肺浸潤性腺癌伴縱隔淋巴結轉移性NUT 中線癌1 例報告及文獻復習

［摘 要］ 目的：分析1例肺浸潤性腺癌伴縱隔淋巴結轉移性睪丸核蛋白 （NUT） 中線癌患者的病理診斷過程，為該病的臨床診斷提供依據。方法：收集1例肺浸潤性腺癌伴縱隔淋巴結轉移性NUT中線癌患者的臨床資料，術中送檢肺腫物行冰凍快速病理診斷以判斷病變性質，術后另送縱隔腫瘤行慢病理檢測，肺及縱隔腫物均行常規病理檢查和免疫組織化學染色，結合相關文獻分析該病的病理診斷過程，并進行病理鑒別。結果：患者，男性，59歲，于外院行CT檢查見前縱隔軟組織密度影和右肺下葉磨玻璃樣結節影，均考慮腫瘤性病變。術中肺腫物快速病理診斷考慮肺浸潤性腺癌，術后經免疫組織化學染色證實為肺原發性浸潤性腺癌。術后另送縱隔腫物，經免疫組織化學染色、院外會診及基因檢測最終證實為淋巴結轉移性NUT中線癌。結論：NUT中線癌是罕見的低分化鱗狀細胞癌，常發生于中線部位，可伴發其他器官腫瘤并發生淋巴結轉移，其確診需要結合組織學形態、影像學資料和基因檢測結果。

［關鍵詞］ 肺浸潤性腺腫瘤； 胸腺腫瘤； 睪丸核蛋白中線癌； 免疫組織化學染色

［中圖分類號］ R734. 2 ［文獻標志碼］ B

睪丸核蛋白（nuclear protein of testis， NUT）中線癌，又稱伴NUT 基因重排的中線癌，是一種組織起源不明的罕見低分化鱗狀細胞癌［1-2］；其常發生于縱隔和頭頸部等中線部位，影像學和臨床病理學診斷是最主要的診斷手段［3-5］。縱隔區是常見的中線部位， 與肺毗鄰， 縱隔區的主要器官為胸腺，但也存在區域淋巴結。縱隔區既是胸腺腫瘤的易發生部位， 同時也可發生腫瘤的縱隔淋巴結轉移［6］。NUT 中線癌多單發，也可伴發其他器官腫瘤，并發生轉移，其發病較為罕見，但國內外也有少量報道［7-11］。原發生肺浸潤性腺癌伴縱隔淋巴結轉移性NUT 中線癌目前尚未見相關報道。本研究報道1 例肺浸潤性腺癌伴縱隔淋巴結轉移性NUT 中線癌病例，旨在通過形態學和分子檢測方法鑒別胸腺瘤、胸腺癌及縱隔淋巴結轉移癌，以提高臨床醫生和病理醫務人員對該疾病的認識。

1 臨床資料

1. 1 一般資料

患者， 男性， 59 歲， 2023 年2 月16 日于當地醫院行胸部CT 檢查見前縱隔軟組織密度影， 大小約13 mm×10 mm，雙肺紋理略增粗，右肺下葉見磨玻璃樣結節影，大小約為23 mm×17 mm，邊緣模糊；雙肺見多個薄壁無肺紋理透光區。為進一步治療，于2023 年2 月21 日在本院門診收治住院。入院時患者間斷咳少量白痰，無咯血及痰中帶血，無胸悶胸痛， 偶有心悸， 無頭痛頭暈， 無明顯腹痛、腹脹，輕度乏力，無盜汗。病程中患者飲食及睡眠尚可，大小便正常，體質量減輕約3. 0 kg。查體顯示：胸廓對稱，呼吸平穩，氣管居中，雙側肋間隙無明顯增寬或縮窄，胸部無明顯觸痛及壓痛，聽診雙肺呼吸音清晰，未聞及明顯干濕啰音，無胸膜摩擦音，雙側腋下未觸及明顯腫大淋巴結。臨床實驗室相關檢查結果顯示：尿常規和血常規及腫瘤標記物均未見異常。家屬同意手術切除肺腫物和縱隔腫物。

1. 2 術中冰凍快速病理診斷

大體檢查， 送檢右肺下葉， 體積為 16 cm×10 cm×2 cm，支氣管斷端直徑為2. 1 cm，肺葉臟胸膜大部分光滑， 距離支氣管斷端1. 5 cm 局灶胸膜表面見手術切口， 切口長為5. 0 cm， 切口周圍局灶系線，線結處質地略韌，可疑為腫物，且距胸膜較遠，約為1. 5 cm。支氣管旁可探查2 枚灰黑結節，均為淋巴結。于線結處及周圍取材，行快速冰凍切片，HE 染色，顯微鏡下觀察可見肺葉質韌區異型腺體，考慮肺浸潤性腺癌，待慢病理及免疫組織化學染色檢測結果進一步確診。見圖1。

1. 3 術后慢病理檢測

1. 3. 1 術后慢病理送檢剩余肺組織和縱隔腫物

自支氣管斷端依次剪開各級支氣管，各級支氣管黏膜尚光滑，未見腫物累及。于支氣管斷端、血管斷端、腫物帶周圍肺、支氣管旁淋巴結和相對正常肺等部位行標準化取材。縱隔腫物（包括質韌區）全部取材，質韌區體積為2. 0 cm×1. 5 cm×1. 0 cm，質韌區切面灰白實性。上述檢材組織采用輪轉切片機（型號：RM2245，德國LEICA 公司） 行常規石蠟切片，HE 染色和二步法EnVision 免疫組織化學染色， 顯微鏡（型號： BX50F4， 日本Olympus 公司） 下觀察。

1. 3. 2 肺腫物術后慢病理檢測

HE 染色可見肺浸潤性腺癌，腺泡為主型，伴少許貼壁型和乳頭型。癌組織間質纖維化，散在炎細胞，周邊肺局灶充血實變；神經未見確切累及；支氣管旁淋巴結未見轉移癌（0/2）；支氣管斷端、肺門脈管和釘旁組織未見癌。見圖2。腫瘤帶周圍肺組織切片免疫組織化學染色可見甲狀腺轉錄因子1 （thyroid transcriptionfactor-1， TTF-1）（+）、胃酶樣天氨酸蛋白酶A（gastric enzyme-like aspartic protease A， NapsinA）（+）、細胞角蛋白（cytokeratin， CK） 7 （+）、P40 （－）、 P53 （60%+） 和 Ki67 （10%+）。見圖3。

1. 3. 3 縱隔腫物術后慢病理檢測

HE 染色可見縱隔質韌區呈結節狀，可見明顯界膜，腫物內部分區明顯，可見似淋巴結樣皮質區（圖4A），髓質區不明顯，為異質性組織所替代（圖4B），異質性組織高度考慮為癌。癌組織形態不同于肺腫物，傾向鱗狀細胞癌，來源難定。查詢影像學和臨床資料高度懷疑縱隔腫物為胸腺瘤，隧行科內會診。會診結果共2 種：其一傾向符合臨床及影像學，即考慮胸腺瘤或胸腺癌；其二傾向淋巴結轉移癌，會診結果無法統一。腫瘤帶周圍組織免疫組織化學染色可見CK （+）、CK7 （+）、CK20 （－）、絨毛蛋白（Villin）（－）、TTF-1 （－）、NapsinA （－）、P40（+）、突觸素（synapsin，Syn）（部分+）、CK19（+）、Ki67 （50%+）、CD56 （+）、嗜鉻蛋白顆粒A （chromogranin A， CGA）（－）、P63 （+）、CK5/6 （+）、CD3 （－）、CD5 （－）、CD20 （濾泡+） 和CD1a （－）。見圖5。

1. 4 初步診斷

肺腫物初步診斷為肺浸潤性腺癌，而縱隔腫物科內診斷意見無法統一。由于異質性組織表達鱗狀細胞癌標記及神經內分泌標記，且發生于縱隔內，可為鱗狀細胞癌，也可傾向為NUT 中線癌。縱隔腫物的組織學表現與淋巴結相似，因此本文作者傾向為淋巴結轉移癌，最終報告肺腫物為肺浸潤性腺癌，腺泡型為主，伴少許貼壁型和乳頭型；縱隔腫物：淋巴結轉移癌（1/2），癌組織來源難定，結合免疫標記結果傾向NUT 中線癌。

1. 5 院外會診及分子檢測

與患者家屬溝通后，家屬同意送院外會診。1 周后，院外會診結果回報：肺腫物為肺浸潤性腺癌，縱隔腫物為胸腺原發性鱗狀細胞癌。本文作者基本同意縱隔腫物傾向為鱗狀細胞癌，但對于縱隔腫物為胸腺原發或淋巴結轉移，且縱隔腫物表達鱗狀細胞癌標記和表達神經內分泌標記是否僅為單純性的鱗狀細胞癌方面存在歧義。再次與患者家屬溝通，家屬同意行基因檢測，2 周后基因檢測結果回報： 縱隔腫物NUT 相關基因突變， 為致病因素。根據初步診斷、院外會診和基因檢測結果并結合影像學及臨床表現，最終確診本例患者為肺原發性浸潤性肺腺癌伴縱隔淋巴結轉移性NUT 中線癌。

2 討 論

胸腺是前縱隔內的主要器官，前縱隔內的常見腫瘤通常源于胸腺，即胸腺瘤和胸腺癌，但前縱隔內不僅是胸腺存在部位，還是區域淋巴結的主要聚集處及肺和頭頸部腫瘤的常見轉移位置［6］。胸腺的原發性惡性腫瘤主要包括胸腺瘤和胸腺癌，通常可見殘存的胸腺結構，如皮質和髓質內的胸腺小體。胸腺瘤主要分為A、B1、B2、B3 和AB 型［7］， 胸腺癌多為鱗狀細胞癌，其中B1 型和B2 型胸腺瘤主要以淋巴細胞為主，上皮性哺育細胞較少；A 型和B3 型胸腺瘤主要為上皮性哺育細胞，淋巴細胞相對較少。淋巴細胞為幼稚T 淋巴細胞，常表達末端脫氧核苷酸轉移酶（terminaldeoxynucleotidyltransferdse，TdT）、 CD3 和 CD5 等，不表達 B 淋巴細胞標記物，如 CD20 等，且不形成淋巴結內淋巴濾泡樣結構； 上皮性哺育細胞常表達 CD1a 和P63 等；淋巴細胞和上皮性哺育細胞均不表達神經內分泌標記物，如Syn、CgA 和CD56 等［12］。

NUT 中線癌常發生于中線部位，是罕見的低分化鱗狀細胞癌，多為單發，也可伴發其他器官腫瘤并轉移［13-15］。NUT 中線癌表達鱗狀細胞癌的相關標記物，如P40、P63 和CK5/6，同時可不同程度表達神經內分泌標記物［7，11，16-18］。基因檢測常有溴結構域蛋白（bromodomain-containing protein，BRD） 4-NUT 基因重排及BRD3-NUT 或NUTvarinant融合［19-27］。

該例患者于當地醫院行CT 檢查同時發現肺占位及縱隔占位，影像學檢查結果考慮肺占位為肺惡性腫瘤，縱隔占位為胸腺腫瘤，但不能除外縱隔淋巴結轉移。 在本院行手術切除肺腫物和縱隔腫物，于術中送檢肺腫物，術中病理和術后慢病理均診斷為肺浸潤性腺癌。術后送檢縱隔腫物，其鏡下組織形態表現與淋巴結相似，具有殘存的皮質、髓質和被異質性組織占據的淋巴竇。異質性組織的形態表現不同于肺腫物，其可表達鱗狀細胞標記物和神經內分泌標記物［11，16，21］。根據送檢部位、影像學和免疫標記檢測結果，本文作者傾向于淋巴結轉移性鱗狀細胞癌或NUT 中線癌，遂建議患者家屬行院外會診及基因檢測，并確診為胸腺鱗狀細胞癌。但關于腫瘤是否為單一的鱗狀細胞癌以及是否為胸腺原發或淋巴結轉移方面仍存在歧義。基因檢測結果證實NUT 相關基因突變為致病因素，確認縱隔腫物的癌屬性為NUT 中線癌。縱隔腫物內可能存在胸腺和淋巴結。該例患者術后送檢縱隔腫物，鏡下邊界清晰，可見明顯的皮質、髓質和淋巴竇。如縱隔腫物內為胸腺，則應為不完整的分葉狀，且內部不會出現明顯的淋巴濾泡。免疫標記檢測結果顯示： 胸腺標記物CD1a 呈陰性， 且CD20 清晰， 可見淋巴濾泡的形態表現。通過查閱文獻和相關書籍，本文作者認為該例患者為淋巴結轉移性NUT中線癌。

綜上所述，肺浸潤性腺癌伴縱隔淋巴結轉移性NUT 中線癌患者診斷較為困難，病理診斷不可單純依靠個人經驗，需結合形態學和臨床表現，同時還需結合前沿診療手段。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：王曉明和王雪野參與病理診斷、論文撰寫及審校。

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[基金項目] 吉林省衛健委繼續醫學教育項目（20220104002）