細胞分裂周期相關蛋白5(CDCA5)在人類腫瘤中致癌作用的泛癌分析

DOI： 10.13718/j.cnki.xdzk.2024.06.009

陳銘，丁勇，高振國．細胞分裂周期相關蛋白5（CDCA5）在人類腫瘤中致癌作用的泛癌分析 ［J］．西南大學學報（自然科學版），2024，46（6）： 98-108．

收稿日期：20230802

基金項目：

重慶市中醫藥重點學科建設項目．

作者簡介：

陳銘，主治醫師，主要從事耳鼻咽喉頭頸外科及腫瘤研究．

通信作者： 丁勇，主任中醫師．

摘要：

CDCA5高表達已被發現在多種腫瘤中具有致癌作用．運用生物信息學方法探討CDCA5在泛癌中的表達特征，通過TCGA和GTEX數據庫獲得CDCA5在腫瘤樣本和癌旁樣本中的表達情況，從基因表達、生存分析、基因變異和免疫浸潤等方面探討了CDCA5在不同腫瘤發病機制中的作用； 通過GSCA（Gene Set Cancer Analysis）分析CDCA5表達與藥物IC50（半數抑制濃度）的關系并用免疫組化驗證了該基因； 通過STRING和GEPIA2數據庫獲取與CDCA5相關的基因并進行KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）富集分析．結果表明： CDCA5在大多數腫瘤中高表達，且與部分腫瘤患者的預后存在明顯的相關性．CDCA5表達與腫瘤浸潤免疫細胞（TIICs）顯著相關并且TIICs標記物表現出不同的免疫浸潤模式．拷貝數變異（CNV）與CDCA5的表達呈正相關，甲基化與CDCA5的表達呈負相關．IC50數據顯示多種藥物可顯著抑制CDCA5的表達．免疫組化實驗證實了CDCA5在肝惡性腫瘤和結腸惡性腫瘤中具有促癌作用，可作為腫瘤治療的生物標志物，為腫瘤治療提供了一種新的研究方向．

關" 鍵" 詞：

細胞分裂周期相關蛋白5； 泛癌分析； 免疫浸潤； 腫瘤

中圖分類號：

Q786； R730

文獻標志碼：A

文章編號：16739868（2024）06009811

A Pan-Cancer Analysis of the Oncogenic Role of Cell Division

Cycle-Associated Protein 5 （CDCA5） in Human Tumors

CHEN Ming1， DING Yong1， GAO Zhenguo2

1. Department of Otorhinolaryngology，First Affiliated Hospital （Chongqing Hospital） of Guangzhou University of Traditional" "Chinese Medicine （Beibei District Hospital of Traditional Chinese Medicine，Chongqing），Chongqing 400700，China；

2. Nanchong Central Hospital，Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College，Nanchong Sichuan 637100，China

Abstract：

High CDCA5 expression has been found to have oncogenic effects in a variety of tumors．In this study，we aimed to explore the expression characteristics of CDCA5 gene in pan-cancer through bioinformatics methods．The expression of CDCA5 in tumor samples and paracancerous samples were obtained from the Cancer Genome Atlas （TCGA） and the Genotype Tissue Expression （GTEX） databases．The role of CDCA5 in the pathogenesis of different tumors was explored from the aspects of gene expression，survival analysis，gene variation and immune infiltration．The relationship between CDCA5 expression and IC50 （Half inhibitory concentration） was analyzed by GSCA （Gene Set Cancer Analysis）．Moreover，we validated the gene using immunohistochemistry．The results show that CDCA5 highly expressed in most of tumors examined in this study．Elevated expression of CDCA5 was closely associated with poor prognosis of patients with these types of tumors．There was a significant correlation between CDCA5 expression and TIICs．Moreover，markers of TIICs exhibited distinct patterns of CDCA5 associated immune infiltration．CNV is thought to demonstrate a positive correlation with CDCA5 expression．Conversely，methylation has a negative correlation with CDCA5 expression．IC50 data showed that multiple drugs could significantly inhibited CDCA5 expression．Immunohistochemical experiments confirmed a cancer promoting role of CDCA5 in liver cancer and colon cancer，which can be used as a biomarker for cancer immunologic infiltration，and providing a new way of approach for cancer treatment．

Key words：

CDCA5； pan-cancer analysis； immunologic infiltration； tumor

細胞分裂周期相關蛋白5（CDCA5），也被稱為Sororin蛋白，是一種編碼人類11號染色體（11q131.1）基因的磷蛋白，其動態定位和功能受到CDK1/CyclinB和ERK2等蛋白激酶的調控［1］．姐妹染色單體之間的內聚發生在DNA復制過程中，受到內聚蛋白的調控，并依賴于CDCA5和內聚蛋白的乙酰化［2］．WAPL是內聚的關鍵調控因子，它可以促進內聚蛋白從DNA中解離，CDCA5可以通過穩定內聚蛋白與DNA的結合來拮抗WAPL的作用，從而穩定姐妹染色單體的內聚．相關研究表明，在多種腫瘤細胞周期中已經發現染色體黏連蛋白異常，黏連蛋白以及與之相關的蛋白高表達，可能是導致腫瘤發生發展的因素．CDCA5是一種潛在的生物標志物，也是多種人類惡性腫瘤的關鍵介質，許多細胞實驗已經將CDCA5的表達上調與多種惡性腫瘤聯系起來．多項研究報道CDCA5在多種惡性腫瘤中表達上調，包括膀胱惡性腫瘤［3］、肝惡性腫瘤［4-5］、胃惡性腫瘤［6］和肺惡性腫瘤［7］．

惡性腫瘤的生長是由腫瘤致癌基因或抑癌基因突變所產生的癌變細胞所驅動的［8］．在惡性腫瘤的發生和發展過程中，許多不攜帶致癌突變的基質細胞類型通過與惡性腫瘤細胞相互作用而發揮功能．免疫療法能夠改變許多晚期惡性腫瘤的治療方式，并徹底改變惡性腫瘤的臨床治療效果．越來越多的人認識到，惡性腫瘤微環境在腫瘤細胞發生轉移的過程中發揮著至關重要的作用［9-11］．惡性腫瘤復雜的微環境，如何適當地利用尚不清楚，因此，進一步了解腫瘤微環境中基質和免疫成分的動態調控機制，闡明腫瘤與免疫相互作用的免疫表型和驗證新的免疫相關治療靶點至關重要［12-13］．

TCGA數據庫收錄了多種人類腫瘤（包括亞型在內的腫瘤）的臨床數據，包括基因組變異、mRNA表達、miRNA表達、甲基化等，是腫瘤研究者很重要的數據來源．GTEX數據庫收錄了大量健康人的生物信息，該平臺提供開放獲取的數據，包括基因表達、QTLs及生理組織學圖片等．腫瘤免疫療法的成功，如過繼細胞轉移療法和免疫檢查點抑制劑療法，已經證明免疫細胞特別是T細胞，可以被用來消除腫瘤細胞．作為腫瘤微環境（TME）的主要組成部分，免疫浸潤物已被證明有助于腫瘤進展和免疫治療反應，因此，更好地理解TME中的先天免疫細胞和適應性免疫細胞對于破譯免疫治療機制、定義預測性生物標志物和識別新的治療靶點至關重要．基于上述兩個數據庫信息，研究CDCA5的表達上調與腫瘤浸潤免疫細胞（TIICs）及相關免疫標志物的關系，CDCA5表達與腫瘤免疫調控基因表達的關系、與抗腫瘤藥物的半抑制濃度的關系，CDCA5 CNV與mRNA表達的相關性，旨在為CDCA5在泛癌中的功能作用提供新的見解，為惡性腫瘤的免疫治療提供新的思路．

1" 材料與方法

1.1" 數據收集

從TCGA和GTEX數據庫下載統一和標準化的泛癌數據集［14-15］，包括33種腫瘤共11 541份個體樣本，10 505份癌旁組織樣本．使用R包中的rma函數（http： //www.rproject.org/https： // www.rstudio.c om/）對數據進行分析，通過刪除缺失和重復的結果過濾數據集，并通過log2（TPM+1）進行轉換．DNA拷貝數和甲基化數據來自cBioPortal 數據庫（https： //www. cbioportal.org/）．

1.2" Cox回歸分析和生存分析

采用Kaplan-Meier Plotter網站（http： //kmplot.com/analysis/index.php？p= back ground）評估患者的總生存期（OS）．采用單因素Cox回歸分析評估CDCA5在預測患者的總生存期、疾病特異性生存期（DSS）、無病生存期（DFI）和無進展生存期（PFI）方面的意義．

1.3 "免疫細胞浸潤分析

使用TIMER 2.0（http： //timer.cistrome.org/）評估6種主要免疫細胞類型的浸潤得分，包括B細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、巨噬細胞、中性粒細胞和樹突狀細胞［16-17］，并且評估CDCA5表達與免疫細胞浸潤之間的相關性．

1.4" CDCA5表達與藥物IC50相關性分析

通過GSCA網站（http： //bioinfo.life.hust.edu.cn/GSCA/#/）的Drug模塊分析了CDCA5表達與藥物IC50之間的關系．通過GDSC和CTRP兩個藥物數據庫分析CDCA5表達與藥物敏感性之間的關系，并繪制氣泡圖．氣泡的顏色代表了mRNA表達與半數抑制濃度之間的相關性［18］．

1.5" 蛋白質水平分析

利用人類蛋白圖譜（HPA： https： //www.proteinatlas.org/）數據庫提取人類腫瘤和癌旁組織中CDCA5的蛋白水平．利用String（https： //string-db.org/）數據庫構建蛋白與蛋白相互作用的網絡（PPI）．選取所有與CDCA5有交互作用的蛋白質，其中包括表達模式一致、共存、共表達、經實驗驗證的所有數據庫蛋白質，設置最小截斷值為0.900．

1.6" CDCA5相關基因富集分析

首先在STRING網站（https： //string-db.org/）上尋找與CDCA5交互的蛋白質，并設置最低置信水平為0.900，經實驗驗證且不超過50個的互作蛋白質； 然后使用GEPIA2網站的“Slmilar Gene Detection”模塊，獲得TCGA數據庫中所有腫瘤類型中與CDCA5相關的前20個基因，并進一步應用“correlation analysis”對CDCA5和所選基因進行成對基因Pearson相關分析； 最后采用R工具“tidyr”和“ggplot2”軟件包對上述數據進行KEGG通路分析［19］．

1.7" CDCA5 mRNA的表達量與CNV和甲基化的關系

通過GSCA網站分析不同腫瘤中CNV和甲基化與CDCA5 mRNA表達量的相關性．

1.8" 統計分析

所有數據均使用R 4.0.3軟件進行分析，采用Wilcoxon秩和檢驗進行組間比較，兩組以上比較使用 Kruskal-Wallis 檢驗．采用Pearson進行相關性分析，以 p＜0.05 認為差異有統計學意義．采用R工具中ggplot 2軟件包創建圖形．

2" 結果與分析

2.1" CDCA5在泛癌中的表達分析

基于TCGA數據庫評估CDCA5在泛癌中的表達，結果顯示CDCA5在26種腫瘤中高表達，其中24種腫瘤表達顯著上調： 多形成性膠質母細胞瘤（GBM），宮頸鱗癌和腺癌（CESC），肺腺癌（LUAD），結腸癌（COAD），結直腸癌（COADREAD），乳腺癌（BRCA），食管癌（ESCA），食管胃交界癌（STES），腎乳頭狀細胞癌（KIRP），混合腎癌（KICH+KIRC+KIRP，KIPAN），胃癌（STAD），前列腺癌（PRAD），子宮內膜癌（UCEC），頭頸部鱗狀細胞癌（HNSC），腎透明細胞癌（KIRC），肺鱗狀細胞癌（LUSC），肝細胞癌（LIHC），甲狀腺癌（THCA），直腸腺癌（READ），胰腺癌（PAAD），嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤（PCPG），膀胱尿路上皮癌（BLCA），腎嫌色細胞癌（KICH）和膽管癌（CHOL）（圖1a）．此外，本研究結合TCGA和GTEX數據庫，計算了每個腫瘤中癌旁樣本和腫瘤樣本之間的表達差異，觀察發現CDCA5在34個腫瘤中的表達顯著上調，而在TGCA數據庫中，其表達顯著下調（圖1b）．

2.2" CDCA5的表達與腫瘤分期呈正相關

使用GEPIA2的“Pathological Stage Plot”模塊檢測CDCA5表達與各種腫瘤病理分期的相關性，發現在腎上腺皮質癌（ACC），BRCA，皮膚黑色素瘤（SKCM），LUSC，LUAD，KIRC，KICH，卵巢漿液性囊腺癌（OV），LIHC，KIRP和子宮肉瘤（UCS）中，CDCA5表達增加與腫瘤分期相關（圖2，p＜0.05）．

2.3" CDCA5的預后意義

通過Kaplan-Meier Plotter網站探討CDCA5表達水平與腫瘤和預后的相關性，結果顯示，CDCA5的表達與腫瘤預后相關，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肝癌．單因素Cox回歸分析結果顯示，CDCA5高表達是膠質瘤（GBMLGG），KIPAN，KIRP，ACC，LGG，惡性間皮瘤（MESO），KICH，LIHC，LUAD，PAAD，KIRC，PRAD，SKCM-M，SKCM和PCPG患者總生存期預后不良的危險因素，是胸腺癌（THYM）患者總生存期預后不良的保護因素．CDCA5高表達是KIPAN，GBMLGG，KIRP，PRAD，ACC，KIRC，PAAD，KICH，LIHC，MESO，PCPG，LGG，葡萄膜黑色素瘤（UVM），THCA，LUAD，BRCA和BLCA患者無進展生存期的危險因素，是卵巢癌患者無進展生存期的保護因素．CDCA5高表達是KIPAN，GBMLGG，KIRP，ACC，KICH，KIRC，LGG，MESO，PAAD，LIHC，LUAD，PRAD，BRCA，SKCM，SKCM-M和PCPG患者特異性生存期的危險因素，是卵巢癌患者預后不良的危險因素．CDCA5高表達是KIRP，KIPAN，LIHC，THCA，PAAD，PRAD和肉瘤樣肺癌（SARC）患者無病生存期的危險因素，是UCS患者的保護因素．

2.4" CDCA5表達與腫瘤免疫浸潤水平的相關性研究

研究檢測了泛癌中CDCA5的表達與免疫細胞浸潤之間的相關性．使用TIMER 2.0數據庫獲得6種免疫細胞（B細胞、CD8+T細胞、CD4+T細胞、巨噬細胞、中性粒細胞和樹突狀細胞）的浸潤評分，發現在多種惡性腫瘤中存在很強的相關性．KIRC，THCA，LIHC是相關性最高的3種，同時其線性回歸圖顯示，CDCA5高表達與免疫細胞浸潤量的增加相關．值得注意的是，在LIHC中，CDCA5的表達與免疫細胞浸潤量之間有更強的相關性（圖3）．樹突狀細胞在這3種惡性腫瘤中表現出最大的相關性．使用3種不同的評分方式得到與CDCA5表達最顯著相關的3種腫瘤分別為KIPAN，LUSC和THCA（免疫評分）； KIPAN，LUSC和THCA（估計評分），BRCA，KIPAN和LUSC（基質評分）（圖4）．結果表明CDCA5的表達與KIPAN和LUSC的免疫浸潤程度高度相關．

2.5" CDCA5表達與腫瘤免疫調控基因表達的相關性

本研究分析了CDCA5與趨化因子基因、免疫刺激基因、免疫和受體基因之間的關系．結果顯示，CDCA5在泛癌中的表達與CCL17，CCL27和BTNL2基因的表達呈正相關．此外，CDCA5的表達與MHC，HLA-G，CCRP，XCR1等受體相關．

2.6" CDCA5的表達與抗腫瘤藥物的半抑制濃度（IC50）分析

基于GSCA網站，分析GDSC數據庫結果顯示，I-BEF-762，NPK76-Ⅱ-72-1，Navitoclax，Vorinostat和 WZ3105對CDCA5表達的抑制率較高．CTRP數據庫的分析結果顯示，大多數化合物對CDCA5的抑制率較高，尤其是多西紫杉醇．

2.7" 富集分析

為了探究CDCA5在腫瘤發生癌變中發揮作用的可能過程，使用GeneMANIA在線程序為CDCA5創建了一個蛋白網絡（圖5a）．20個來源于經實驗驗證的與CDCA5有密切聯系的功能相似的基因位于外圓，而關鍵基因位于中心，顯示CDCA5與SMC1A，PDS5B，RAD21，PDS5A和SMC3表現出顯著的物理相互作用．根據KEGG富集結果表明，“細胞周期” “卵母細胞減數分裂” “孕酮介導的卵母細胞成熟” “細胞衰老” “人T細胞白血病病毒Ⅰ感染” “P53信號通路”和“病毒癌變”可能參與了CDCA5在腫瘤致病中的作用（圖5b）．

2.8" CNV和甲基化與CDCA5 mRNA表達的相關性

在泛癌中，CNV和CDCA5 mRNA表達之間存在Spearman關聯．在LUSC，BRCA，BLCA，OV，COAD，SKCM，LUAD和HNSC中，CNV與CDCA5 mRNA表達呈顯著正相關； 相反，這種相關性在PCPG，STAD，腱鞘巨細胞瘤（TGCT），UCEC，KIRC，ACC，KIRP，KICH，MESO，彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBC），急性髓系白血病（LAML），THCA，UVM，LGG，CHOL，THYM和LIHC中并不顯著．在大多數腫瘤中，甲基化與CDCA5 mRNA的表達呈負相關，這種相關性在TGCT，STAD，SKCM和BRCA中尤為明顯．

2.9" 用免疫組化（IHC）檢測CDCA5在腫瘤中的表達

腫瘤樣本與正常樣本均來自于人類蛋白組圖譜數據庫，該數據庫共包含13種不同人體組織的數據集．使用免疫組化法驗證CDCA5在腫瘤與癌旁組織中的表達，分析CDCA5在肝惡性腫瘤、結腸惡性腫瘤組織和癌旁組織中的表達情況．在肝惡性腫瘤細胞中，絕大部分細胞呈中至強陽性胞質染色伴胞核染色，在癌旁組織中呈陰性； 在結腸惡性腫瘤中，呈強陽性胞核染色，在癌旁組織中呈陰性（中倍放大）．CDCA5在肝惡性腫瘤和結腸惡性腫瘤中的表達明顯高于正常組織（圖6）．

3" 結論與討論

姐妹染色單體的凝聚是細胞有絲分裂過程中染色體正確分離的關鍵，由黏合素復合體所介導［20］．CDCA5對于穩定黏合素復合物與DNA結合非常重要，以維持姐妹染色單體從S期到有絲分裂期的穩定黏合［21］，因此，CDCA5對于遺傳物質在子細胞中的正確分布至關重要．CDCA5和腫瘤之間的相關性已經證實，CDCA5在多種腫瘤中表達明顯增高并且與腫瘤細胞增殖、轉移和侵襲相關，其中包括膀胱癌［3］、肝癌［4-5］、胃癌［6］、肺癌［7］和乳腺癌［22-24］．本研究的主要結果如下： 1） 與正常組織相比，腫瘤中CDCA5的表達明顯升高； 2） CDCA5的高表達與腫瘤病理分期及預后不良相關； 3） CDCA5的表達與腫瘤浸潤水平相關； 4） CDCA5的甲基化與腫瘤相關．這些結果表明，CDCA5可作為腫瘤免疫浸潤和預后不良的生物標志物．

富集分析顯示，CDCA5的高表達主要與細胞分裂和細胞周期有關．在DNA復制過程中，CDCA5被招募到染色質中，以確保姐妹染色單體的內聚，同時在有絲分裂期調控姐妹染色單體凝聚的消除［25］．CDCA5通過其C端的最后12個氨基酸與黏合素復合體的SA2亞基相互作用，進而穩定姐妹染色單體的內聚［26］．不受控制的生長和侵襲被認為是最危險的病理改變［27］．DNA復制和黏合素復合體SMC3亞基的乙酰化共同促進了CDCA5與內聚復合體的結合，而WAPL可以逆轉這一過程．CDCA5通過取代WAPL與PDS5結合來阻止WAPL，使DNA從黏合素復合體中分離出來，從而維持染色體的凝聚［28］．在DNA斷裂修復過程中，黏合素復合體被招募到DNA雙鏈斷裂位點，從而穩定姐妹染色單體凝聚．CDCA5在脊椎動物G2期穩定姐妹染色單體凝聚方面發揮著重要作用，當CDCA5從細胞中耗盡時，DNA雙鏈斷裂則無法修復，因此，CDCA5可能在DNA 雙鏈的修復中起輔助作用［1］．

腫瘤浸潤性免疫細胞是腫瘤微環境的重要組成部分，與腫瘤的發生發展及轉移密切相關．在正常情況下，免疫系統能夠識別和中和腫瘤微環境中的腫瘤細胞，然而腫瘤細胞可能會利用多種生存生長和逃避機制來有效躲避免疫系統．腫瘤免疫治療可以恢復機體自然的抗腫瘤免疫反應，腫瘤浸潤性免疫細胞對各種惡性腫瘤患者的預后有臨床影響［29］．研究表明，腫瘤浸潤性免疫細胞會增加PD-1和PD-L1的表達，與腫瘤患者較差的預后和組織學分級相關［30］．CDCA5的表達與腫瘤純度良好相關，但與免疫細胞浸潤程度呈負相關，因此，CDCA5過表達與KIRC，THCA和LIHC的不良預后相關．這些數據還表明，CDCA5的表達與腫瘤浸潤水平有關．在未來的研究中，我們可以通過檢測CDCA5的表達水平來評價免疫治療的效果，還可以開發針對CDCA5的靶向治療，并可與傳統的免疫治療相結合，提高其療效．

本研究還深入研究了CNV、甲基化與CDCA5 mRNA表達之間的關系．此外，根據人類蛋白圖譜，使用免疫組化方法驗證了CDCA5在肝惡性腫瘤和結腸惡性腫瘤中的蛋白表達．這些結果證實了肝惡性腫瘤和結腸惡性腫瘤的泛癌生物信息學分析結果的準確性和可靠性，我們將在更多的腫瘤中進行類似的分子生物學驗證．

雖然CDCA5的表達與人類惡性腫瘤的免疫和臨床生存相關，但尚不確定CDCA5是否一定通過免疫途徑影響臨床生存．未來還需要進一步的體外或體內生物學實驗加以驗證，以增加治療的有效性．

本研究對CDCA5進行了全面的評估，揭示了其作為患者預后指標的潛在作用及免疫調節作用．CDCA5是否可以作為腫瘤免疫治療的靶點，有待進一步探索．

參考文獻：lt;參考文獻起gt;

［1］

ZHANG N G，PATI D．Sororin is a Master Regulator of Sister Chromatid Cohesion and Separation ［J］．Cell Cycle，2012，11（11）： 2073-2083．

［2］" RANKIN S，AYAD N G，KIRSCHNER M W．Sororin，a Substrate of the Anaphase-Promoting Complex，is Required for Sister Chromatid Cohesion in Vertebrates ［J］．Molecular Cell，2005，18（2）： 185-200．

［3］" FU G H，XU Z J，CHEN X Y，et al．CDCA5 Functions as a Tumor Promoter in Bladder Cancer by Dysregulating Mitochondria-Mediated Apoptosis，Cell Cycle Regulation and PI3k/AKT/mTOR Pathway Activation ［J］．Journal of Cancer，2020，11（9）： 2408-2420．

［4］" CHEN H，CHEN J，ZHAO L，et al．CDCA5，Transcribed by E2F1，Promotes Oncogenesis by Enhancing Cell Proliferation and Inhibiting Apoptosis via the AKT Pathway in Hepatocellular Carcinoma ［J］．Journal of Cancer，2019，10（8）： 1846-1854．

［5］" CAI C Z，WANG W L，TU Z H．Aberrantly DNA Methylated-Differentially Expressed Genes and Pathways in Hepatocellular Carcinoma ［J］．Journal of Cancer，2019，10（2）： 355-366．

［6］" ZHANG Z Y，SHEN M Y，ZHOU G R．Upregulation of CDCA5 Promotes Gastric Cancer Malignant Progression via Influencing Cyclin E1 ［J］．Biochemical and Biophysical Research Communications，2018，496（2）： 482-489．

［7］" HUANG J B，LI Y，LU Z L，et al．Analysis of Functional Hub Genes Identifies CDC45 as an Oncogene in Non-small Cell Lung Cancer-a Short Report ［J］．Cellular Oncology （Dordrecht），2019，42（4）： 571-578．

［8］" SAITO Y，KOYA J，KATAOKA K．Multiple Mutations within Individual Oncogenes ［J］．Cancer Science，2021，112（2）： 483-489．

［9］" LAMBERT A W，PATTABIRAMAN D R，WEINBERG R A．Emerging Biological Principles of Metastasis ［J］．Cell，2017，168（4）： 670-691．

［10］CELI-TERRASSA T，KANG Y B．Metastatic Niche Functions and Therapeutic Opportunities ［J］．Nature Cell Biology，2018，20（8）： 868-877．

［11］HUI L L，CHEN Y．Tumor Microenvironment： Sanctuary of the Devil ［J］．Cancer Letters，2015，368（1）： 7-13．

［12］PITT J M，MARABELLE A，EGGERMONT A，et al．Targeting the Tumor Microenvironment： Removing Obstruction to Anticancer Immune Responses and Immunotherapy ［J］．Annals of Oncology： Official Journal of the European Society for Medical Oncology，2016，27（8）： 1482-1492．

［13］王苗，張國洪．考慮化療、免疫治療及分布時滯的腫瘤動力學模型 ［J］．西南師范大學學報（自然科學版），2021，46（1）： 153-159．

［14］TOMCZAK K，CZERWISKA P，WIZNEROWICZ M．The Cancer Genome Atlas （TCGA）： an Immeasurable Source of Knowledge ［J］．Contemporary Oncology，2015，19（1A）： A68-A77．

［15］CONSORTIUM G．The Genotype-tissue Expression （GTEx） Project ［J］．Nature Genetics，2013，45（6）： 580-585．

［16］LI B，SEVERSON E，PIGNON J C，et al．Comprehensive Analyses of Tumor Immunity： Implications for Cancer Immunotherapy ［J］．Genome Biology，2016，17（1）： 174．

［17］LI T W，FAN J Y，WANG B B，et al．TIMER： a Web Server for Comprehensive Analysis of Tumor-infiltrating Immune Cells ［J］．Cancer Research，2017，77（21）： 108-110．

［18］LIU C J，HU F F，XIA M X，et al．GSCALite： a Web Server for Gene Set Cancer Analysis ［J］．Bioinformatics，2018，34（21）： 3771-3772．

［19］KANEHISA M，SATO Y，FURUMICHI M，et al．New Approach for Understanding Genome Variations in KEGG ［J］．Nucleic Acids Research，2019，47（D1）： 590-595．

［20］LADURNER R，KREIDL E，IVANOV M P，et al．Sororin Actively Maintains Sister Chromatidcohesion ［J］．The EMBO Journal，2016，35（6）： 635-653．

［21］NISHIYAMA T，SYKORA MM，HUIS IN 'T VELD P J，et al．Aurora B and Cdk1 Mediate Wapl Activation and Release of Acetylated Cohesin from Chromosomes by Phosphorylating Sororin ［J］．Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2013，110（33）： 13404-13409．

［22］ZHOU Q，REN J B，HOU J X，et al．Co-expression Network Analysis Identified Candidate Biomarkers in Association with Progression and Prognosis of Breast Cancer ［J］．Journal of Cancer Research and Clinical Oncology，2019，145（9）： 2383-2396．

［23］FU Y，ZHOU Q Z，ZHANG X L，et al．Identification of Hub Genes Using Co-expression Network Analysis in Breast Cancer as a Tool to Predict Different Stages ［J］．Medical Science Monitor： International Medical Journal of Experimental and Clinical Research，2019，25： 8873-8890．

［24］PHAN NN，WANG C Y，LI K L，et al．Distinct Expression of CDCA3，CDCA5，and CDCA8 Leads to Shorter Relapse Free Survival in Breast Cancer Patient ［J］．Oncotarget，2018，9（6）： 6977-6992．

［25］NISHIYAMA T，LADURNER R，SCHMITZ J，et al．Sororin Mediates Sister Chromatid Cohesion by Antagonizing Wapl ［J］．Cell，2010，143（5）： 737-749．

［26］ZHANG N G，PATI D．C-terminus of Sororin Interacts with SA2 and Regulates Sister Chromatid Cohesion ［J］．Cell Cycle，2015，14（6）： 820-826．

［27］Evan G I，Vousden K H．Proliferation，Cell Cycle and Apoptosis in Cancer ［J］．Nature，2001，411（6835）： 342-348．

［28］BORTON M T，RASHID M S，DREIER M R，et al．Multiple Levels of Regulation of Sororin by Cdk1 and Aurora B ［J］．Journal of Cellular Biochemistry，2016，117（2）： 351-360．

［29］BECHT E，GIRALDO N A，DIEU-NOSJEAN M C，et al．Cancer Immune Contexture and Immunotherapy ［J］．Current Opinion in Immunology，2016，39： 7-13．

［30］MIKAMI S，MIZUNO R，KONDO T，et al．Clinical Significance of Programmed Death-1 and Programmed Death-Ligand 1 Expression in the Tumor Microenvironment of Clear Cell Renal Cell Carcinoma ［J］．Cancer Science，2019，110（6）： 1820-1828．

責任編輯" 周仁惠