小于胎齡兒生后血清Klotho 和成纖維細胞生長因子23 水平變化及其與生長發育的關系

［摘 要］ 目的：探討小于胎齡兒 （SGA） 生后血清Klotho和成纖維細胞生長因子23（FGF23） 水平變化，并闡明其與生長發育的關系。方法：選取35例SGA和53例適于胎齡兒（AGA）作為研究對象，分為SGA 組（n=35） 和AGA 組（n=53），其中早產兒組51 例，早產SGA 組20 例，早產AGA 組31 例；足月兒組37 例，足月SGA 組15 例，足月AGA 組22 例。收集各組新生兒的臨床資料，分別檢測新生兒生后第7 和14 天血清 Klotho 和 FGF23 水平及臨床生化指標，分析新生兒生后第7 和14 天血清Klotho 及FGF23 水平與新生兒體質量、身長、頭圍、胸圍和考普氏（Kapu） 指數等各項生長發育指標及鈣磷代謝的相關性。結果：與AGA組比較，SGA組新生兒出生體質量、身長、頭圍、胸圍和 Kapu 指數均明顯降低（Plt;0. 05）。生后第7 和14 天， 與早產兒組比較，足月兒組新生兒血清Klotho 和FGF23 水平均明顯升高（Plt;0. 01）；與生后第7 天比較，生后第14 天早產兒組和足月兒組新生兒血清 Klotho 水平均明顯升高（Plt;0. 01），FGF23 水平均明顯降低（Plt;0. 01）。與 AGA 組比較，SGA 組新生兒生后第7 和14 天血清Klotho 和FGF23 水平明顯降低（Plt;0. 05 或Plt;0. 01）； 與生后第7 天比較，生后第14 天AGA 組和SGA 組新生兒血清Klotho 水平明顯升高（Plt;0. 01），FGF23 水平明顯降低（Plt;0. 05 或 Plt;0. 01）。 與早產 AGA 組比較， 早產 SGA 組新生兒生后第7 和14 天血清Klotho 和FGF23 水平均明顯降低（Plt;0. 05 或Plt;0. 01）。與足月AGA 組比較，足月SGA 組新生兒生后第7 和14 天血清Klotho 和FGF23 水平均明顯降低（Plt;0. 05 或 Plt;0. 01）。SGA 組新生兒生后第7 天血清Klotho 和FGF23 水平與胎齡、體質量、身長、頭圍、胸圍和Kapu 指數等生長發育指標均呈正相關關系（Plt;0. 05 或 Plt;0. 01）， 血清 Klotho 水平與 FGF23 水平呈正相關關系（Plt;0. 05）。鈣磷代謝方面，SGA 組新生兒生后第7 天血清 Klotho 水平與血清磷水平呈正相關關系（Plt;0. 01）；FGF23 水平與血清鈣和磷水平均呈正相關關系 （Plt;0. 05 或 Plt;0. 01）。 結論：Klotho 和FGF23 蛋白與新生兒生長發育及磷酸鹽代謝有密切關聯。SGA 新生兒生后血清 Klotho 和 FGF23 水平較低， 但隨著各器官發育逐漸完善， Klotho 分泌增加， 而 FGF23 水平降低可能是機體的代償性反應。

［關鍵詞］ Klotho 蛋白； 成纖維細胞生長因子23； 小于胎齡兒； 適于胎齡兒； 生長發育

［中圖分類號］ R725. 8 ［文獻標志碼］ A

Klotho 蛋白是抗衰老Klotho 基因的產物， 于1997 年被首次發現并命名，成纖維細胞生長因子23（fibroblast growth factor 23， FGF23） 是調節鈣磷代謝的重要激素， 在Klotho 蛋白的輔助作用下與FGF23 受體（FGF23 receptor，FGF23R） 結合后，啟動下游信號通路， 發揮生物效應［1-2］。 Klotho/FGF23 基因敲除的小鼠均會表現出過早衰老和生長發育遲緩等特征［3-4］。與適于胎齡兒（appropriatefor gestational age infant，AGA） 比較，小于胎齡兒（small for gestational age infant，SGA） 由于出生體質量低和發育相對不成熟，可伴隨身材矮小、成年后代謝綜合征和神經系統發育落后等多種并發癥，因此SGA 生后的生長發育情況及遠期生活質量受到了較多關注。Klotho 與腎臟疾病的相關性一直是國內外研究的熱點，研究［5］顯示：Klotho 基因在巨大兒胎盤組織中高表達，在宮內生長受限的胎兒中表達水平降低，提示Klotho/FGF23 與新生兒生長發育有密切關聯， 但關于新生兒出生后血清 Klotho和 FGF23 水平及其與生長發育關系的研究較少。本研究通過檢測 SGA 新生兒生后血清Klotho和 FGF23 水平，探討其與新生兒出生后的生長發育和鈣磷代謝之間的關系，為SGA 新生兒的生長發育研究提供參考。

1 資料與方法

1. 1 研究對象

選擇2021年6月—2022年5月本院新生兒病房的新生兒作為研究對象，共88 例，其中男性46 例，女性42 例。按母親末次月經計算胎齡，早產兒的診斷標準為胎齡lt;37周（lt;259 d）；足月兒的診斷標準為37 周≤胎齡lt;42 周（259 d～293 d）。AGA 是指新生兒出生體質量為同胎齡新生兒的10%～90%，SGA 是指新生兒出生體質量小于同胎齡新生兒的10%［6］。按照新生兒胎齡和體質量，將研究對象分為AGA組（n=53），中位胎齡為36. 29周［（32. 43，39. 22） 周］，SGA 組（n=35），中位胎齡為36. 86周［（33. 71，37. 57） 周］；其中早產兒組51 例，早產SGA 組20 例，早產AGA 組31 例；足月兒組37例，足月SGA 組15例，足月AGA 組22例。本研究已通過河北省人民醫院醫學倫理委員會審核通過， 倫理審查編號：（ 2021） 科研倫審第（ 24） 號。

1. 2 納入和排除標準

納入標準：①胎齡32～40周新生兒，出生后可經口喂養，不伴有嚴重的新生兒疾病； ② 為避免營養攝入對Klotho 和FGF23 水平的影響，對所有新生兒均喂食相同的配方奶粉（早產兒奶和足月兒配方奶）。排除標準：①伴有嚴重先天遺傳代謝性疾病、染色體異常或畸形兒； ②伴有免疫系統缺陷和惡性腫瘤的患兒；③患有嚴重感染性疾病的患兒，如膿毒癥、新生兒敗血癥、新生兒化膿性腦膜炎和新生兒壞死性小腸結腸炎等；④患有新生兒溶血病的患兒； ⑤ 并發傳染性疾病的患兒；⑥伴有其他內分泌及代謝疾病的患兒，如先天性甲狀腺功能減退癥、持續低血糖癥、新生兒糖尿病和先天性腎上腺皮質增生癥等；⑦雙胎或多胎新生兒；⑧出生體質量gt;4. 0 kg 的巨大兒。

1. 3 研究方法

收集本研究入組新生兒的臨床資料，包括出生史、母孕及家族史，生后是否有先天畸形、難產窒息、新生兒溶血病、甲狀腺功能異常和感染指標異常等情況。實驗期間新生兒體格發育指數測量均由同一位研究者定期進行。每周使用標準電子秤測量新生兒體質量（g），使用同一卷尺測量新生兒身長（cm）、頭圍（cm） 和胸圍（cm） 等指標， 并計算考普氏（Kapu） 指數。 Kapu 指數（g·cm－2） =體質量（g） /身長2 （cm2）。檢測新生兒生后第7 和14 天生化全項中血清鈣（mmol·L－1）和血清磷酸鹽（mmol·L－1） 水平。

1. 4 酶 聯 免 疫 吸 附 試 驗 （enzyme-linkedimmunosorbent assay，ELISA）法檢測各組新生兒血清 Klotho 和 FGF23 水平

分別取新生兒生后第7 和14 天晨起空腹外周靜脈血約1. 5 mL， 置于添加乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraaceticacid，EDTA） 的抗凝管中，后置于4 ℃離心機中，3 000 r·min－1 離心 10 min，取上清液進行分裝和編號， 置于－80 ℃冰箱中保存備用。采用ELISA 法檢測各組新生兒血清Klotho 和FGF23 水平， 嚴格按照試劑盒說明書操作。實驗中使用的人KlothoELISA 試劑盒由北京四正柏生物科技有限公司生產，其靈敏度為40. 00 ng·L－1，精密度為批內和批間變異系數（coefficient of variation，CV） 均lt;10%；人FGF23 ELISA 試劑盒由武漢華美生物工程有限公司生產， 其靈敏度為0. 78 ng·L－1，精密度為批內CVlt;8% 和批間CVlt;10%。

1. 5 統計學分析

采用 SPSS 26. 0統計軟件進行統計學分析。各組新生兒胎齡、身長、Kapu 指數、新生兒生后第7 和14 天血清Klotho 水平均符合正態分布，以x±s 表示，2 組間樣本均數比較采用兩獨立樣本 t 檢驗， 同一組別生后第 7 和 14 天樣本均數比較采用配對樣本 t 檢驗。新生兒出生體質量、頭圍、胸圍及新生兒生后第7 和14 天血清 FGF23水平呈非正態分布，以中位數和四分位數［M （P25，P75）］ 表示， 組間比較采用Mann-Whitney 檢驗。性別為計數資料，以例數表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman 相關分析法進行相關性分析。以Plt;0. 05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2. 1 2組新生兒一般資料

SGA組和AGA組新生兒胎齡及性別構成比比較差異均無統計學意義（Pgt;0. 05）。與AGA 組比較， SGA 組新生兒出生體質量、身長、頭圍、胸圍和Kapu 指數均明顯降低（Plt;0. 05）。見表1。

2. 2 各組 新 生 兒 生 后 血 清 Klotho 和 FGF23 水平

生后第7 和14 天，與早產兒組比較，足月兒組新生兒血清Klotho 和FGF23 水平均明顯升高（Plt;0. 01）；與生后第7 天比較，生后第14 天早產兒組和足月兒組新生兒血清 Klotho 水平均明顯升高（Plt;0. 01）， FGF23 水平均明顯降低（Plt;0. 01）。與AGA 組比較，SGA 組新生兒生后第7 和14 天血清Klotho 和FGF23 水平明顯降低（Plt;0. 05 或Plt;0. 01）；與生后第7 天比較，生后第14 天AGA 組和SGA 組新生兒血清Klotho 水平均明顯升高（Plt;0. 01）， FGF23 水平均明顯降低（Plt;0. 05 或Plt;0. 01）。與早產AGA 組比較， 早產SGA 組新生兒生后第7 和14 天血清Klotho 和FGF23 水平均明顯降低（Plt;0. 05 或Plt;0. 01）。與足月AGA 組比較，足月SGA 組新生兒生后第7 和14 天血清Klotho 和FGF23 水平均明顯降低（Plt;0. 05 或Plt;0. 01）。見表2～5。

2. 3 SGA 組 新 生 兒 生 后 第 7 天 血 清 Klotho 和FGF23水平與生長發育指標及血清鈣磷水平的相關性

SGA 組新生兒生后第 7 天血清 Klotho 和FGF23 水平與胎齡、體質量、身長、頭圍、胸圍和Kapu 指數等生長發育指標均呈正相關關系（Plt;0. 05 或Plt;0. 01），血清Klotho 水平與FGF23 水平呈正相關關系（Plt;0. 05）。在鈣磷代謝方面，SGA 組新生兒生后第7 天血清Klotho 水平與血清鈣水平無相關性（Pgt;0. 05），與血清磷水平呈正相關關系（Plt;0. 01）； FGF23 水平與血清鈣和磷水平均呈正相關關系（Plt;0. 05 或Plt;0. 01）。見表6。

3 討 論

Klotho 是1997 年由KURO-O 等［7］ 在小鼠模型中發現的一種抗衰老基因， 其編碼的人跨膜蛋白Klotho 主要由1 014 個氨基酸組成，相對分子質量約為130 000。金屬蛋白酶可使Klotho 蛋白的細胞外結構域裂解脫落，產生的可溶性Klotho 因子，其作為一種激素因子而被分泌到血液、尿液和腦脊液中，并通過FGF23 依賴型途徑或FGF23 非依賴型途徑參與體內多種細胞信號通路的調控［8］。Klotho主要在腎臟遠曲小管和腦的脈絡叢中高表達，OHATA 等［9］ 首次報道了人胎盤中Klotho 的存在。I IGUEZ 等［10］ 研究發現： 與AGA 比較， 早產和足月SGA 胎盤中Klotho mRNA 表達水平及蛋白質免疫反應性均降低。Klotho 可下調胰島素樣生長因子1 （insulin-like growth factors-1，IGF-1） 對IGF-1受體（IGF-1 receptor， IGF-1R） 和蛋白激酶B（protein kinase B， AKT） 的激活， 提示Klotho 可能通過調節人胎盤中IGF-1 活性進而影響子宮內胎兒的生長。胎兒的生長發育是一個連續動態過程， 在子宮內離不開營養物質-胰島素-IGF1 代謝軸的調節［11］。研究［12-14］ 顯示： SGA 胎盤和臍帶血中IGF1 水平明顯低于AGA， 且IGF1 水平與新生兒體質量和身長有關聯， Klotho 通過抑制胰島素受體和IGF-1R 的自身磷酸化， 阻礙胰島素和IGF1 下游信號的傳導，從而對胎兒生長發育產生影響。因此， Klotho 可能在宮內SGA 的發生發展及生后的生長發育中發揮重要作用。

在健康兒童中， 血清Klotho 水平與年齡無相關性， 但兒童期Klotho 水平高于老年期， 青春期兒童的Klotho 水平高于青春期前， 女性高于男性［15-16］。研究［9］ 表明： 與新生兒母親、新生兒出生后第4 天和健康成年人比較， 新生兒臍帶血中可溶性Klotho 水平明顯升高， 提示可能是胎盤產生了Klotho。本研究結果顯示： 與AGA 組比較，SGA 組新生兒生后第7 和14 天血清Klotho 水平明顯降低， 與FRANKLIN 等［17］ 的研究結果一致。可溶性Klotho 在體內的半衰期較短，為20～30 min，因此其受胎盤和母親孕期因素的影響較小。本研究結果顯示：隨著生后日齡的增加，SGA 和AGA血清Klotho 水平逐漸升高， 且足月兒血清Klotho水平明顯高于早產兒， 與胎齡呈顯著的正相關關系。這與SIAHANIDOU 等［18］ 的研究結果一致，可能是隨著胎齡和出生后日齡的增加，新生兒各器官功能逐漸完善， Klotho 的合成和分泌增加。研究［19］顯示：Klotho可在大鼠產前18 d和出生后第1天微弱表達，但在出生第4 天后水平明顯升高。腎臟是Klotho 產生的主要器官，大部分腎單位通常在妊娠晚期形成，足月兒在出生時已具備與成人數量相同的腎單位，但其功能尚未成熟，且新生兒的腎小球濾過率與胎齡和腎臟體積均呈正相關關系［20］。因此，與足月兒和AGA 比較，早產兒和SGA 腎臟結構及功能均較差，可能導致早產兒和SGA 生后Klotho 水平降低。隨著出生后日齡增加，新生兒腎臟結構和功能得到進一步完善，使Klotho 的合成和分泌增加。本研究結果顯示：SGA 生后血清Klotho水平與體質量、身長、頭圍、胸圍和Kapu 指數等多個生長發育指標均呈顯著正相關關系，可能是由于Klotho 可促使脂肪細胞成熟和分化，進而使新生兒的體質量指數增加［21-22］。在小鼠的成纖維細胞中，Klotho 刺激可導致脂肪細胞分化標志物mRNA表達水平升高，而抑制Klotho 基因可導致脂肪細胞分化標志物mRNA 表達水平降低。Klotho 還可以促進垂體對生長激素（growth hormone， GH） 的合成和分泌，有效提高質子泵數量，促進細胞膜對多種營養物質的轉運，促進新生兒的生長發育［23］。

FGF23 是一種調節血磷代謝的細胞因子， 主要在骨骼中產生， 由骨細胞和成骨細胞合成及分泌。FGF23 基因缺陷小鼠可能具有高磷血癥、高鈣血癥、嚴重骨質疏松和生長發育遲緩等表現，而FGF23 過表達小鼠則會出現低磷血癥、佝僂病和骨軟化等疾病［3-4］。FGF23 與Klotho-FGF 受體（FGF receptor， FGFR） 復合物結合， 抑制腎臟近端腎小管刷狀緣上的鈉磷協同轉運蛋白（sodiumphosphatecotransporter protein，NaPi）-2a 和NaPi-2c的表達，減少腎臟對磷的重吸收，增加尿磷排泄，從而造成低磷血癥［24］。QAMAR 等［25］ 通過檢測分娩時母體內血漿FGF23 水平， 發現其與新生兒出生體質量、出生身長和頭圍呈正相關關系。LINDBERGER 等［26］ 評估了92 種母體血液蛋白與嬰兒出生體質量增加的關系， 其中FGF23 和體質量標準差數值（standard deviation score，SDS） 之間呈正相關關系。本研究結果顯示： 與足月兒比較，早產兒生后FGF23 水平明顯降低；AGA 組比較，SGA 組新生兒生后FGF23 水平明顯降低。隨著出生后日齡增長，新生兒血清中Klotho 水平明顯升高， FGF23 水平明顯降低。Klotho 缺乏介導機體對FGF23 的抵抗， 因此， 隨著腎臟成熟度的提高和血清中Klotho 水平升高，可能會改善腎細胞對FGF23 的敏感性［27］。此外，Klotho 和FGF23 水平與維生素D 之間存在相互調節作用。研究［28-29］ 表明：1，25-二羥維生素D3 ［1，25-dihydroxyvitamin D3，1，25-（OH）2D3］ 可正向調控Klotho 蛋白表達，而Klotho 蛋白參與典型的FGF23 信號轉導， 通過抑制1-α羥化酶介導的1，25 （OH）2 D3產生和刺激24-羥化酶介導的1， 25 （OH）2D3 分解代謝， 抑制循環1，25 （OH）2 D3水平，FGF23 也可減少甲狀旁腺激素（parathyroid hormone， PTH） 的合成和分泌［29-30］。隨著新生兒生后日齡增加，來自母體的維生素D 水平降低，刺激PTH 分泌，從而維持血鈣水平，提示FGF23 水平降低可能是機體的代償性反應。FGF23 在小腸、心臟和腦等其他組織中也有表達，可通過抑制腸道上皮細胞刷狀緣NaPi-2b 的表達，減少腸道對血清鈣和磷的重吸收［31-32］。Klotho 也是鈣和磷酸鹽代謝的調節因子， FGF23 的部分生物學作用依賴于可溶性Klotho 而實現， Klotho 作為骨-腎-甲狀旁腺內分泌軸的中介，對骨骼健康和全身礦物質平衡較為重要。本研究結果顯示：新生兒生后第7 天血清Klotho 和FGF23 水平均與血清磷水平呈顯著正相關關系，與SGA 的體質量、身長、頭圍、胸圍和Kapu 指數等各項發育指標呈正相關關系， Klotho 和FGF23 在新生兒生后一定時期內體格發育中發揮重要作用，但具體作用機制尚待進一步研究。

綜上所述， Klotho 和FGF23 蛋白與新生兒生長發育及磷酸鹽代謝有密切關聯。SGA 新生兒生后血清Klotho 和FGF23 水平較低， 但隨著各器官發育逐漸完善， Klotho 分泌增加， 而FGF23 水平降低可能是機體的代償性反應。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突作者貢獻聲明：李曉沛參與研究設計、方案制定、數據采集和分析及論文撰寫，王鑫參與病例收集、臨床評估、數據采集和分析，王嬋和鄭有寧參與數據采集、整理及分析，羅雷參與臨床資料整理和倫理審查，程亞穎參與研究設計、指導論文撰寫和論文審校。

[參考文獻]

［1］ PRUD’HOMME G J， KURT M， WANG Q H.Pathobiology of the klotho antiaging protein andtherapeutic considerations［J］. Front Aging， 2022， 3：931331.

［2］ BRZ?CZEK M ， HYLA-KLEKOT L， KOKOT F，et al. Contribution of bone tissue to regulation of calciumand phosphate metabolism. role of FGF23 and klothoprotein［J］. Ortop Traumatol Rehabil， 2020， 22（2）：69-76.

［3］ TAKESHITA A， KAWAKAMI K， FURUSHIMA K，et al. Central role of the proximal tubular αKlotho/FGFreceptor complex in FGF23-regulated phosphate andvitamin D metabolism［J］. Sci Rep， 2018， 8（1）： 6917.

［4］ HU M C， SHI M J， MOE O W. Role of αKlotho andFGF23 in regulation of type Ⅱ Na-dependent phosphateco-transporters［J］. Pflugers Arch， 2019， 471（1）：99-108.

［5］ 劉 蕾， 朱錦明， 李亞楠， 等. 胎兒生長受限孕婦血清、胎盤組織中 Klotho 及 VEGFR2 蛋白的表達及其臨床意義［J］. 實用醫學雜志， 2021， 37（3）： 331-335.

［6］ 李 敏， 戴紅臣， 趙 永， 等. 振幅整合腦電圖聯合血清NSE、hs-CRP水平對早產兒腦損傷的預測價值［J］.鄭州大學學報（醫學版）， 2023， 58（4）： 541-544.

［7］ KURO-O M， MATSUMURA Y， AIZAWA H， et al.Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndromeresembling ageing［J］. Nature， 1997， 390（6655）： 45-51.

［8］ CHEN C D， LI Y X， CHEN A K， et al. Identificationof the cleavage sites leading to the shed forms of humanand mouse anti-aging and cognition-enhancing proteinKlotho［J］. PLoS One， 2020， 15（1）： e0226382.

［9］ OHATA Y， ARAHORI H， NAMBA N， et al.Circulating levels of soluble alpha-Klotho are markedlyelevated in human umbilical cord blood ［J］. J ClinEndocrinol Metab， 2011， 96（6）： E943-E947.

［10］I?IGUEZ G， GALLARDO P， CASTRO J J， et al.Klotho gene and protein in human placentas according tobirth weight and gestational age［J］. Front Endocrinol，2018， 9： 797.

［11］屠苗英， 王秀敏， 董關萍， 等. 小于胎齡兒Clock、Bmal1基因表達與胰島素、 胰島素樣因子-1 水平的臨床研究［J］. 浙江醫學， 2016， 38（13）： 1057-1060.

［12］YALINBAS E E， BINAY C， SIMSEK E， et al. Therole of umbilical cord blood concentration of IGF-Ⅰ，IGF-Ⅱ， leptin， adiponectin， ghrelin， resistin， andvisfatin in fetal growth［J］. Am J Perinatol， 2019，36（6）： 600-608.

［13］DELCROIX V， MAUDUIT O， TESSIER N， et al.The role of the anti-aging protein klotho in IGF-1signaling and reticular calcium leak： impact on thechemosensitivity of dedifferentiated liposarcomas ［J］.Cancers， 2018， 10（11）： 439.

［14］PESHES-YELOZ N， UNGAR L， WOHL A， et al.Role of klotho protein in tumor genesis， cancerprogression， and prognosis in patients with high-gradeglioma［J］. World Neurosurg， 2019， 130： e324-e332.

［15］GKENTZI D， EFTHYMIADOU A， KRITIKOU D，et al. Fibroblast growth factor 23 and Klotho serumlevels in healthy children［J］. Bone， 2014， 66： 8-14.

［16］GUARNOTTA V， PIZZOLANTI G， PETRANCOSTA R，et al. Gender-specific soluble α-klotho levels as marker ofGH deficiency in children： a case-control study［J］.J Endocrinol Invest， 2022， 45（6）： 1247-1254.

［17］FRANKLIN A D， SAQIBUDDIN J， STEPHENS K，et al. Cord blood alpha klotho is decreased in small forgestational age preterm infants with placental lesions ofaccelerated aging［J］. Placenta， 2019， 87： 1-7.

［18］SIAHANIDOU T， GARATZIOTI M，LAZAROPOULOU C， et al. Plasma soluble α -klothoprotein levels in premature and term neonates：correlations with growth and metabolic parameters［J］.Eur J Endocrinol， 2012， 167（3）： 433-440.

［19］OHYAMA Y， KURABAYASHI M， MASUDA H，et al. Molecular cloning of rat klotho cDNA： markedlydecreased expression of klotho by acute inflammatorystress［J］. Biochem Biophys Res Commun， 1998，251（3）： 920-925.

［20］FINN D， RYAN D H， PAVEL A， et al. Clamping theumbilical cord in premature deliveries （CUPiD）：neuromonitoring in the immediate newborn period in arandomized， controlled trial of preterm infants bornatlt;32 Weeks of gestation［J］. J Pediatr， 2019， 208：121-126.

［21］邵文佳， 王冬雪， 萬慶宇， 等. 巨大兒胎盤組織中Klotho mRNA和蛋白的表達及其與新生兒出生體質量的關系［J］. 中華婦產科雜志， 2016， 51（6）： 420-423.

［22］SOCHA-BANASIAK A， MICHALAK A， PACZE?K， et al. Klotho and fibroblast growth factors 19 and 21serum concentrations in children and adolescents withnormal body weight and obesity and their associationswith metabolic parameters［J］. BMC Pediatr， 2020，20（1）： 294.

［23］吳昌志， 湯 旭， 羅永慧. 妊娠期糖尿病患者血清Klotho蛋白水平變化及臨床意義［J］. 實驗與檢驗醫學，2021， 39（5）： 1094-1095， 1105.

［24］黃 芳， 王 潔. Klotho-FGF23軸在慢性腎臟病中的研究進展［J］. 右江醫學， 2021， 49（8）： 625-628.

［25］QAMAR H， PERUMAL N， PAPP E， et al. Highermaternal parathyroid hormone concentration at deliveryis not associated with smaller newborn size［J］. EndocrConnect， 2021， 10（3）： 345-357.

［26］LINDBERGER E， AHLSSON F， JUNUS K， et al.Early mid-pregnancy blood-based proteins as possiblebiomarkers of increased infant birth size in sex-stratifiedanalyses［J］. Reprod Sci， 2023， 30（4）： 1165-1175.

［27］LIM K， LU T S， MOLOSTVOV G， et al. VascularKlotho deficiency potentiates the development of humanartery calcification and mediates resistance to fibroblastgrowth factor 23［J］. Circulation， 2012， 125（18）： 2243-2255.

［28］RAZZAQUE M S. Interactions between FGF23 andvitamin D［J］. Endocr Connect， 2022， 11（10）： e220239.

［29］PORTALES-CASTILLO I， SIMIC P. PTH， FGF-23， Klotho and Vitamin D as regulators of calcium andphosphorus： genetics， epigenetics and beyond［J］. FrontEndocrinol， 2022， 13： 992666.

［30］楊 華， 劉宋芳， 馬樓艷， 等. 鋅指蛋白Zpr1 對3T3-L1前脂肪細胞分化及胰島素信號通路的影響及其機制［J］. 解放軍醫學雜志， 2023， 48（4）： 394-402.

［31］HO B B， BERGWITZ C. FGF23 signalling andphysiology［J］. J Mol Endocrinol， 2021， 66（2）： R23-R32.

［32］劉鎮亞， 王曉鴿， 姚翠翠， 等. 膽汁酸代謝與腹瀉型腸易激綜合征發病及診斷的關系研究進展［J］. 鄭州大學學報（醫學版）， 2023， 58（4）： 503-507.

[基金項目] 河北省科技廳重點研發計劃項目衛生健康創新專項（21377783D）；河北省2023 年政府資助臨床醫學優秀人才培養項目（ZF2023201）