血管內皮生長因子及其受體抑制劑相關性高血壓病理生理機制及臨床診療的研究進展

［摘要］ 腫瘤治療相關心血管毒性（CTR-CVT） 逐漸成為影響腫瘤幸存者預后的關鍵因素。以血管內皮生長因子（VEGF） 為靶點研發的VEGF 及其受體抑制劑（VEGFIs） 作為新型抗腫瘤藥物現已廣泛應用于臨床，可延長腫瘤患者的生存周期，改善患者預后，但VEGFIs 誘導的高血壓作為其最常見的CTR-CVT，可能會限制和影響其應用并引起嚴重心血管疾病（CVD）。對應用VEGFIs 治療的腫瘤患者應密切監測血壓， 早期評估， 優化管理， 使患者獲得最佳的抗腫瘤療效和最低的CTRCVT風險。現就VEGFIs 相關性高血壓的臨床表現、發病機制、診斷和治療策略進行綜述，旨在為臨床醫生更好地管理和應對VEGFIs 相關性高血壓提供參考。

［關鍵詞］ 抗腫瘤藥物； 血管內皮生長因子及其受體抑制劑； 血管內皮生長因子受體抑制劑；腫瘤治療相關心血管毒性； 高血壓

［中圖分類號］ R544. 1 ［文獻標志碼］ A

近年來，腫瘤學領域快速發展，新型抗腫瘤藥物層出不窮， 以血管內皮生長因子（vascularendothelial growth factor，VEGF） 信號轉導通路為靶點研制的新型抗腫瘤藥物VEGF 及其受體抑制劑（VEGF and its receptor inhibitors，VEGFIs） 現已廣泛應用于臨床。在高效抗腫瘤的同時，也暴露出一些短期或長期的心血管毒性， 并引起廣泛關注。歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC） 于2022 年發布了首部腫瘤心臟病學指南［1］，并提出了腫瘤治療相關心血管毒性（cancertherapy-related cardiovascular toxicity， CTR-CVT）這一概念。研究［2］ 表明：CTR-CVT 是影響腫瘤幸存者臨床預后的重要因素，越來越多的腫瘤幸存者死于CTR-CVT 而非腫瘤復發，因此重視抗腫瘤治療引起的潛在負面影響對于維護腫瘤患者心血管健康至關重要。腫瘤心臟病學指南［1］ 也首次提供了基線CTR-CVT 風險評估方法及相應的干預管理策略，旨在最大程度地改善抗腫瘤治療患者的心血管結局。在應用VEGFIs 治療的患者中，高血壓是發病最多也是導致其他CTR-CVT 風險增加的主要疾病［3］。VEGFIs 誘導高血壓仍存在爭議，如高血壓的出現是否代表預后較好，患者預后差異是否與血壓升高程度及既往高血壓病史等問題仍有待進一步探討。隨著全基因組關聯研究（genome-wideassociation studies， GWAS） 的廣泛開展， 眾多學者也開始在基因領域探尋VEGFIs 相關性高血壓的更多病因證據［4-5］。近年來國內外對VEGFIs 相關性高血壓的研究多偏向于管理策略，而對其病理生理機制的報道不夠全面， 國內外結合新指南對VEGFIs 相關性高血壓的綜述報道較少［6-7］。現結合新指南及最新研究進展，就VEGFIs 相關性高血壓的臨床表現、發病機制、與藥物療效的關系、診斷、用藥前風險評估、治療及管理策略進行綜述，以期為心血管及腫瘤科醫生更好地治療和管理VEGFIs 相關性高血壓提供參考。

1 VEGF 和VEGFIs

VEGF 是一種促進血管生成的信號蛋白，在血管系統、淋巴系統和腎小球濾過屏障的發育及功能形成中起重要作用［8］。VEGF 家族由VEGF-A，VEGF-B、 VEGF-C、 VEGF-D 和胎盤生長因子（placental growth factor， PLGF） 5 種分泌蛋白組成。 腫瘤發生時， 腫瘤細胞及其周圍間質分泌VEGF，其生物學效應主要由2 種受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTK），即VEGFR-1 和VEGFR-2 介導。VEGF 與其受體結合后激活細胞內VEGF 信號級聯反應，驅動新生血管生成，增加血管通透性及腫瘤生長所需的營養供應，促進腫瘤細胞的生長、增殖和擴散［9］。研究［10］ 表明：VEGF在調節腫瘤誘導的免疫抑制和促進腫瘤的免疫逃逸方面也起到關鍵作用。

針對上述機制，以阻止血管內皮細胞增殖、干擾腫瘤血管生成、促進血管正常化和改善腫瘤微環境為研發思路研制的VEGFIs 成為目前抗腫瘤領域中的主流新型藥物。臨床常用的VEGFIs 主要包括兩大類：第一類為抗VEGF 及VEGFR 的大分子單克隆抗體，如貝伐單抗和雷莫蘆單抗。貝伐單抗作為第一個被美國食品和藥品監督管理局批準的抗血管生成靶向藥物，用于臨床轉移性結直腸癌的一線治療，貝伐單抗是一種重組人源化單克隆IgG1 抗體， 通過與VEGF 高親和力結合發揮其抗腫瘤作用；第二類為小分子的血管受體蛋白激酶抑制劑，如酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs），主要通過抑制VEGFR 和表皮生長因子受體等蛋白質酪氨酸激酶途徑發揮其抗腫瘤作用。TKIs 又可分為多靶點TKIs （索拉非尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、舒尼替尼和阿帕替尼） 及單靶點TKIs （吉非替尼和伊馬替尼）。目前VEGFIs 廣泛應用于多種晚期實體腫瘤的治療，如轉移性結直腸癌、轉移性乳腺癌、轉移性腎細胞癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、宮頸癌、卵巢癌及膠質母細胞瘤等，并表現出較好的療效。

2 VEGFIs 相關性高血壓

高血壓是應用VEGFIs 治療中報道最多的心血管不良事件，由于其缺乏特異性臨床癥狀和測量不及時等原因，VEGFIs 相關性高血壓的實際發生率較高。

2. 1 VEGFIs相關性高血壓的最新診斷標準

美國國立衛生研究院的癌癥研究所制定的《抗腫瘤治療相關常見不良反應事件評價標準》（CommonTerminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）定義了抗腫瘤治療相關高血壓分級，目前已更新至CTCAE 5. 0 版本［1］。該標準不僅可評估血壓水平，還能夠針對治療過程中的血壓波動情況及高血壓危象等危及生命的狀況加以衡量和評估。在新的分級標準中，1 級高血壓定義為收縮壓120～139 mmHg或舒張壓80～89 mmHg，此階段暫無需醫學干預；2 級高血壓定義為收縮壓140～159 mmHg 或舒張壓90～99 mmHg，反復或持續（≥24 h） 癥狀性舒張壓升高gt;20 mmHg 或血壓gt;140/90 mmHg， 針對2 級高血壓患者需予以單藥治療；3 級高血壓定義為收縮壓≥160 mmHg 或舒張壓≥100 mmHg， 針對3 級高血壓患者需予以多種藥物聯合治療或進一步強化治療；若出現危及生命的情況，如惡性高血壓、一過性或持久性神經功能缺損和高血壓危象，則定為4 級高血壓，此時需予以緊急治療。

2. 2 VEGFIs相關性高血壓的影響因素

VEGFIs相關性高血壓的發生受多種因素影響。研究［11］ 表明：存在高血壓病史或其他心血管病史的患者，更易引起新發高血壓或既往高血壓加重。VEGFIs 相關性高血壓的發生因具體藥物不同存在較大差異，如大分子VEGF 抗體貝伐單抗， 其誘導高血壓發生率為21%～43%，其中3 級和4 級高血壓發生率為6%～10% ［4， 8］； 而大分子VEGFR 抗體雷莫蘆單抗， 其誘導高血壓發生率較貝伐單抗降低， 為11%～38%，其中3 級和4 級高血壓發生率為6%～16% ［12］； 對于VEGF 捕獲劑阿柏西普， 誘導高血壓發生率可達35%～50%，其中3 級和4 級高血壓發生率為14%～22%［13］。對于小分子TKIs 類藥物，高血壓發生率也存在較大差異，其中阿西替尼［14-15］、樂伐替尼［8， 16］、瑞戈非尼［17-18］ 和帕唑帕尼［19-20］ 相關性高血壓的發生率相對較高， 分別為22%～84%、42%～70%、28%～68% 和32%～57%，其中3 級和4 級高血壓的發生率分別為5%～24%、18%～34%、10%～13% 和5%～8%； 而索拉非尼［15， 21］、舒尼替尼［15，22］、凡德他尼［19，23］ 和卡博替尼［19， 24］ 誘導高血壓的發生率相對較低，其治療3 級高血壓的發生率為4%～31%、20%～45%、18%～30% 和23%～33%，4 級高血壓的發生率為5%～7%、7%～19%、3%～10% 和7%～15%。即使服用同一種藥物，不同劑量和方案也存在較大的差異。HONG 等［25］ 在多變量分析中發現： 年齡≥60 歲及口服TKIs 藥物治療是新發高血壓的獨立危險因素，除轉移性結直腸癌以外的腫瘤類型也是高血壓加重的另一項獨立危險因素。應用固醇類、非甾體類抗炎藥物、疼痛和應激管理均會影響VEGFIs 相關性高血壓的發生發展［6］。

VAN 等［26］ 針對VEGFIs 相關性高血壓患者進行多因素Logistic 回歸分析，結果顯示：基線血壓正常為獨立危險因素，即基線收縮壓lt;140 mmHg（1 mmHg=0. 133 kPa）， 基線舒張壓lt;90 mmHg的患者發生VEGFIs 相關性高血壓的風險明顯升高，而基線估計的腎小球濾過率lt;60 mL·min－1·1. 73 m－2是VEGFIs 相關性高血壓發病的一個危險因素，同時年齡和撲熱息痛使用史與VEGFIs 相關性高血壓發生無相關性。

VEGFIs 相關性高血壓可發生于治療過程中的任何階段，但多出現于腫瘤治療啟動后的數日，且呈劑量依賴性及可逆性，可隨VEGFIs 停藥或減量而逆轉和回落［27］。VEGFIs 相關性高血壓多表現為輕中度高血壓，可通過降壓藥物實現有效的血壓控制而無需中斷抗癌療程， 因嚴重高血壓而停用VEGFIs 者較少。研究［3］ 顯示：VEGFIs 相關性高血壓與左心室功能障礙、心力衰竭、血栓形成和缺血、 心臟節律紊亂及校正的 QT （corrected QT，QTc） 延長等CTR-CVT 相關疾病的發生發展有密切關聯。研究［4］ 顯示： 女性腫瘤患者應用貝伐單抗后高血壓患病率高于男性，但目前關于性別差異的研究較少，女性是否為CTR-CVT 的危險因素仍待進一步探討。

QUINTANILHA 等［28］ 針對398 例接受貝伐單抗治療的腫瘤患者進行血漿蛋白測定和分析，結果顯示：血管生成素2、VEGF-A 和血管細胞黏附分子1 （vascular cell adhesion molecule-1， VCAM-1）水平較低與3 級高血壓風險增加具有相關性，且三者對其均有獨立影響， 因此提出血管生成素2、VEGF-A 和VCAM-1 水平可以作為新的生物學標記物預測貝伐單抗相關性高血壓的發生風險。QUINTANILHA 等［4］ 對 1 039 例接受貝伐單抗治療的歐洲患者進行大規模的GWAS 薈萃分析，結果顯示： KCNAB1 基因中的單核苷酸多態性rs6770663 （Agt;G） 具有統計學意義（P=4. 16×10－6）， 其中G 等位基因與高血壓發生風險增加有關； rs6770663 與貝伐單抗誘導的高血壓發生存在關聯性［比值比（odds ratio， OR） =1. 81， P=7. 73×10－8］， 接近全基因組顯著性閾限5×10－8。此項GWAS 薈萃分析為臨床預測貝伐單抗誘導的高血壓提供了參考，也為進一步評估藥物安全提供了新的參考。

3 VEGFIs 相關性高血壓發病機制

VEGFIs 誘發高血壓的確切機制尚未完全闡明，目前普遍認為是多種病理生理機制綜合作用的結果，其發生機制可能包括一氧化氮（nitric oxide，NO） 生成減少、內皮素1 （endothelin-1， ET-1）分泌增加、微血管稀疏化、氧化應激增加、腎損傷和腎素?血管緊張素?醛固酮系統（renin-angiotensinaldosteronesystem，RAAS） 激活等。

3. 1 NO 生成減少

血管內皮細胞在基礎狀態下可通過VEGF 與VEGFR-2 結合，進而激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphositide 3-kinase，PI3K） /蛋白激酶B （protein kinase B，AKT） 通路，使內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS） 基因轉錄增加， 促使NO 釋放增加， 以維持血管通透性、保證內皮存活率、舒張血管并維持血壓穩定。應用VEGFIs 后NO 通路被抑制，eNOS 活性降低，NO 釋放減少，血管舒張功能減弱，從而導致高血壓［29］。臨床研究［6］ 表明：出現VEGFIs 相關性高血壓的患者，血漿中NO 及其代謝產物水平降低，撤藥后回升，血壓降低。同時，腺苷也可通過腺苷受體信號傳導通路增加eNOS 依賴性NO 的產生。LI 等［5］ 首次利用基因測序技術研究貝伐單抗相關性高血壓患者的遺傳變異，結果顯示： 富含rs9381299 的患者SLC29A1 表達增加，SLC29A1 可以編碼調節腺苷水平的平衡核苷轉運蛋白1 （equilibrative nucleoside transporter-1，ENT-1）， ENT-1 表達水平升高， 腺苷水平降低，因此富含rs9381299 的SLC29A1 過表達患者對應用貝伐單抗后引起的NO 降低更為敏感，血管舒張不良和血壓升高更明顯，為后續進一步的基因研究提供思路。

3. 2 ET-1水平升高

ET-1是目前已知最有效的血管收縮物質， 其生物學效應是由內皮素受體A（endothelin receptor A， ETA） 和內皮素受體B（endothelin receptor B，ETB） 介導，其中ETA 主要位于血管平滑肌細胞上，介導強有力的血管收縮。應用VEGFIs 時，NO 通路被抑制的同時ET-1 通路被激活， 并通過ETA 引起血管強力收縮［30］。研究［31-32］ 表明：應用VEGFIs 時血漿ET-1 水平明顯升高，其變化趨勢與血壓波動一致，與VEGFIs 呈劑量依賴性，證實VEGFIs相關性高血壓與內皮細胞分泌ET-1 有關，但目前其具體機制尚未完全明確。

3. 3 微血管稀疏化

微血管是高血壓靶器官損害的重要靶點，也是高血壓發病的重要原因。VEGF在維持毛細血管和小動脈網的完整性方面發揮重要作用。應用VEGFIs 可引起微血管稀疏，即小動脈和毛細血管空間密度降低、絕對數目減少或功能減低，同時阻礙側支循環建立，共同導致微血管表面積減小、微循環障礙及外周血管阻力增加，導致血壓升高。研究［31， 33］ 表明： 接受VEGFIs 治療的患者出現不同程度和不同部位的毛細血管網密度降低，證明了微血管稀疏化在VEGFIs 相關性高血壓中的作用。

3. 4 氧化應激增加

氧化應激指機體內氧自由基生成增加和清除能力減弱， 導致活性氧（reactiveoxygen species，ROS） 蓄積，引起氧化損傷。氧化應激增加和抗氧化機制紊亂是導致血管功能障礙進而發展為高血壓的重要原因。還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotidephosphate，NADPH） 氧化酶是體內重要的產生血管ROS 的酶，可產生超氧陰離子和過氧化氫等多種與高血壓發生發展密切相關的ROS，ROS 過量產生和滅活減少是血管功能障礙的關鍵。研究［34］表明：VEGFIs 通過增加NADPH 氧化酶活性，引起體內氧化應激增加， ROS 蓄積， 大量的超氧化物與NO 結合產生過氧亞硝酸根，減少NO 的產生，引起血管損傷及血壓升高。

3. 5 腎損傷

VEGF 廣泛表達于腎臟組織。研究［35］ 表明：VEGF 信號通路在維持腎小球結構功能完整性和內穩態方面具有重要作用。腎小球的結構和功能完整主要依賴于濾過膜，濾過膜自內向外依次由毛細血管內皮細胞層、基底膜層和腎小囊臟層上皮細胞層，即足細胞層，共3 層結構組成。腎臟中VEGF 大部分由足細胞合成，少部分由腎小管上皮細胞合成。足細胞合成VEGF 并通過旁分泌的方式穿過基底膜并與內皮細胞表達的VEGFR-2結合發揮作用，對維持腎小球內皮細胞的完整性及濾過屏障的功能具有重要作用。腎小管上皮細胞產生的VEGF 可通過自分泌作用促進小管細胞自身增殖，維持管周毛細血管網的結構和功能穩定，減少腎纖維化［36］。研究［37-38］ 證實： 應用VEGFIs 可引起腎小球內皮細胞損傷并導致腎血栓性微血管病、高血壓和蛋白尿等發生，還可以阻斷腎素酪氨酸磷酸化，導致足細胞足突消失，破壞濾過屏障的完整性并影響濾過系數。應用VEGFIs 會引起通路下游NO 產生減少， ET-1 水平升高， 引起腎血管收縮、腎血流量減少和濾過壓降低。ET-1 水平升高還可以對足細胞功能產生抑制作用，進而導致腎小球損傷和蛋白尿及血壓升高［32］。但目前對于VEGFIs 相關性高血壓與蛋白尿間的關聯性尚不明確，需要進一步研究。

3. 6 RAAS激活

循環 RAAS在維持體液和電解質平衡中起關鍵作用，但在VEGFIs 相關性高血壓中的作用目前仍存在爭議。研究［39］顯示：與假治療對照組和VEGFIs聯合雷米普利組比較，單用VEGFIs治療的小鼠前3 周血壓和血管緊張素Ⅱ水平明顯升高。THIJS 等［40］針對舒尼替尼相關性高血壓患者進行分析，結果顯示：醛固酮水平升高與患者治療2 周后的血壓升高顯著相關。GENNARI-MOSER 等［41］研究顯示：VEGF 可以增強醛固酮合酶活性，選擇性刺激醛固酮產生而非依賴RAAS。KAPPERS 等［42］研究發現：血壓升高與血漿腎素和醛固酮水平無關聯。因此對于RAAS 在VEGFIs 相關性高血壓中的作用仍需深入的研究和探索。

3. 7 鹽敏感性

鹽敏感性高血壓是指因攝入鈉鹽過多而引起的血壓升高。正常狀態下， 攝入高鹽后，皮膚間質和淋巴系統產生局部高滲，誘導巨噬細胞表達張力反應性增強因子結合蛋白的轉錄因子，該轉錄因子可以保護細胞在高滲狀態下免受損傷， 通過分泌VEGF-C 激活皮膚淋巴管生成， 并通過VEGF-C/VEGFR-3 信號傳導通路促進淋巴管擴張和eNOS 的表達，使機體在高鹽負荷下維持血壓穩定［43］。研究［44］ 表明：應用VEGFIs 后，阻斷了VEGF 信號通路， 阻礙淋巴管生成并導致鹽敏感性高血壓發生。

3. 8 其 他

細胞內游離鈣離子（calcium ion，Ca2+） 水平升高可能與VEGFIs 相關性高血壓的發病有關聯［45］。平滑肌細胞內游離Ca2+是調節血管收縮的關鍵因素， VEGFIs 可以改變Ca2+ 通道活性，引起小動脈平滑肌細胞內游離Ca2+水平升高，引起血管收縮和血壓升高。研究［43］ 顯示：VEGFIs相關性高血壓與子癇前期高血壓的臨床和病理生理學相似，且該類患者體內可溶性FMS 樣酪氨酸激酶1 （soluble FMS-like tyrosine kinase-1，sFlt1） 呈高表達，VEGF 呈低表達，可能是由于sFlt1 阻斷了VEGF 通路， 引起 VEGF 失衡及內皮細胞功能障礙，進而導致高血壓。

4 VEGFIs 相關性高血壓與抗腫瘤療效的關系

高血壓作為VEGFIs 治療有效性的指標及其與抗腫瘤治療結局預后的相關性是目前研究的熱點問題。研究［45］ 表明：高血壓可以反映VEGFIs 的抗腫瘤療效，應用VEGFIs 后出現高血壓，停藥后血壓又快速恢復， 反映出 VEGFIs 的直接靶向作用。LOMBARDI 等［46］ 發現：應用貝伐單抗進行一線治療無高血壓病史的轉移性結直腸癌患者，出現≥2 級高血壓與其無進展生存期（progression freesurvival， PFS） 及總生存期（overall survival，OS） 延長顯著相關，≥2 級高血壓的發生是其獨立的預后因素， 調整時間依賴性后仍得出相同的結論； 既往有高血壓病史的患者和治療后從未發生≥2 級高血壓的患者在PFS 和OS 上無顯著差異。OSUMI 等［47］ 對接受VEGFIs 治療的轉移性結直腸癌患者研究發現：在治療的前4 個周期內，發生高血壓和中性粒細胞減少患者的PFS 明顯延長。研究［48］顯示：VEGFIs 治療后收縮壓升高gt;20 mmHg或舒張壓升高gt;10 mmHg 與患者疾病進展時間明顯增加有關。DUFFAUD 等［49］ 發現：帕唑帕尼誘發高血壓的發生率與臨床結局無關聯。通過PFS或OS 判斷，早期高血壓的發生與貝伐單抗治療獲益均無相關性［50］。

5 VEGFIs 相關性高血壓的管理及治療

5. 1 積極改善生活方式

心血管疾病（cardiovasculardisease， CVD） 與腫瘤存在共同的危險因素， 如年齡、性別、高血壓、高脂血癥、糖尿病、肥胖、吸煙和冠心病病史或家族史等［51］。患者先前存在的心血管危險因素（cardiovascular risk factors，CVRF） 導致CTR-CVT 發生率明顯升高，積極管理和降低CVRF、均衡膳食、戒煙限酒、控制鈉鹽攝入量（每日lt;6 g）、減輕焦慮和精神壓力及制定個體化運動方案以保證適當的體育鍛煉既有助于腫瘤治療， 又可降低CTR-CVT 發生率［52］。因此，改善生活方式應從啟動VEGFIs 治療前開始，并貫穿抗腫瘤治療的全過程。

5. 2 VEGFIs治療前的 CVD 風險評估、腎功能評估和目標血壓控制

臨床醫生在抗腫瘤治療開始前，應詳細詢問患者病史，在不延誤腫瘤治療的前提下，系統評估患者風險，識別潛在高危患者，優化抗癌策略，預防嚴重CTR-CVT 發生［53］。

2022 年ESC 腫瘤心臟病指南推薦應用心力衰竭協會-國際心臟腫瘤學會基線心血管毒性風險分層（Heart Failure Association-International Cardio-Oncology Society baseline cardiovascular toxicity riskstratification， HFA-ICOS） 風險評估工具進行CTR-CVT 的治療前風險評估［1］。根據指南建議，可對應用VEGFIs 治療的患者進行治療前基線CVD 風險評估，具體如下：①對既往CVD 病史進行評估，心力衰竭、心肌病或癌癥治療相關心功能障礙，心肌梗死、經皮冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路移植、穩定型心絞痛和動脈血管疾病評為極高風險因素；靜脈血栓形成，如深靜脈血栓形成或肺栓塞及QTc≥480 ms 評為高風險因素；450 ms≤男性QTclt;480 ms、460 ms≤女性QTclt;480 ms 及心律失常，如心房顫動、心房撲動、室性心動過速或心室顫動等評為中度風險因素2 分。②對LVEF 進行評估：LVEFlt;50% 評為高風險因素，LVEF 為50%～54% 評為中度風險因素2 分。③對心臟相關生物標志物進行評估，基線肌鈣蛋白升高和基線利鈉肽， 包括腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP） 和氨基末端腦利鈉肽前體（N terminal-proB type natriuretic peptide， NT-proBNP） 水平升高評為中度風險因素1分。④對年齡和心血管危險因素進行評估，年齡≥75 歲和高血壓評為高風險因素；年齡為65～74 歲、慢性腎病、蛋白尿、高脂血癥及糖尿病評為中度風險因素1 分。⑤對既往暴露史進行評估，既往服用蒽環類藥物評為高風險因素和既往有左胸或縱隔放射治療史評為中度風險因素1 分。⑥對生活方式風險因素進行評估，目前吸煙或有吸煙史和肥胖，即體質量指數（body mass index，BMI）gt;30 kg·m－2 評為中度風險因素 1 分。依據上述6 項對應用VEGFIs 者進行治療前CTR-CVT 評估。低危定義為無風險因素或中度風險因素1 分；中危定義為中度風險因素總計2～4 分； 高危定義為中度風險因素累計≥5 分或具有任意一條高風險因素；極高危定義為具有任意一條極高風險因素。基線評估確定為CTR-CVT 高危或極高危的患者，建議行基線經胸超聲心動圖并及時請具有處理腫瘤患者CVT 專業知識的心臟病學專家制定相關策略［54］； 已知高血壓病史的患者， 應在VEGFIs 治療之前控制血壓；對中危患者應給予密切的心臟監測，并嚴格管理傳統的CVRF；對于低危患者應在抗癌治療中密切隨訪，若出現CTR-CVT 及新的或不受控制的CVRF，應由腫瘤心臟病學專科醫生進行評估以決定VEGFIs 是否需減量或停用［1］。

在開始VEGFIs 治療前， 最佳目標血壓應控制在lt;130/80 mmHg， 無法達到嚴格的血壓控制而急需抗腫瘤治療時， 至少應將血壓控制在lt;140/90 mmHg； 對于已存在CVD、糖尿病或蛋白尿的患者， 應嚴格按lt;130/80 mmHg 的目標進行控制，以確保VEGFIs 治療前處于最佳心血管狀態［55］。

VAN 等［26］ 研 究 發 現： 估 算 腎 小 球 濾 過率lt;60 mL·min－1·1. 73 m－2 是VEGFIs 相關性高血壓的獨立危險因素，考慮與腎臟清除率降低導致血藥濃度升高及藥物誘發毒性風險增大有關，因此在抗腫瘤治療前應進行嚴格的腎功能評估，以決定是否延緩抗腫瘤藥物應用。

5. 3 VEGFIs 治療中的降壓策略和用藥選擇

2018 年ESC/ESH 高血壓管理指南［3］ 提出： 腫瘤患者出現血壓 ≥140/90 mmHg 或舒張壓較治療前升高≥20 mmHg 時， 應啟動或優化降壓治療。2022 年ESC 腫瘤心臟病指南［1］ 建議：當收縮壓≥160 mmHg 和（或） 舒張壓≥100 mmHg 時，推薦應用血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensinconverting enzyme inhibitor，ACEI） 或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）聯合二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（calcium channelblocker，CCB），如硝苯地平、氨氯地平和非洛地平等，進行降壓治療；若血壓值未達160/100 mmHg，可先行 ACEI 或 ARB 單藥治療， 血壓控制不佳時加用二氫吡啶類CCB。ACEI 或ARB 不僅可以保護靶器官和減少心血管不良事件的發生，還能夠改善VEGFIs 導致的蛋白尿或微量白蛋白尿，顯著改善多種腫瘤患者的預后，而二氫吡啶類CCB 還可顯著降低高血壓患者腦卒中風險，但心力衰竭和心動過速者慎用［56］。在大量的臨床研究［26， 57］ 中，ACEI、ARB 和二氫吡啶類CCB 均顯示出較好的降壓效果。

若上述方案使用后血壓仍未得到有效控制，可考慮應用β 受體阻滯劑（卡維地洛等）、保鉀利尿劑（螺內酯等）、硝酸酯類藥物和肼苯噠嗪［1］。高選擇性β1 受體阻滯劑不良反應少， 主要通過抑制交感神經過度激活、拮抗RAAS 系統、減緩心率和降低心肌收縮力發揮降壓作用，具有良好的靶器官保護作用，可降低不良心血管事件發生風險，尤其適用于房顫、射血分數降低性心衰和近期心肌梗死患者。在VEGFIs 相關性高血壓中，考慮β 受體阻滯劑可強化NO 信號通路并具有血管舒張作用，因此可作為二線用藥［58］。但目前關于β 受體阻滯劑與VEGFIs 相關高血壓的臨床研究較少，仍需要大量的探索。WALIANY 等［57］ 研究顯示：保鉀利尿劑具有明顯的降壓效果，可使收縮壓平均降低9. 9 mmHg， 舒張壓平均降低4. 8 mmHg。袢利尿劑因其可加重腹瀉、脫水及電解質紊亂并導致BNP延長而不作為一線用藥，但其可減少鈉的重吸收，對VEGFIs 相關性鹽敏感性高血壓有一定作用，因此不應完全規避［58］。噻嗪類利尿藥如氫氯噻嗪，主要通過利鈉利尿和降低容量負荷發揮降壓作用，是單純收縮期高血壓患者的最優選擇，也是難治性高血壓的基礎用藥之一。研究［59］ 顯示：氫氯噻嗪能夠增加皮膚癌和唇癌發生風險，因此對于皮膚癌、唇癌及免疫功能低下的高血壓患者應避免使用氫氯噻嗪。

磷酸二酯酶-5 抑制劑（西地那非等） 可以作為降壓治療的新選擇，但目前尚無足夠證據支持。其他治療選擇還包括限鹽和ET-1 受體拮抗劑等。而對于非二氫吡啶類CCB， 如維拉帕米和地爾硫卓等， 因其可與VEGFIs 競爭性結合細胞色素P450中亞型3A4 （CYP3A4） 的同工酶位點， 影響VEGFIs 在肝臟內的分解代謝，使血藥濃度升高和增加藥物誘發毒性的風險，應避免使用［55］。

腫瘤心臟病學指南［ 1 ］ 建議當患者收縮壓≥180 mmHg 或舒張壓≥110 mmHg 時，應推遲或暫停應用引起血壓升高的抗腫瘤藥物，將血壓控制在lt;160/100 mmHg 時可重新啟動抗腫瘤治療，并考慮藥物減量。對于治療期間的血壓目標，建議控制在lt;130/80 mmHg。

5. 4 VEGFIs治療后的血壓管理

接受VEGFIs治療的腫瘤幸存者，在不同階段均可能出現不同程度的血壓升高。雖以初期升高最為常見，但美國心臟協會關于腫瘤治療相關性高血壓的科學聲明［60］ 中指出：腫瘤幸存者較普通人群更易患高血壓，因此在各階段均需密切監測血壓。2018 年ESC/ESH 高血壓管理指南［3］ 建議： 在首個治療周期的初始階段每周測量1 次診室血壓，此后每2～3 周測量1 次診室血壓，當第一周期完成且血壓基本平穩后，可在定期臨床評估時關注血壓。家庭血壓監測（homeblood pressure monitoring， HBPM） 或動態血壓監測（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）能夠更真實地反映患者血壓水平，預測CVD 發病及死亡風險，應推薦應用VEGFIs 治療的腫瘤幸存者采用HBPM 或ABPM 進行后續的血壓評估，并定期完善心力衰竭相關項目篩查。

6 總結與展望

綜上所述，VEGFIs 的廣泛應用顯著提高了抗腫瘤療效， 但高血壓作為其最常見的CTR-CVT，可能會限制和影響其應用并引發嚴重CVD， 因此早期發現、主動監測和及時干預有望使患者在抗腫瘤治療中獲得最佳利益。VEGFIs 相關性高血壓確切的病理生理機制可通過基因分析找尋更多的病因證據。高血壓作為衡量藥物療效的指標及預測VEGFIs 療效的其他因子尚需進一步研究。基線血壓水平對VEGFIs 相關性高血壓的影響尚未完全闡明，但應對所有應用VEGFIs 治療的患者進行血壓監測。而VEGFIs 相關性高血壓的性別差異可能為性激素受體靶向抗腫瘤藥提供參考。在治療藥物選擇上，ACEI、ARB 和二氫吡啶類CCB 目前已被證實具有良好的療效，未來有待更多的前瞻性研究探討其他降壓藥物的治療效果。對于VEGFIs 相關性高血壓，心內科和腫瘤科醫師均應積極了解其特殊性， 在VEGFIs 治療的各個階段應密切監測血壓，嚴控風險因素，跨學科合作制定個體化抗癌策略，最大限度地減少CTR-CVT 發生，改善腫瘤治療患者的心血管結局，使抗腫瘤治療獲得最佳效果。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：張莉參與論文選題、文獻檢索、論文撰寫和修改，夏彬鳳、黃慧慧、王茹和孔敏參與論文選題及文獻檢索，尹霞參與論文選題和論文審校。

[參考文獻]

［1］ LYON A R， LóPEZ-FERNáNDEZ T， COUCH L S，et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncologydeveloped in collaboration with the EuropeanHematology Association （EHA）， the European Societyfor Therapeutic Radiology and Oncology （ESTRO） andthe International Cardio-Oncology Society （IC-OS）［J］.Eur Heart J， 2022， 43（41）： 4229-4361.

［2］ TOTZECK M， SCHULER M， STUSCHKE M， et al.Cardio-oncology-strategies for management of cancertherapyrelated cardiovascular disease［J］. Int J Cardiol，2019， 280： 163-175.

［3］ WILLIAMS B， MANCIA G， SPIERING W， et al.2018 ESC/ESH Guidelines for the management ofarterial hypertension［J］. Eur Heart J， 2018， 39（33）：3021-3104.

［4］ QUINTANILHA J C F， WANG J， SIBLEY A B，et al. Bevacizumab-induced hypertension andproteinuria： a genome-wide study of more than 1000patients［J］. Br J Cancer， 2022， 126（2）： 265-274.

［5］ LI M G， MULKEY F， JIANG C， et al. Identificationof a genomic region between SLC29A1 and HSP90AB1associated with risk of bevacizumab-inducedhypertension： CALGB 80405 （alliance）［J］. Clin CancerRes， 2018， 24（19）： 4734-4744.

［6］ 楊曉蕾， 管 博， 呂海辰， 等. 抗癌藥物血管內皮生長因子抑制劑相關高血壓的管理策略［J］. 中華心血管病雜志， 2021， 49（10）： 957-962.

［7］ CALETTI S， PAINI A， COSCHIGNANO M A， et al.Management of VEGF-targeted therapy-inducedhypertension［J］. Curr Hypertens Rep， 2018， 20（8）： 68.

［8］ VERSMISSEN J， MIRABITO COLAFELLA K M，KOOLEN S L W， et al. Vascular Cardio-Oncology：Vascular Endothelial Growth Factor inhibitors andhypertension［J］. Cardiovasc Res， 2019， 115（5）：904-914.

［9］ CIGNARELLA A， FADINI G P， BOLEGO C， et al.Clinical efficacy and safety of angiogenesis inhibitors：sex differences and current challenges［J］. CardiovascRes， 2022， 118（4）： 988-1003.

［10］RAMJIAWAN R R， GRIFFIOEN A W， DUDA D G.Anti-angiogenesis for cancer revisited： is there a role forcombinations with immunotherapy？［J］. Angiogenesis，2017， 20（2）： 185-204.

［11］IVANYI P， BEUTEL G， DREWES N， et al. Therapyof treatment-related hypertension in metastatic renal-cellcancer patients receiving sunitinib［J］. Clin GenitourinCancer， 2017， 15（2）： 280-290.e3.

［12］ROVIELLO G， PACIFICO C， CORONA P， et al.Risk of hypertension with ramucirumab-based therapy insolid tumors： data from a literature based meta-analysis［J］.Invest New Drugs， 2017， 35（4）： 518-523.

［13］QI W X， SHEN Z， TANG L N， et al. Risk ofhypertension in cancer patients treated with aflibercept： asystematic review and meta-analysis ［J］. Clin DrugInvestig， 2014， 34（4）： 231-240.

［14］QI W X， HE A N， SHEN Z， et al. Incidence and risk ofhypertension with a novel multi-targeted kinase inhibitoraxitinib in cancer patients： a systematic review and metaanalysis［J］. Br J Clin Pharmacol， 2013， 76（3）：348-357.

［15］B?K M?LLER N， BUDOLFSEN C， GRIMM D，et al. Drug-induced hypertension caused by multikinaseinhibitors （sorafenib， sunitinib， lenvatinib and axitinib）in renal cell carcinoma treatment［J］. Int J Mol Sci，2019， 20（19）： 4712.

［16］WU H X， DING X Y， ZHANG Y C， et al. Incidenceand risk of hypertension with lenvatinib in treatment ofsolid tumors： an updated systematic review and metaanalysis［J］. J Clin Hypertens， 2022， 24（6）： 667-676.

［17］CHEN J X， WANG J H. Risk of regorafenib-inducedcardiovascular events in patients with solid tumors： asystematic review and meta-analysis［J］. Medicine，2018， 97（41）： e12705.

［18］WANG Z X， XU J， NIE W W， et al. Risk ofhypertension with regorafenib in cancer patients： asystematic review and meta-analysis［J］. Eur J ClinPharmacol， 2014， 70（2）： 225-231.

［19］MILLING R V， GRIMM D， KRüGER M， et al.Pazopanib， cabozantinib， and vandetanib in thetreatment of progressive medullary thyroid cancer with aspecial focus on the adverse effects on hypertension［J］.Int J Mol Sci， 2018， 19（10）： 3258.

［20］PINKHAS D， HO T， SMITH S. Assessment ofpazopanib-related hypertension， cardiac dysfunction andidentification of clinical risk factors for theirdevelopment［J］. Cardiooncology， 2017， 3： 5.

［21］YANG X W， PAN X， CHENG X S， et al. Risk ofhypertension with sorafenib use in patients with cancer： ameta-analysis from 20， 494 patients［J］. Am J Ther，2017， 24（1）： e81-e101.

［22］MOTZER R， ALEKSEEV B， RHA S Y， et al.Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus forAdvanced Renal Cell Carcinoma［J］. N Engl J Med，2021， 384（14）： 1289-1300.

［23］QI W X， SHEN Z， LIN F， et al. Incidence and risk ofhypertension with vandetanib in cancer patients： asystematic review and meta-analysis of clinical trials［J］.Br J Clin Pharmacol， 2013， 75（4）： 919-930.

［24］CHOUEIRI T K， HESSEL C， HALABI S， et al.Cabozantinib versus sunitinib as initial therapy formetastatic renal cell carcinoma of intermediate or poorrisk （Alliance A031203 CABOSUN randomised trial）：progression-free survival by independent review andoverall survival update［J］. Eur J Cancer， 2018， 94：115-125.

［25］HONG S， DANIELS B， VAN LEEUWEN M T， et al.Incidence and risk factors of hypertension therapy inAustralian cancer patients treated with vascular signallingpathway inhibitors［J］. Discov Oncol， 2022， 13（1）： 6.

［26］VAN DORST D C H， KABADAYI S， OOMEN-DEHOOP E， et al. Treatment and implications of vascularendothelial growth factor inhibitor-induced bloodpressure rise： a clinical cohort study［J］. J Am HeartAssoc， 2023， 12（1）： e028050.

［27］COLLINS T， GRAY K， BISTA M， et al. Quantifyingthe relationship between inhibition of VEGF receptor 2，drug-induced blood pressure elevation andhypertension［J］. Br J Pharmacol， 2018， 175（4）： 618-630.

［28］QUINTANILHA J C F， LIU Y M， ETHERIDGE A S，et al. Plasma levels of angiopoietin-2， VEGF-A， andVCAM-1 as markers of bevacizumab-inducedhypertension： CALGB 80303 and 90401 （Alliance）［J］.Angiogenesis， 2022， 25（1）： 47-55.

［29］CORTI F， SIMONS M. Modulation of VEGF receptor 2signaling by protein phosphatases［J］. Pharmacol Res，2017， 115： 107-123.

［30］趙小建， 王 琛， 劉 敏， 等. 抗血管生成靶向藥物導致高血壓的研究進展［J］. 臨床薈萃， 2020， 35（8）：749-754.

［31］MUKAI M， KOMORI K， OKA T. Mechanism andmanagement of cancer chemotherapy-inducedatherosclerosis［J］. J Atheroscler Thromb， 2018， 25（10）：994-1002.

［32］LANKHORST S， BAELDE H J， KAPPERS M H，et al. Greater sensitivity of blood pressure than renaltoxicity to tyrosine kinase receptor inhibition withsunitinib［J］. Hypertension， 2015， 66（3）： 543-549.

［33］M?KI-PET?J? K M， MCGEOCH A， YANG L L，et al. Mechanisms underlying vascular endothelial growthfactor receptor inhibition-induced hypertension： theHYPAZ trial［J］. Hypertension， 2021， 77（5）： 1591-1599.

［34］NEVES K B， RIOS F J， VAN DER MEY L， et al.VEGFR （vascular endothelial growth factor receptor）inhibition induces cardiovascular damage via redoxsensitiveprocesses［J］. Hypertension， 2018， 71（4）：638-647.

［35］VAN DEN MEIRACKER A H， DANSER A H.Mechanisms of hypertension and renal injury duringvascular endothelial growth factor signaling inhibition［J］.Hypertension， 2016， 68（1）： 17-23.

［36］蔣 慧， 丁國華. VEGF 對腎臟調節作用的研究進展［J］. 醫學研究雜志， 2017， 46（11）： 182-185.

［37］IZZEDINE H， ESCUDIER B， LHOMME C， et al.Kidney diseases associated with anti-vascular endothelialgrowth factor （VEGF）： an 8-year observational study ata single center［J］. Medicine， 2014， 93（24）： 333-339.

［38］ESTRADA C C， MALDONADO A， MALLIPATTU S K.Therapeutic inhibition of VEGF signaling and associatednephrotoxicities［J］. J Am Soc Nephrol， 2019， 30（2）：187-200.

［39］BELCIK J T， QI Y， KAUFMANN B A， et al.Cardiovascular and systemic microvascular effects of antivascularendothelial growth factor therapy for cancer［J］.J Am Coll Cardiol， 2012， 60（7）： 618-625.

［40］THIJS A， VAN HERPEN C， VAN DER GRAAF W T A，et al. Early rise in aldosteron is correlated with increasein blood pressure in sunitinib treated patients withmetastatic renal cell carcinoma［J］. Clin Ther， 2014，36（8）： e11.

［41］GENNARI-MOSER C， KHANKIN E V， ESCHER G，et al. Vascular endothelial growth factor-A andaldosterone： relevance to normal pregnancy andpreeclampsia［J］. Hypertension， 2013， 61（5）： 1111-1117.

［42］KAPPERS M H ， VAN ESCH J H ， SLUITER W ，et al. Hypertension induced by the tyrosine kinaseinhibitor sunitinib is associated with increased circulatingendothelin-1 levels［J］. Hypertension， 2010， 56（4）：675-681.

［43］PANDEY A K， SINGHI E K， ARROYO J P， et al.Mechanisms of VEGF （vascular endothelial growthfactor） inhibitor-associated hypertension and vasculardisease［J］. Hypertension， 2018， 71（2）： e1-e8.

［44］LANKHORST S， SEVERS D， MARKó L， et al. Saltsensitivity of angiogenesis inhibition-induced bloodpressure rise： role of interstitial sodiumaccumulation？［J］. Hypertension， 2017， 69（5）： 919-926.

［45］TOUYZ R M， LANG N N， HERRMANN J， et al.Recent advances in hypertension and cardiovasculartoxicities with vascular endothelial growth factorinhibition［J］. Hypertension， 2017， 70（2）： 220-226.

［46］LOMBARDI P， ROSSINI D， CRESPI V， et al.Bevacizumab-induced hypertension as a predictor ofclinical outcome in metastatic colorectal cancer： anindividual patient data-based pooled analysis of tworandomized studies and a systematic review of theliterature［J］. Cancer Treat Rev， 2022， 103： 102326.

［47］OSUMI H， SHINOZAKI E， OOKI A， et al. Earlyhypertension and neutropenia are predictors of treatmentefficacy in metastatic colorectal cancer patientsadministered FOLFIRI and vascular endothelial growthfactor inhibitors as second-line chemotherapy［J］. Cancer Med， 2021， 10（2）： 615-625.

［48］DUCO M R， MURDOCK J L， REEVES D J. Vascularendothelial growth factor inhibitor induced hypertension：retrospective analysis of the impact of blood pressureelevations on outcomes［J］. J Oncol Pharm Pract， 2022，28（2）： 265-273.

［49］DUFFAUD F， SLEIJFER S， LITIèRE S， et al.Hypertension（ HTN） as a potential biomarker of efficacyin pazopanib-treated patients with advanced nonadipocyticsoft tissue sarcoma. A retrospective studybased on European Organisation for Research andTreatment of Cancer （EORTC） 62043 and 62072trials［J］. Eur J Cancer， 2015， 51（17）： 2615-2623.

［50］HURWITZ H I， DOUGLAS P S， MIDDLETON J P，et al. Analysis of early hypertension and clinical outcomewith bevacizumab ： results from seven phase Ⅲstudies［J］. Oncologist， 2013， 18（3）： 273-280.

［51］熊宇麒， 李學軍. 心血管疾病與惡性腫瘤的共同危險因素及藥物的影響［J］. 藥學學報， 2020， 55（1）： 1-7.

［52］MEHTA L S， WATSON K E， BARAC A， et al.Cardiovascular disease and breast cancer： where theseentities intersect： a scientific statement from theAmerican heart association［J］. Circulation， 2018，137（8）： e30-e66.

［53］CURIGLIANO G， LENIHAN D， FRADLEY M，et al. Management of cardiac disease in cancer patientsthroughout oncological treatment： ESMO consensusrecommendations［J］. Ann Oncol， 2020， 31（2）：171-190.

［54］MCDONAGH T A， METRA M， ADAMO M， et al.2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment ofacute and chronic heart failure［J］. Eur Heart J， 2021，42（36）： 3599-3726.

［55］VAN DORST D C H， DOBBIN S J H， NEVES K B，et al. Hypertension and prohypertensive antineoplastictherapies in cancer patients［J］. Circ Res， 2021，128（7）： 1040-1061.

［56］PINTER M， KWANTEN W J， JAIN R K. Reninangiotensinsystem inhibitors to mitigate cancertreatment-related adverse events［J］. Clin Cancer Res，2018， 24（16）： 3803-3812.

［57］WALIANY S， SAINANI K L， PARK L S， et al.Increase in blood pressure associated with tyrosine kinaseinhibitors targeting vascular endothelial growth factor［J］.JACC CardioOncol， 2019， 1（1）： 24-36.

［58］ZAMORANO J L， LANCELLOTTI P，RODRIGUEZ MU?OZ D， et al. 2016 ESC PositionPaper on cancer treatments and cardiovascular toxicitydeveloped under the auspices of the ESC Committee forPractice Guidelines： The Task Force for cancertreatments and cardiovascular toxicity of the EuropeanSociety of Cardiology（ ESC）［J］. Eur Heart J， 2016，37（36）： 2768-2801.

［59］DE MACEDO ANDRADE A C， FELIX F A，FRAN?A G M， et al. Hydrochlorothiazide use isassociated with the risk of cutaneous and lip squamouscell carcinoma： a systematic review and meta-analysis［J］.Eur J Clin Pharmacol， 2022， 78（6）： 919-930.

［60］COHEN J B， BROWN N J， BROWN S A， et al.Cancer therapy-related hypertension： a scientificstatement from the American heart association ［J］.Hypertension， 2023， 80（3）： e46-e57.

[基金項目] 吉林省衛健委衛生健康科技能力提升項目（2022LC103）；吉林省科技廳自然科學基金項目（20200201609JC）