巨噬細胞極化與口腔疾病關系的研究進展

［摘要］ 巨噬細胞作為機體免疫系統的重要組成部分，可以在不同環境中被不同細胞分子誘導極化為M1 和M2 型巨噬細胞，參與各種疾病的進展。在炎癥反應中，M1 型巨噬細胞主要作為促炎細胞，促進炎癥進展、組織破壞和骨吸收；M2 型巨噬細胞作為抑炎細胞參與組織的愈合和骨修復。在腫瘤微環境中，M1 和M2 型巨噬細胞的作用則相反。牙周炎和牙髓炎等炎癥反應及口腔鱗狀細胞癌（OSCC） 是口腔中最常見的炎癥和腫瘤。因此，現就國內外相關研究，對巨噬細胞在牙周炎、種植體周圍炎和牙髓炎等口腔炎癥反應，正畸過程中的骨改建和OSCC 中的極化進行總結，闡述巨噬細胞在炎癥、腫瘤和骨改建過程中的代謝活動及巨噬細胞極化調控疾病發生發展的機制，為臨床治療提供新思路。

［關鍵詞］ 巨噬細胞極化； 炎癥； 口腔鱗狀細胞癌； 骨改建； 牙周炎

［中圖分類號］ R78 ［文獻標志碼］ A

口腔作為人體中與外界相通的空腔之一，存在大量的細菌。當患者免疫力低下或口腔衛生環境較差時，細菌作用于口腔中的軟硬組織，進而引發各種免疫炎癥反應，嚴重危害機體健康。巨噬細胞作為機體免疫系統的第一道防線，在炎癥和免疫反應中均發揮重要作用，其在不同組織和環境的刺激下可以活化為M1 和M2 型2 種表型［1］。其中，M1 型巨噬細胞主要由干擾素γ （interferon-γ，IFN-γ） 或脂多糖（lipopolysaccharide， LPS） 誘導分化， 產生活性氧（reactive oxygen species， ROS）、一氧化氮（nitric oxide，NO） 和促炎細胞因子，如白細胞介素1β （interleukin-1β， IL-1β）、白細胞介素6（interleukin-6， IL-6） 及腫瘤壞死因子（tumornecrosis factor，TNF） 等，參與機體的炎癥反應，造成組織破壞。而M2 型巨噬細胞多數由白細胞介素4 （interleukin-4， IL-4） 或白細胞介素13（interleukin-13， IL-13） 誘導， 釋放精氨酸1（arginine-1，Arg-1） 和白細胞介素10 （interleukin-10，IL-10） 等抑炎因子， 在促進損傷組織修復的同時也參與腫瘤的生長和轉移［2-3］。巨噬細胞作為人體常見的免疫細胞之一，廣泛存在于口腔環境中，當病原體侵入時，巨噬細胞極化的M1 和M2 型巨噬細胞會參與調控口腔內的免疫炎癥反應，引發一系列的疾病過程。目前國內外的研究大多集中于機體其他系統發生炎癥和腫瘤反應時巨噬細胞的活動，有關巨噬細胞在口腔疾病中作用的系統報道較少。因此，本文對巨噬細胞極化與口腔疾病關系進行歸納總結， 為從細胞水平治療口腔疾病提供新的思路。

1 巨噬細胞參與炎癥反應

1. 1 巨噬細胞極化參與牙周炎發生發展

牙周炎是最常見的口腔疾病之一，其發生發展與細菌形成牙菌斑有密切關聯。引起牙周病的主要致病菌包括牙齦卟啉單胞菌、福賽坦氏菌和具核梭桿菌等，相關細菌的LPS 可誘導巨噬細胞向M1 型巨噬細胞極化，產生促炎細胞因子，損傷牙周組織［4-5］。M1 型巨噬細胞分泌的前列腺素E2 （prostaglandin E2，PGE2）、IL-1β、TNF-α 和IL-6 等促炎因子會造成骨吸收，同時IL-1β 和IL-6 也會刺激基質金屬蛋白酶的表達，使其作用于牙齦成纖維細胞中，引起組織破壞［6］。而當牙周病發展至穩定期時， IL-4 和IL-3 等細胞因子增加，從而誘導巨噬細胞向M2 型巨噬細胞極化，激活M2 型巨噬細胞抑制核因子κB（nuclear factor-kappa B， NF-κB） 通路， 減少促炎因子的表達， 其產生的 IL-4、 IL-10、 IL-13 和TGF- β 等細胞因子可促進組織愈合及牙槽骨成骨［6］。M2 型巨噬細胞還可通過P38 信號通路促進成牙骨質細胞再礦化［7］。MIYASHITA 等［8］ 檢測M1 和M2 型巨噬細胞表面的特征性標志物， 即誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，NOS） 和Arg-1，結果顯示：在牙周病的愈合過程中，M1型巨噬細胞會向M2 巨噬細胞型轉化，因此M1 型與M2 型巨噬細胞之間的極化是慢性牙周炎活動期與靜止期交替的重要機制［6］。

M1/M2 型巨噬細胞比例也與牙周病的炎癥程度有關。在重型牙周炎發生時， M1/M2 型巨噬細胞比例明顯升高， 而在小鼠牙周炎模型中， 降低M1/M2 型巨噬細胞比例可有效預防牙槽骨壞死［9-10］。提示可通過調節巨噬細胞極化使牙周組織中M1/M2 型巨噬細胞比例降低，進而緩解炎癥反應。GALARRAGA-VINUEZA 等［11］ 利用LPS 誘導被蔓越莓花青素處理過的巨噬細胞，并檢測細胞活性、細胞因子和細胞活化情況，結果顯示：蔓越莓花青素可以在不影響細胞活性的基礎上促進M1 型巨噬細胞向M2 型巨噬細胞極化。利用納米級材料調控巨噬細胞行為也是治療牙周炎的新方法。NI 等［12］使用直徑45 nm 的金納米粒子誘導M1 型巨噬細胞向M2 型巨噬細胞極化，以調節牙周組織的早期炎癥反應。WANG 等［13］ 通過將抗氧化藥物槲皮素引入納米八面體氧化鈰抑制巨噬細胞M1 型極化，促進巨噬細胞M2 型極化。外泌體作為細胞之間的通訊方式， 也能夠達到促進巨噬細胞M1 型向M2 型轉化的效果。HE 等［14］ 利用含有微小RNA （microRNA，miR） -125a-5p 的外泌體促進巨噬細胞M2 型極化，并加快了正畸過程中的骨愈合。

1. 2 巨噬細胞極化參與種植體周圍炎發生發展

種植體周圍炎作為種植術失敗的主要原因之一，其發生發展也與巨噬細胞極化有密切關聯。種植體植入機體后，巨噬細胞首先作為免疫細胞參與周圍組織的異物反應，在愈合階段，巨噬細胞作為修復細胞參與周圍軟硬組織的愈合［15］。種植體植入機體后的愈合過程可被分為軟組織愈合和骨組織愈合［16］。在軟組織愈合的初期，巨噬細胞向M1 型極化以吞噬微生物并促進種植體表面的炎癥反應，而在修復階段，M2 型巨噬細胞產生生長因子等抗炎因子，促進組織愈合。在骨組織愈合時，M1 型巨噬細胞通過分泌炎癥因子， 特別是TNF， 增加破骨細胞前體數并促進其向破骨細胞分化，進而直接調控破骨細胞的生成［16］ 。GALARRAGAVINUEZA等［17］ 檢測巨噬細胞表面標志物CD68、CD80 和CD206，結果顯示：在重型種植體周圍炎組織中可見大量巨噬細胞，其中M1 型巨噬細胞的表達量明顯高于M2 型巨噬細胞，證實了M1 型巨噬細胞在炎癥發展過程中起促進作用。在不同類型炎癥中，M1 型巨噬細胞數量不同。與牙周炎比較，種植體周圍炎中M1 型巨噬細胞數量增加［18］。

因此，為減少種植體周圍組織的M1 型巨噬細胞進而減輕炎癥反應， 可通過對種植材料進行改性，以調控巨噬細胞極化的過程。GUO 等［19］ 合成了具有四價左旋多巴和精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（arginine-glycine-aspartic acid， RGD） 多肽序列的仿貽貝兒茶酚肽，并通過貽貝黏附機制使肽鏈錨定至醫用鈦材料的表面。經肽鏈修飾的鈦種植體可以有效抑制磨損鈦材料發生種植體周圍炎，并通過干擾整合素-α2β1 和整合素-αvβ3，促進M1 型巨噬細胞極化為 M2 型巨噬細胞。與此同時， 被 RGD 多肽包被的鈦種植體還能夠提高成骨細胞的黏附能力，促進鈦種植體上的成骨。

1. 3 巨噬細胞極化參與牙髓疾病進展

牙髓炎是一種常見的口腔疾病，常伴有嚴重的口腔和頜面部疼痛。研究［20］ 證實：牙髓組織中含有豐富的起源于三叉神經節（trigeminal ganglion， TG） 的痛覺相關傳入神經纖維，因此牙髓炎在很大程度上是一種神經源性炎癥。巨噬細胞在神經損傷過程中發揮重要的作用，可以識別獲得性免疫細胞分泌的多種細胞因子和趨化因子等， 以觸發神經免疫反應［21-22］。研究［23］ 發現：在應用弗氏完全佐劑誘導牙髓炎后，TG 中的巨噬細胞被激活。單一TG 神經元支配多個牙髓神經，增強了健康鄰牙中TG 神經元的活性，從而導致持續性的異位疼痛。因此，TG 中活化的巨噬細胞與神經元之間的相互作用可能是調節牙髓炎疼痛和修復神經損傷的關鍵。GAO 等［20］ 建立了大鼠牙髓炎模型，觀察牙髓炎大鼠TG 中巨噬細胞的極化。在牙髓炎早期，TG 中主要是M1 型巨噬細胞浸潤， 此時牙髓炎處于急性期，炎癥反應嚴重。弗氏完全佐劑誘導牙髓炎后2周，M1/M2 巨噬細胞的比例發生逆轉，表明巨噬細胞的表型發生改變，M2 型巨噬細胞開始顯示其抗炎作用。隨著外周牙髓炎性反應的逐漸減弱，受損神經得到修復和再生。

當齲病或牙髓炎患者未治療或治療不徹底引起牙髓壞死時，會發展為根尖周炎，并導致根尖周、牙周和硬組織的破壞［24］。當根尖周炎發生時， 細菌（主要是糞腸球菌） 及其代謝產物侵入根尖周組織，巨噬細胞通過Toll樣受體2 （Toll like receptor-2，TLR-2） 識別糞腸球菌重要毒力因子脂磷壁酸（lipoteichoic acid，LTA），在其周圍聚集并誘導轉錄因子NF-κB 激活，使巨噬細胞向M1 型極化，釋放TNF-α 和NO 引起炎癥反應［25-26］。當病變進展至根尖周肉芽腫時，組織內抗炎因子IL-10 和TGF-β水平升高，可能與M2 型巨噬細胞活化有關聯［27］。

盡管M1 型巨噬細胞在炎癥發生時起主導作用，但進展至不同類型根尖周炎時，根尖周組織中M1/M2 型巨噬細胞比例也有不同。當病變進展至根尖周肉芽腫時，組織內M2 型巨噬細胞相關細胞因子IL-10 和TGF-β 表達水平升高，同時M2 型巨噬細胞誘導的調節T 淋巴細胞數量增加［27-28］。相反，當病變進展到根尖周囊腫時，巨噬細胞就會向M1 型極化。

2 巨噬細胞參與正畸過程

正畸牙齒移動（orthodontic tooth movement，OTM） 是指在無菌情況下，由無菌炎癥反應促進的骨改建過程，包括受壓側牙槽骨吸收和牽拉側牙槽骨形成［29］。當正畸力剛作用于牙周組織時， 牙周膜細胞釋放IL-1、IL-6、IL-8、IL-11 和TNF-α 等細胞因子，促進M2 型巨噬細胞向M1 型巨噬細胞極化，因此在受壓側，M1 型巨噬細胞聚集引起骨吸收，此時牙周組織內未見 M2 型巨噬細胞［30］。而在正畸加力晚期階段，即加力后21～28 d，牙周組織內Arg-1 表達水平升高，提示此時M2 型巨噬細胞極化并在牙周組織內積聚，而M2 型巨噬細胞表達的TGF-β 和IL-10 可以抑制破骨細胞形成，支持骨沉積， 從而啟動骨形成和組織修復的過程［31］。M1/M2 型巨噬細胞比例的不同也會影響牙槽骨的吸收情況。HE 等［32］ 發現： 在正畸過程中， M1/M2 型巨噬細胞比例增加會導致牙槽骨吸收， 而M1/M2 型巨噬細胞比例降低會抑制骨吸收。提示M1 型巨噬細胞參與骨吸收， 而M2 型巨噬細胞與骨形成有關。

正畸治療的時間較長，通常為20～36 個月［33］。在牙齒移動的過程中，也會增加牙根吸收和牙齦退縮等疾病的發生［34-35］。因此，骨皮質切開術作為一種能夠顯著加快牙齒移動的方法， 已受到廣泛關注。巨噬細胞作為主要的免疫細胞，在骨皮質切開術中發揮重要作用。骨皮質切開術通過激活NF-κB信號通路，將巨噬細胞轉換為M1 型，并通過激活Janus 激酶（Janus kinase，JAK） /信號傳導和轉錄激活蛋白3 （signal transducer and activator oftranscription 3， STAT3） 信號通路， 將其轉換為M2 型巨噬細胞［31］。通過此過程，骨皮質切除術后巨噬細胞立即向M1 型極化，并在OTM 期間轉換為M2 型巨噬細胞，縮短了正畸治療時間［31］。

在正畸治療結束后，為了維持正畸效果，抑制巨噬細胞參與的OTM 也十分重要。ZHANG 等［36］研究發現： 巖藻多糖治療通過STAT3 途徑促進M2 型巨噬細胞極化， 進而抑制OTM 并增強牙齒移動后的穩定性。

3 巨噬細胞與腫瘤發生發展

3. 1 巨噬細胞極化與腫瘤微環境

腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages， TAMs） 存在于多種腫瘤組織內，參與構成腫瘤微環境，并與腫瘤生長、侵襲、轉移和耐藥性的形成有關聯［37］。TAMs的表面Fc受體FcγRⅢA （CD16A） 和FcγRⅡa（CD32A） 與單克隆抗體中的Fc 片段結合后，能夠釋放細胞毒性顆粒，誘導抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ antibody-dependent cell-mediatedcytotoxicity， ADCC）， 還能介導抗體依賴性的細胞吞噬作用（antibody-dependent cellularphagocytosis，ADCP），其也可作為一種通過單克隆抗體治療腫瘤的常用方法［38-39］。

腫瘤微環境中的巨噬細胞常浸潤在腫瘤間質中， 除M1 和M2 型2 種終末階段的巨噬細胞外，還可同時表達M1 型相關標記物（TNF-α 和基質金屬蛋白酶9 等） 和M2 型相關標記物（IL-10 和Arg-1 等），獲得各種中間極化狀態的巨噬細胞［40-42］。與炎癥時期不同，在大部分腫瘤微環境中，M1 型巨噬細胞起正向作用，抑制腫瘤生長，而M2 型巨噬細胞則可以促進腫瘤的生長［43］。M1 型巨噬細胞的抗腫瘤作用表現為其不僅可以釋放ROS 和NO等腫瘤殺傷分子，直接介導細胞毒性以殺死腫瘤細胞，還可向T 淋巴細胞呈遞抗原，并分泌腫瘤衍生趨化因子CXC 趨化因子配體9/10/11 （C-X-Cmotif chemokine ligand 9/10/11， CXCL9/10/11），在腫瘤微環境中募集 CD8+T 淋巴細胞和 NK 細胞，上 調 IFN-γ、 粒 細 胞-巨 噬 細 胞 集 落 因 子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF） 和C-C 趨化因子配體4/5 （C-C motifchemokine ligand 4/5， CCL4/5） 等細胞因子及趨化因子的表達，有助于免疫細胞的進一步聚集和抗腫瘤通路的信號傳導［37，44-47］。M2 型巨噬細胞作為促腫瘤細胞， 可以表達TGF- β 和表皮生長因子，直接促進腫瘤的生長，還能通過多種信號途徑誘導上皮-間充質轉化，參與腫瘤的侵襲和轉移［43］。此外， 與M1 型巨噬細胞促進免疫反應不同， M2 型巨噬細胞向腫瘤微環境中釋放免疫抑制因子，包括IL-10、TGF- β 和人類白細胞抗原G （humanleucocyte antigen-G，HLA-G），發揮重要的免疫抑制作用［48-50］。

除調控腫瘤的生長外，TAM 還可參與血管形成，這是腫瘤生存的必要條件。同時，TAM 還可以感知腫瘤內的缺氧環境，通過分泌異常的促血管生成因子， 導致血管滲漏［43］。缺氧環境本身也可以促進巨噬細胞向M2 型巨噬細胞極化［3］。因此，巨噬細胞與缺氧之間存在正反饋循環的關系，即缺氧驅動腫瘤內巨噬細胞的極化，同時腫瘤內巨噬細胞也通過形成不良血管引起缺氧［49］。

3. 2 巨 噬 細 胞 極 化 與 口 腔 鱗 狀 細 胞 癌（oralsquamous cell carcinoma，OSCC）

OSCC 作為最常見的口腔惡性腫瘤，嚴重危害患者的生命健康。在OSCC 的腫瘤微環境中， 巨噬細胞所占比例較高，可能與OSCC 細胞的增殖、侵襲和遷移有關聯。

外泌體是真核細胞在生理和病理狀態下釋放的直徑為30～100 nm 的囊泡，包含了細胞內的RNA和蛋白質等遺傳物質，能夠在細胞之間移動并將信號傳輸至受體細胞，從而參與腫瘤的發生發展。巨噬細胞也可被OSCC 腫瘤細胞分泌的外泌體調節，進而發生極化［51-52］。OSCC 腫瘤細胞miR-23a-3p 外泌體可以作為細胞遞質，通過激活細胞因子信號，傳導細胞因子信號抑制因子1 （suppressor ofcytokine signaling 1，SOCS1） /信號傳導和轉錄激活蛋白1 （signal transducer and activator oftranscription 1， STAT1） 信號， 增強OSCC 細胞的增殖和侵襲， 調節巨噬細胞向 M2 型轉變［53］。OSCC 細胞分泌的外泌體CMTM6 也可通過細胞外信號調節蛋白激酶1/2 （extracellular signalregulated kinases 1/2，ERK1/2） 信號通路誘導M2型巨噬細胞極化， 促進腫瘤的惡性進展［54］。 OSCC細胞中各種基因的高表達誘導巨噬細胞向M2 型極化。組蛋白脫乙酰酶蛋白6 （histone deacetylase 6，HDAC6） 是一種位于細胞質的蛋白，參與多種生物學和病理過程， 如細胞遷移和DNA 損傷等［55］。TSENG 等［56］ 研究發現：HDAC6 的表達與OSCC分級呈正相關關系， 與生存率呈負相關關系。HDAC6 可通過轉錄因子激活蛋白1 （activatorprotein-1，AP-1），誘導IL-13 表達，導致巨噬細胞向 M2 型極化。SILVA 等［57］ 證實： 轉錄因子TWIST1 基因過表達可以誘導集落刺激因子1（colony stimulating factor 1， CSF1） 激活，進而使巨噬細胞過度極化為M2 型巨噬細胞。

巨噬細胞向M2 型極化后釋放的各種細胞因子也可以促進OSCC 細胞生長和遷移。M2 型巨噬細胞來源的外泌體miR-31-5p 可以通過抑制Hippo 信號通路影響抑癌基因LATS2 的表達， 促進OSCC發展［58］。因此，OSCC 與M2 型巨噬細胞構成正反饋循環，即OSCC 腫瘤細胞可以通過基因上調和外泌體釋放等途徑，使巨噬細胞向M2 型極化，同時M2 型巨噬細胞又可以通過釋放TGF-β 等細胞因子及外泌體，參與誘導上皮-間充質轉化，促進OSCC 的發生發展。白斑作為一種常見的癌前病變， 在OSCC 發生發展過程中也能夠受到M2 型巨噬細胞的調控。WEBER 等［59］ 發現： 與未惡變的口腔白斑比較，惡變的口腔白斑中巨噬細胞浸潤和M2 型巨噬細胞極化明顯增加，提示M2 型巨噬細胞與白斑向OSCC 惡變有關聯。盡管M1 型巨噬細胞可作為抗腫瘤細胞存在于腫瘤間質中，但其也可以通過上調OSCC 細胞中黑色素代謝酶和基質金屬蛋白酶14 的表達，促進上皮-間充質轉化過程，誘導癌干樣細胞形成， 從而參與OSCC 的發展［60］。提示巨噬細胞在OSCC 發生發展過程中可能不僅表現為M2 型，還可能表現為M1 型。

T 淋巴細胞表達的程序性細胞死亡蛋白1（programmed cell death protein-1，PD-1） 與腫瘤細胞表達的程序化細胞死亡配體1 （programmed celldeath-ligand-1，PD-L1） 結合后，抑制T 淋巴細胞對腫瘤發出攻擊信號， 從而引起腫瘤發生免疫逃逸［61］。研究［62-64］ 顯示：巨噬細胞也可以表達PD-1和PD-L1，參與調節腫瘤的生長。OSCC 細胞中發生內質網應激時會導致其分泌外泌體PD-L1，并上調巨噬細胞中PD-L1 的表達，以驅動M2 型巨噬細胞極化［65］。而當巨噬細胞表達PD-1 時，其對腫瘤的吞噬作用會變弱，提示調節TAM中PD-1和PD-L1的表達及阻斷PD-1/PD-L1 通路可以為OSCC 提供新的治療方法［62］。

4 總結與展望

巨噬細胞作為人體第一道免疫防線的重要組成部分，在炎癥反應和腫瘤發展中均起重要作用。巨噬細胞被不同細胞因子誘導后會分化成M1 和M2 型2 種表型， M1 型巨噬細胞是一種促炎和抗腫瘤細胞，M2 型巨噬細胞則通過抑制炎癥和免疫反應發揮作用。巨噬細胞在各種口腔疾病中發揮作用并參與疾病的發生發展，針對巨噬細胞的研究可以為口腔炎癥和腫瘤等疾病的治療提供新思路。

在后續研究中可以通過基因水平研究巨噬細胞極化的機制，并誘導巨噬細胞極化為所需的表型，進而延緩疾病的進展。同時，可以通過抑制OSCC各種外泌體的釋放或阻斷參與M2 型極化過程的信號通路，使M2 型巨噬細胞數量減少，以達到抗腫瘤的作用。

利益沖突說明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：于依巖參與文獻檢索和分析、論文撰寫及修改，張志民參與研究選題、論文修改和審校，陳佳文參與論文撰寫和修改，劉新和李巖參與文獻檢索及論文修改，趙洪巖參與研究選題和論文審校。

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[基金項目] 吉林省衛健委科技能力提升計劃項目（2021TC028）