：?227.

[21] CUSINATO?M，?SIVAYOHAM?N，?PLANCHE?T.?Sensitivity?and?specificity?of?monocyte?distribution?width?（MDW）?in?detecting?patients?with?infection?and?sepsis?in?patients?on?sepsis?pathway?in?the?emergency?department[J].?Infection，?2023，?51（3）：?715–727.

[22] HUANG?Y?H，?CHEN?C?J，?SHAO?S?C，?et?al.?Comparison?of?the?diagnostic?accuracies?of?monocyte?distribution?width，?procalcitonin，?and?c-reactive?protein?for?sepsis：?A?systematic?review?and?Meta-analysis[J].?Crit?Care?Med，?2023，?51（5）：?e106–e114.

[23] AGNELLO?L，?VIDALI?M，?LO?SASSO?B，?et?al.?Monocyte?distribution?width?kinetic?after?surgery[J].?Int?J?Lab?Hematol，?2022，?44（5）：?e195–e197.

[24] EVANS?L，?RHODES?A，?ALHAZZANI?W，?et?al.?Surviving?sepsis?campaign：?International?guidelines?for?management?of?sepsis?and?septic?shock?2021[J].?Intensive?Care?Med，?2021，?47（11）：?1181–1247.

[25] SERAFIM?R，?GOMES?J?A，?SALLUH?J，?et?al.?A?comparison?of?the?quick-sofa?and?systemic?inflammatory?response?syndrome?criteria?for?the?diagnosis?of?sepsis?and?prediction?of?mortality：?A?systematic?review?and?Meta-analysis[J].?Chest，?2018，?153（3）：?646–655.

[26] CROUSER?E?D，?PARRILLO?J?E，?MARTIN?G?S，?et?al.?Monocyte?distribution?width?enhances?early?sepsis?detection?in?the?emergency?department?beyond?SIRS?and?qSOFA[J].?J?Intensive?Care，?2020，?8：?33.

[27] WATTANASIT?P，?KHWANNIMIT?B.?Comparison?the?accuracy?of?early?warning?scores?with?qSOFA?and?SIRS?for?predicting?sepsis?in?the?emergency?department[J].?Am?J?Emerg?Med，?2021，?46：?284–288.

[28] POZ?D，?CROBU?D，?SUKHACHEVA?E，?et?al.?Monocyte?distribution?width?（MDW）：?A?useful?biomarker?to?improve?sepsis?management?in?Emergency?Department[J].?Clin?Chem?Lab?Med，?2022，?60（3）：?433–440.

[29] AGNELLO?L，?IACONA?A，?MAESTRI?S，?et?al.?Independent?validation?of?sepsis?index?for?sepsis?screening?in?the?emergency?department[J].?Diagnostics?（Basel），?2021，?11（7）：?1292.

[30] MALINOVSKA?A，?HINSON?J?S，?BADAKI-MAKUN?O，?et?al.?Monocyte?distribution?width?as?part?of?a?broad?pragmatic?sepsis?screen?in?the?emergency?department[J].?J?Am?Coll?Emerg?Physicians?Open，?2022，?3（2）：?e12679.

[31] HOU?S?K，?LIN?H?A，?CHEN?S?C，?et?al.?Monocyte?distribution?width，?neutrophil-to-lymphocyte?ratio，?and?platelet-to-lymphocyte?ratio?improves?early?prediction?for?sepsis?at?the?emergency[J].?J?Pers?Med，?2021，?11（8）：?732.

[32] PIVA?E，?ZUIN?J，?PELLOSO?M，?et?al.?Monocyte?distribution?width?（MDW）?parameter?as?a?sepsis?indicator?in?intensive?care?units[J].?Clin?Chem?Lab?Med，?2021，?59（7）：?1307–1314.

[33] BAJI??D，?MATIJA?EVI??J，?ANDRIJEVI??L，?et?al.?Prognostic?role?of?monocyte?distribution?width，?CRP，?procalcitonin?and?lactate?as?sepsis?biomarkers?in?critically?ill?COVID-19?patients[J].?J?Clin?Med，?2023，?12（3）：?1197.

[34] MARCOS-MORALES?A，?BAREA-MENDOZA?J?A，?GARC?A-FUENTES?C，?et?al.?Elevated?monocyte?distribution?width?in?trauma：?An?early?cellular?biomarker?of?organ?dysfunction[J].?Injury，?2022，?53（3）：?959–965.

[35] WU?J，?LI?L，?LUO?J.?Diagnostic?and?prognostic?value?of?monocyte?distribution?width?in?sepsis[J].?J?Inflamm?Res，?2022，?15：?4107–4117.

（收稿日期：2023–08–12）

（修回日期：2024–05–07）