69例抗癲癇藥物不良反應分析

摘 要 目的：了解抗癲癇藥物不良反應（adverse drug reaction， ADR）的發生規律及特點。方法：提取我院上報至國家藥品不良反應監測系統的抗癲癇藥ADR報告進行分析。結果：共收集69例抗癲癇藥ADR，涉及藥品6種，包括丙戊酸鈉、奧卡西平、卡馬西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦及苯妥英鈉。ADR以神經系統最為常見，主要表現為頭暈、嗜睡、頭痛等，其次為肝膽、胃腸及代謝系統疾病。結論：臨床應關注抗癲癇藥ADR，加強用藥監測。

關鍵詞 抗癲癇藥物 藥物不良反應 分析

中圖分類號：R971.6 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2024）09-0086-03

引用本文 周甜甜， 張穎， 王錄. 69例抗癲癇藥物不良反應分析[J]. 上海醫藥， 2024， 45（9）： 86-88； 103.

基金項目：河南省醫學科技攻關計劃項目（2018020740）

Analysis of 69 cases of adverse drug reactions of antiepileptic drugs

ZHOU Tiantian， ZHANG Ying， WANG Lu

（Department of Pharmacy， the Second People’s Hospital of Zhengzhou， Zhengzhou 450006， China）

ABSTRACT Objective： To understand the regularity and characteristics of adverse drug reaction （ADR） of antiepileptic drugs. Methods： All the ADRs of antiepileptic drugs reported by our hospital to the National ADR Monitoring System were extracted for analysis. Results： Sixty-nine ADRs of antiepileptic drugs were collected， involving 6 kinds of antiepileptic drugs， including sodium valproate， oxamazepine， carbamazepine， lamotrigine， levetiracetam and phenytoin sodium. Their most common manifestations involving in the nervous system were dizziness， drowsiness， headache and so on， followed by hepatobiliary， gastrointestinal and metabolic system diseases. Conclusion： Attention should be paid in clinic to the ADRs of antiepileptic drugs and the monitoring of antiepileptic drugs use should be strengthened.

KEY WORDS antiepileptic drugs； adverse drug reaction； analysis

癲癇是一種以腦神經元異常放電引起的反復癇性發作的神經系統疾病。抗癲癇藥物（antiepileptic drugs， AEDs）治療是目前控制癲癇發作的主要手段。為了解抗癲癇治療過程中藥物不良反應（adverse drug reactions， ADR）發生情況及發生特點，探討抗癲癇藥ADR發生的易感因素，促進臨床合理用藥，本文對鄭州市第二人民醫院69例由抗癲癇藥引起的ADR進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

登錄國家藥品不良反應監測系統，提取鄭州市第二人民醫院于2018年3月15日—2023年3月15日上報至國家藥品不良反應監測系統的抗癲癇藥物 ADR報告。將獲取的數據導入Excel中，根據患者的年齡、性別、涉及抗癲癇藥物種類、給藥途徑、累及器官系統、臨床表現及轉歸等歸類分析。其中ADR所涉及的器官系統分類及ADR名稱等參照《中華人民共和國藥典臨床用藥須知·化學藥和生物制品卷（2015年版）》和WHO藥品不良反應術語集[1-2]。

2 結果

2.1 一般資料

共提取到69例抗癲癇藥物相關ADR報告，其中男35例，女34例，年齡8～87歲，平均年齡（24.5±9.19）歲，涉及抗癲癇藥6種，除丙戊酸鈉有1例鼻飼給藥、3例靜脈給藥外，其余均口服給藥（表1）。

2.2 ADR涉及器官系統及臨床表現

1個報告可能涉及多個臨床表現，故合計有86種臨床表現，主要為中樞神經系統損害（表2）。

2.3 不同藥物ADR表現

不同抗癲癇藥物的ADR表現各不同，丙戊酸鈉主要為肝功能異常，奧卡西平主要為嗜睡（表3）。此外，存在聯合用藥情況，有1例患者卡馬西平與丙戊酸鈉聯用、1例患者奧卡西平與丙戊酸鈉聯用、2例患者拉莫三嗪與丙戊酸鈉聯用。聯用的藥品報表中均單獨上報，因此每種藥品單獨計算。

2.4 ADR轉歸及關聯性評價

69例ADR報告中痊愈6例（8.70%），好轉26例（37.68%），未好轉28例（40.58%），不詳9例（13.04%）。根據國家藥品不良反應監測中心的 ADR 關聯性評價判斷標準進行評價，分為6個等級：肯定、很可能、可能、可能無關、待評價和無法評價[3]。69份報告關聯性評價結果為：很可能30例，可能35例，肯定4例。

3 討論

3.1 ADR與患者

癲癇的病因復雜，多由發育障礙、各種誘因及其他外部因素影響共同作用。本研究69例抗癲癇藥物ADR報告中男女比例基本相等，從整體看性別與抗癲癇藥ADR關系不大。但研究中拉莫三嗪11例ADR中男性2例，女性9例，男性ADR發生率低于女性患者，與何心等[4]對77例拉莫三嗪ADR分析結果一致。也有研究報道，在使用拉莫三嗪的患者中，女性的皮疹發生率高于男性且具有顯著性差異[5]。本研究中拉莫三嗪致皮疹僅1例，因此拉莫三嗪導致其他類型ADR是否與性別有關有待進一步研究。本研究年齡以60歲以內居多，平均年齡（24.5±9.19）歲。總體而言年齡與ADR的發生率相關性不顯著，但年輕患者居多，這與用藥人群有關。有研究顯示年齡<18歲的癲癇患者，多由皮質發育問題、內側顳葉硬化等引起；年齡18～60歲的患者，多由中樞神經系統感染或腦外傷引起；>60歲的老年患者，多為腦卒中后遺癥或認知障礙等神經退行性病變引起[6]。對于腦卒中患者而言，孤立發作1次或急性期癇性發作控制后，不建議長期使用抗癲癇藥物[7]，因此該類患者抗癲癇藥使用相對較少，而年輕患者一方面因為自身發育，另一方面中樞神經系統感染所致，是抗癲癇藥使用的主要人群，因此ADR發生率也相對增加。本研究涉及6種抗癲癇藥物，丙戊酸鈉、卡馬西平、苯妥英鈉為傳統抗癲癇藥物，丙戊酸鈉對各種癲癇發作類型均有效，因此臨床常用，而苯妥英鈉和卡馬西平因為ADR較多不作為首選，拉莫三嗪、奧卡西平及左乙拉西坦為新型抗癲癇藥物，這類藥物安全性高，抗癲癇效果好，臨床應用廣泛。本研究中除丙戊酸鈉有1例鼻飼、2例靜脈給藥外，其余均為口服。有3例嚴重ADR，2例為丙戊酸鈉，1例為奧卡西平所致，均表現為皮疹，導致患者住院。因此要重點關注該類ADR。

3.2 ADR與聯合用藥

本研究ADR報表中涉及聯合用藥的種類有卡馬西平與丙戊酸鈉1例、奧卡西平與丙戊酸鈉1例、拉莫三嗪與丙戊酸鈉聯用2例。對老年患者來說，可能存在與慢病藥物、鎮靜催眠藥物等合用情況，但報表中未能體現，因此這里不做討論。丙戊酸鈉說明書中提示已有聯合使用丙戊酸鈉與卡馬西平的臨床毒性報告，因為丙戊酸鈉可能引起卡馬西平的毒性反應。同時卡馬西平作為酶誘導劑可降低丙戊酸鈉的血藥濃度。文獻資料表明，丙戊酸鈉可抑制尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UDPglucuronosyltransferase， UGT）的代謝，從而使其清除率下降，延長消除半衰期近2倍，這種相互作用可能會導致拉莫三嗪毒性增加，尤其是嚴重的皮疹[8]。奧卡西平說明書顯示丙戊酸鈉400～2 800 mg/d與奧卡西平600～1 800 mg合用時，奧卡西平代謝物血藥濃度平均降低18%（13%～40%）。因此該類ADR的發生可能與聯合用藥相關，聯合治療時應進行監測，并適時調整劑量。

3.3 ADR臨床表現

3.3.1 抗癲癇藥相關神經系統ADR

抗癲癇藥主要機制為對各種組織的可興奮膜，如神經元和心肌細胞膜等有穩定作用，可阻滯鈉通道，減少鈉離子內流，對高頻異常放電的神經元有阻滯作用，其機制復雜，在治療作用的同時也產生相關神經系統ADR，如頭痛、頭暈、共濟失調、記憶障礙等。本研究涉及的ADR中有40例表現為神經系統ADR，主要表現為頭暈、嗜睡、頭痛、記憶受損、頭懵頭脹及煩躁等。丙戊酸鈉、奧卡西平、卡馬西平及拉莫三嗪均有類似ADR出現。奧卡西平ADR占多數，主要表現在嗜睡、頭暈、記憶受損及頭痛等，通過與說明書比對，說明書中描述該藥最常見的ADR包括嗜睡、頭痛、頭暈、疲勞，超過10%的患者會出現上述反應。研究的結果基本與說明書一致，但仍有一些說明書未提及的ADR如頭懵頭脹、手蛻皮及口吃，臨床應用時應予以關注。

3.3.2 抗癲癇藥相關低鈉血癥

低鈉血癥為抗癲癇藥常見ADR之一，發生率約為1%～10%。除奧卡西平外，丙戊酸鈉也出現1例低鈉血癥。研究發現，抗癲癇藥導致的低鈉血癥與抗利尿激素不適當分泌增加有關[9]。Lin等[10]研究發現奧卡西平劑量與聯用抗癲癇藥數量是低鈉血癥的危險因素，且劑量與血鈉水平成反比。臨床出現低鈉血癥時應關注藥品劑量及聯合用藥，及時補鈉，必要時換用其他對血鈉影響低的藥物如唑尼沙胺或托吡酯。也有報道聯用抗抑郁藥、抗精神病藥可增加低鈉血癥的發生[11]，臨床使用時應關注聯合用藥，警惕該類ADR。

3.3.3 抗癲癇藥相關皮疹

皮疹是奧卡西平、卡馬西平及拉莫三嗪常見的ADR，可表現為皮疹、蕁麻疹、瘙癢等，一般發生在開始治療的前8周，大多數皮疹輕微，且有一定的自限性，初始劑量過大時皮疹發生率較高，個別患者表現嚴重，甚至發生Stevens-Johnson綜合征和休克死亡，一旦出現嚴重過敏，應立即停藥[12-13]。有研究報道拉莫三嗪與丙戊酸鈉合用時皮疹發生率最高（22.8%）[14]。本研究皮疹涉及的藥品有丙戊酸鈉、奧卡西平和拉莫三嗪。

3.3.4 其他ADR

肝功能異常也是應關注的ADR，尤其是丙戊酸鈉，本研究中丙戊酸鈉有6例出現肝膽指標異常，對于有肝功能基礎疾病的患者應避免選擇該類藥物。此外在使用抗癲癇藥物時也應警惕消化道不適、顫抖、復視等ADR。

3.4 ADR轉歸及關聯性評價

本研究中ADR結局未好轉的占多數（40.58%），這主要因為報告時間有限，未追蹤隨訪，另一方面ADR癥狀輕微，對患者生活未產生明顯影響，評估風險獲益后繼續服藥，因此未采取處理措施。另外報告中肯定報告只有4例，其余均為可能或很可能，存在聯合用藥等情況，且未停藥或再次使用，因此對相關性的判定缺少足夠條件。

綜上所述，本研究通過抗癲癇藥ADR分析，了解該類ADR的臨床表現及特點，可為臨床加強ADR監測和合理用藥提供參考。

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