帶狀皰疹后遺神經痛疼痛矩陣的研究進展

［摘要］ 帶狀皰疹后遺神經痛（PHN） 是一種典型的慢性神經性疼痛綜合征，外周和中樞神經系統作用機制均被認為參與了PHN，但中樞神經系統相關腦網絡結構和功能尚未完全闡明，限制了臨床鎮痛藥物及其他干預策略的研究。近年來，疼痛矩陣相關腦網絡的研究有助于揭示疼痛的中樞神經系統調節機制，但PHN 疼痛矩陣的研究報道較少。現就近年關于PHN 疼痛矩陣的研究進行綜述，回顧性分析疼痛相關具體腦區的功能及結構變化，旨在為探索高效靶向的鎮痛治療提供新的思路。

［關鍵詞］ 帶狀皰疹后遺神經痛； 疼痛矩陣； 腦區； 中樞神經系統； 疼痛綜合征

［中圖分類號］ R752.12 ［文獻標志碼］ A

帶狀皰疹后遺神經痛（postherpetic neuralgia，PHN） 是一種典型的神經性疼痛。研究［1］ 顯示：PHN 可能是由水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zostervirus， VZV） 再激活和遷移導致外周及中樞神經元的持續性破壞。神經元損傷后，神經纖維可能對刺激產生異位沖動，從而造成中樞疼痛信號神經元對低閾值機械感受器輸入的反應性增強，即中樞敏化，從而導致異常疼痛的出現。但PHN 的中樞神經系統的作用機制尚未完全闡明，臨床治療中也缺乏有效的鎮痛手段，給醫生和患者帶來極大困擾。因此，盡快明確PHN 發病的中樞機制成為亟待解決的問題。隨著神經影像學迅速發展，磁共振成像在中樞神經系統和神經性疼痛的研究中發揮重要作用，已廣泛應用于各種神經痛疾病的研究，其可明確神經系統疾病的解剖學特征。研究［2-3］ 表明：傷害性刺激可在皮層網絡中引起廣泛的反應，包括島葉、軀體感覺皮層、前扣帶回、丘腦、杏仁核、紋狀體、小腦和中腦導水管周圍灰質，此網絡通常被稱為“疼痛矩陣”，被認為代表了傷害性刺激所引起的感知強度和不愉快的活動，構成大腦中疼痛的“信號”，從而成為研究疼痛功能障礙的窗口。作為一種神經病理性疼痛， PHN 是軀體和情感疼痛的特征，其大腦活動的改變不僅限于感覺-辨別區域的丘腦、初級和次級軀體感覺皮層、前扣帶回及島葉，還包括與情緒、獎賞和懲罰相關的腦區，如腹側紋狀體和杏仁核等，以上變化的腦區均屬于疼痛矩陣［4］。曹琬鈺等［5］ 研究發現：PHN 患者異常腦活動與疼痛矩陣相關腦區有關聯，且腦區白質微結構及微循環存在異常。但磁共振成像技術在PHN領域的研究較少，因此無法完全明確PHN 相關中樞神經系統的作用機制。CHEN 等［6］ 采用彌散張量成像（diffusion tensor imaging， DTI） 技術研究PHN， 結果顯示： 患者島葉及小腦等腦區白質的各向異性分數（fraction anisotropy，FA） 及軸向彌散度（axial diffusion， AD） 明顯降低， 提示PHN患者存在腦區白質微結構的改變且白質微結構完整性隨著病程的持續而惡化。因此，基于保護腦結構完整性進行的鎮痛干預在臨床治療中至關重要。現結合近年來國內外相關研究， 探討疼痛矩陣在PHN 中的可塑性變化， 對疼痛矩陣具體腦區的結構和功能進行分析，以期為PHN 患者的鎮痛治療提供新的思路。

1 疼痛矩陣的概念

疼痛矩陣最初來源于“神經矩陣”概念，被認為是代表疼痛感知獨特的大腦特征，并優先參與疼痛的感知，因此常被用作研究健康和疾病中疼痛的神經機制［7］。疼痛是一種復雜的體驗，包括感覺、運動、自主和情感領域，主要由軀體感覺神經系統的直接損傷引起，繼而產生一種被稱為神經病理性疼痛的狀態，同時也將時間作為影響因素而逐漸向慢性化演變。周圍神經損傷后可導致中樞神經系統出現可塑性變化，當中樞神經系統結構對引起疼痛的瞬時傷害性刺激作出反應時，影像學可發現部分腦區對傷害性刺激產生反應，這一結果通常被認為構成了一個疼痛矩陣，即“介導疼痛體驗本身”的皮層區域網絡［8］。疼痛矩陣的激活與個體內部及個體之間的疼痛感知強度有關，被認為是疼痛的潛在生物標志物［9］。疼痛矩陣包括6 個主要區域，初級和次級軀體感覺皮層、島葉、丘腦、前扣帶回和前額葉皮層及關聯區域，如初級和次級運動區、后頂區、后扣帶回、基底神經節、下丘腦、杏仁核、小腦和導水管周圍灰質［6］。研究［10-13］ 顯示： 相關疼痛反應網絡與涉及慢性疼痛加工的突出回路重疊，同時還與疼痛體驗如前扣帶回、島葉前部和丘腦，疼痛預期如島葉、前扣帶回、殼核、丘腦和小腦等及疼痛災難化如前扣帶回、腦島、丘腦、殼核和頂下小葉等相關腦區有密切關聯。研究［14］ 顯示：疼痛的出現并非是由于一個或多個特定腦區激活，而是由于這些腦區之間“信息的流動和整合”而出現的，疼痛矩陣中不同結構的激活構成了作為整體疼痛感知的神經基礎。研究［15］ 顯示：疼痛的感知強度與疼痛矩陣中神經反射的大小密切相關，在疼痛矩陣中，疼痛的調節因素也可以調節神經反射的幅度。疼痛矩陣可作為藥物研發的特定生物標記物，也能夠作為最低意識患者的“疼痛感知客觀證據”，甚至可作為“疼痛的客觀測量”［16-18］。因此，疼痛矩陣在臨床中樞神經系統相關疼痛疾病的研究中較為重要。PHN 是一種典型的慢性神經痛綜合征，基于動脈自旋標記技術的臨床研究［19］ 顯示：PHN患者多個腦區功能連通性出現異常， 特別是紋狀體、丘腦和島葉，其與PHN 患者的疼痛狀態密切相 關。基于體素的形態測量學（voxel-basedmorph ometry，VBM） 分析結果顯示：與健康人群比較， PHN 患者在雙側島葉、 丘腦、 紋狀體和小腦等多個腦區的灰質體積（gray matter volume，GMV） 異常［20］。疼痛矩陣被定義為對疼痛反應表現激活的區域，上述激活的腦區與疼痛矩陣相關腦區重疊， 表明PHN 腦功能和結構變化可能是可逆的。

2 疼痛矩陣中激活的主要腦區

2. 1 紋狀體

紋狀體包括殼核和尾狀核，是基底神經節的主要輸入核團，參與運動、認知和情緒活動執行相關的神經加工。神經影像學研究［21］ 顯示：基底節區在急性疼痛和慢性疼痛的條件下被激活，且基底節區在丘腦-皮質-基底節回路中具有獨特的作用，能夠整合對疼痛的運動、情緒和認知反應。研究［19，22］ 顯示：紋狀體作為獎賞回路、享樂回路和情緒回路的一部分，主要反映PHN 的自發疼痛，并可能作為處理疼痛和情緒信息的中樞， 且PHN 患者大腦的紋狀體還表現出明顯的腦血流（cerebral blood flow， CBF） 改變， 進一步提示CBF 值與PHN 疼痛強度呈顯著正相關關系。研究［22］ 顯示：腹側紋狀體的大腦活動能夠隨著長期治療而減少，與情感和獎勵相關的區域被認為是最能反映PHN 疼痛在治療中變化的區域。殼核是皮層和皮層下基底神經節輸入的中樞，富含多巴胺和阿片受體，包含對傷害性刺激有反應的傷害性神經元， 并經常被傷害性刺激激活。BORSOOK 等［21］研究顯示：PHN 患者殼核GMV 損傷可能損害多巴胺受體介導，調控感覺神經傳導閾值和疼痛信號的輸入，最終導致PHN 患者出現皮膚感覺異常。研究［23］ 顯示： 與帶狀皰疹（herpes zoster， HZ） 患者比較，PHN 患者存在尾狀核GMV 受損，可能損害更多背側多巴胺D2 受體介導的神經傳遞，并影響涉及減輕疼痛敏感性和調節疼痛回避行為的過程。

2. 2 前扣帶回

前扣帶回作為多感覺整合部位，參與各種形式的感覺刺激、運動、情緒、認知及疼痛信息的評估、加工及整合，在誘發性疼痛、急性疼痛和內臟疼痛出現時被激活。既往研究［24］ 表明：慢性背痛和三叉神經痛等慢性神經痛疾病患者的前扣帶回GMV、皮質厚度與慢性疼痛引起的情緒和疼痛管理有關。研究［25］ 顯示：PHN 患者前扣帶回皮質厚度增加，且前扣帶回皮質厚度的變化與焦慮和抑郁狀態有關。皮質厚度的變化可能與以下因素有關： 一類是由病理因素造成， 如反復的疼痛刺激，導致大腦某些區域的神經元興奮性和膠質細胞激活增加，從而導致皮質厚度增加；另一類是由生理因素引起，即皮層厚度的變化受腦灌注等生理因素的影響。既往研究［24］ 顯示：PHN 患者的前扣帶回皮層厚度的增加是一種病理變化，主要由慢性疼痛、焦慮和抑郁等狀態導致。研究［25］ 發現：帶狀皰疹HZ 和PHN 患者的前扣帶回皮質厚度與疾病持續時間呈負相關關系， 且皮質厚度的變化影響PHN 患者大腦的可塑性過程， 表明前扣帶回皮層厚薄變化可能是HZ 向PHN 轉化的關鍵指標。PHN 患者前扣帶回除皮層厚度的異常外， 在調節感知疼痛的情緒和認知方面也發揮重要作用。研究［26］ 顯示：前扣帶回的結構性損傷可能導致疼痛體驗和評估的整合功能障礙，改變疼痛感知，從而促進疼痛的產生和維持。研究［27］ 表明：PHN 患者的GMV 減小主要集中在前扣帶回， 是PHN 疼痛體驗不斷增加的主要原因，也是難愈性PHN 疼痛的臨床表現，將影響潛在疼痛和有害刺激的回避過程。研究［28］ 顯示：前扣帶回的血流動力學反應大小可預測疼痛的感知程度，且該區域血流動力學反應的大小與傷害性刺激的強度和疼痛的主觀評分有關聯。吻側前扣帶回即前扣帶回喙部區域可以通過疼痛下行調節通路發揮抑制疼痛的作用，前扣帶回喙部能夠向中腦導水管周圍灰質發出投射纖維，進一步與延髓頭端腹內側區聯系，能夠直接向脊髓發出投射纖維，從而調節脊髓痛覺，因此該下行通路與鎮痛存在密切關聯［29］。

2. 3 丘 腦

丘腦是除嗅覺外所有感官中最重要的感覺傳導中轉站，在皮層疼痛信號輸入調節和興奮性控制中起關鍵作用，是疼痛處理的重要信息整合中心。丘腦還可以通過向前扣帶回和島葉傳遞痛覺信號，進而參與編碼疼痛的反應。長期的持續性疼痛可能會引起大腦形態的改變，與頻繁的痛覺感受器的激活有關。研究［19，30］ 表明：丘腦在結構和功能等方面的改變與神經性疼痛的產生和（或） 維持有關。其中，丘腦活動增強表明痛覺感受器的激活可能是在連續傷害性刺激輸入后啟動的，且丘腦活動增強與疼痛強度表現出顯著相關關系［31］。PHN 患者的自發性疼痛和觸痛會顯著影響丘腦活動，且持續的慢性疼痛可引起丘腦的萎縮和神經遞質水平降低，可能導致丘腦皮層節律失調，進而加劇痛覺輸入的抑制，最終誘發與PHN 相關的痛覺異常［30］。其次，丘腦GMV 增大可能反映了疼痛的中樞敏化作用，這是由諸多疼痛信號輸入引起的。PHN 患者的丘腦GMV 增大可能反映了持續的傷害性刺激輸入導致的中樞敏感化，并可能通過調節痛覺輸入和皮層興奮性與疼痛的運動及心理反應產生關聯［32］。上述變化均可通過上調痛閾水平以調節疼痛感知，因此丘腦結構重組可能會增強丘腦網狀核的興奮性輸入，引起丘腦抑制神經遞質水平，從而有效緩解疼痛的程度。功能磁共振成像研究［33］結果顯示： PHN 患者的丘腦CBF 與區域同質性（region homogeneity，ReHo） 增加有關，且均與疼痛強度有關。研究［31］顯示：PHN患者丘腦中ReHo和低頻波動分數振幅值增加， 可能提示丘腦參與了PHN 情感反應加工過程的調節。上述結果進一步提示，丘腦在PHN 的發展中對疼痛調節和情感反應起重要作用。

慢性疼痛患者的異常感覺癥狀可能是由上行和下行疼痛調節回路受損引起的，而丘腦作為上行疼痛通路中的一個關鍵節點，其可將傳入的痛覺信息由痛覺末段傳遞至與痛覺相關的腦區。丘腦是痛覺通路到大腦皮層的關鍵通道。研究［34］ 顯示：與健康人群比較，PHN 患者丘腦GMV 明顯減小，且丘腦體積與疼痛強度呈顯著負相關關系， PHN 患者丘腦體積萎縮可能提示上行疼痛調節通路異常。上述研究結果提示，神經性疼痛與丘腦解剖變化有關聯，而丘腦解剖變化的程度與疼痛強度有關聯。研究［35］ 顯 示： 當丘腦作為感興趣區（region ofinterest，ROI） 進行分析時，靜息態功能磁共振數據顯示PHN 上行疼痛通路的功能連接（functionalconnectivity， FC） 異常， 如丘腦與軀體感覺皮層之間的 FC 增加。GEHA 等［36］ 研究顯示：丘腦皮層網絡中自發性疼痛的過度輸入可以增強丘腦到軀體感覺皮層的FC，提示PHN 患者可能沉浸在慢性疼痛的狀態中。因此，丘腦在神經性疼痛的產生和維持中起重要作用，丘腦皮層網絡的功能障礙可以作為神經性疼痛的一種有應用前景的神經生物學標記［37］。

2. 4 小 腦

小腦是重要的運動調節中心，作為一個多效應整合器參與疼痛加工、運動調節、情緒調節和認知功能等方面，因此小腦結構和功能異常可能導致單純神經性疼痛轉化為多因素的復雜神經痛，最終在HZ 向PHN 的轉變中發揮重要作用［20］。功能磁共振研究［22］ 顯示：PHN 患者小腦活動出現異常，且小腦與精神障礙和抑郁存在密切關聯，這可能是PHN 出現高風險抑郁癥的原因之一，同時，在消極情緒的長期影響下，神經性疼痛更難治愈。基于DTI 和靜息態功能磁共振的研究［38］ 顯示：包括小腦扁桃體、小腦前葉和小腦后葉在內的小腦區域均表現出微結構變化及區域自發性腦活動增加，且小腦不同部位能夠表現出不同功能，均在疼痛過程中發揮重要作用，如小腦后葉自發活動的改變可能是由于長期慢性疼痛后軀體感覺輸入變化所致［39］。與健康人群或HZ 患者比較， PHN 患者的小腦GMV、白質完整性和微觀結構均發生異常改變，當HZ 發展為PHN 時，小腦GMV 明顯增大，提示神經痛的疼痛時間可能影響小腦GMV［32，40］。上述研究結果顯示：小腦白質的分數FA 和AD 明顯降低，且與PHN 疼痛持續時間呈顯著負相關關系，提示隨著疼痛的持續發展，小腦白質的完整性會逐漸惡化。大腦結構變化的區域與大腦活動變化的區域一致，功能變化可能是由結構變化引起的。PHN 患者小腦在結構和功能方面均發生了較大變化， PHN 患者除腦內結構改變外， 腦內功能改變也引起了臨床的廣泛關注。研究［6］ 顯示：與正常對照組比較，PHN 患者小腦、顳葉和前額葉均出現了異常的ReHo 和低頻波動分數振幅，且ReHo 或低頻波動幅度均增加。而當HZ 發展為PHN 時， PHN患者小腦的 ReHo 和低頻波動分數振幅升高，表明PHN 患者的功能改變不僅涉及負責情感過程和情緒活動的區域，還受到疼痛調節回路的影響［31］。研究［41］ 顯示： PHN 慢性疼痛患者小腦的腦電圖γ 頻段振蕩活動增強，且增強的γ 頻段活動與疼痛強度呈正相關關系，表明γ 頻段活動增強反映了慢性疼痛的疼痛強度及其癥狀，特別是疼痛相關的焦慮癥狀。疼痛發生時小腦的激活被認為與情緒和運動處理的整合有關，而γ 頻段活動被認為是將感覺信息整合成連貫感知的神經基礎。上述小腦區γ 頻段活動的改變也可能表明慢性疼痛存在時小腦對包括情緒和運動在內的疼痛相關因素之間的整合程度更高，因此痛覺誘導激活的小腦在 PHN 疼痛調節中起重要作用。

2. 5 島 葉

島葉是對疼痛等重大事件作出反應和情緒調節的關鍵區域，在感覺運動功能、疼痛、情感、認知和決策方面起重要作用。研究［42］ 顯示：島葉是疼痛相關的典型腦區，與急性和慢性疼痛有關。擴散峰度成像相關分析研究［32］ 結果顯示：PHN 患者島葉的微結構發生顯著變化， 且島葉的平均峰度值與PHN 的疼痛強度呈負相關關系，提示島葉微結構異常在PHN 疼痛中具有敏感性。由HZ 發展至PHN 的過程中，雙側島葉GMV 顯著受損，提示島葉在疼痛中起重要作用。近年來，情緒和認知因素在疼痛發病機制中越來越受到重視，而島葉、杏仁核和前額葉皮層是負責情緒及認知因素的主要功能區域。島葉作為多個感官和認知領域加工的關鍵部位， 主要涉及社會-情感、感覺運動、嗅覺、味覺及認知功能的融合。研究［43］ 顯示：島葉不僅能夠直接接收痛覺信息并采取行動減輕疼痛，而且在整合疼痛的多維度信息方面也發揮重要作用，如接收直接的疼痛感覺信息、調節對疼痛的內感受知覺反應和影響隨后的決定及行為。島葉的結構改變可能會降低PHN 患者區分自我產生和外部信息的能力，影響認知功能并產生疼痛幻覺，且PHN 患者島葉的過度活躍可能為消極情緒的過度處理［44］。除腦結構與功能的相互影響， 腦的代謝異常也會對腦結構和功能產生影響。研究［40，45］ 顯示：PHN 患者島葉GMV 損傷可能會影響膽堿的神經傳遞和M2 受體的表達， 導致機械性痛覺異常，而島葉活動增強與疼痛強度呈正相關關系，島葉中表達的M2 毒蕈堿受體激活參與緩解疼痛的超敏反應。神經性疼痛能夠引起島葉內多巴胺受體和毒蕈堿受體的異常改變，因此，島葉GMV 降低所引起的痛覺刺激感知異常可能是痛覺異常的重要機制［45］。上述研究結果提示，島葉GMV 的變化可能與疼痛的進展有關，島葉結構損傷越嚴重，疼痛持續時間越長。島葉皮層厚度的減少在疼痛相關疾病中發揮重要作用，在HZ 和PHN 患者中，島葉皮質厚度與疾病持續時間呈負相關關系，提示島葉皮質厚度的降低可能與PHN 的發展有關聯，島葉皮質厚度可能是HZ 向PHN 轉化的重要指標［25］。島葉異常可能是PHN 情緒和認知障礙的中樞神經機制之一，在PHN 生理調節過程、注意力集中和疼痛處理方面起重要作用。

2. 6 前額葉皮層

前額葉皮層是額葉皮層結構的一部分，在疼痛的預測和控制中發揮重要作用，主要參與注意力和疼痛體驗相關的認知加工，是負責情緒調節、決策和執行等高級認知功能及調節慢性疼痛的重要的大腦結構之一。急性和慢性疼痛期間，前額葉皮層的神經遞質、基因表達、膠質細胞和神經炎癥發生變化可能導致其結構、活動及連接的改變。研究［46］ 顯示：前額葉皮層在慢性疼痛條件下經歷了結構和功能的變化。前額葉皮層的腦電圖γ 頻段振蕩活動增強是慢性神經性疼痛患者的特征性標志，增強的γ 頻段振蕩活動與疼痛強度呈正相關關系［41］。PHN 患者前額葉皮層子區域之間及前額葉皮層與其他腦區之間的功能連通性發生改變，其相互間的功能連接強度與疼痛強度有關聯，且前額葉皮層ReHo 與疼痛呈負相關關系，即疼痛強度越強， 前額葉和頂葉區之間的功能連通性越弱，提示前額葉皮層的活動受PHN 患者疼痛強度的調節，而這種調節可能是慢性疼痛引起的皮質可塑性改變的結果［19］。據此，有研究者［47］ 認為：增強前額葉皮層的基礎神經元活動可能增強其對痛覺的調節。背側前額葉皮層作為前額葉皮層的子區域，能夠通過參與高級認知和情緒功能等多個疼痛相關的神經過程，在功能上與下行疼痛調節系統和自上而下的疼痛抑制有關，在內源性疼痛調節和鎮痛中發揮重要作用。研究［48］ 表明：下行疼痛調節系統的紊亂與慢性疼痛的發生有關，因此背外側前額葉皮層能夠通過影響下行疼痛調節系統參與疼痛抑制。背側前額葉皮層的激活，尤其是額中回與包括疼痛評估和執行控制的認知決策及情緒調節有關。研究［49］ 顯示：背側前額葉皮層可以通過自上而下的抑制途徑控制眶額回活動，從而限制疼痛感知的幅度。在急性和慢性疼痛狀態下，接受經顱背側前額葉皮層刺激的患者在疼痛強度和消極情緒方面均有所緩解，進一步表明背側前額葉皮層與鎮痛和情緒調節存在密切關聯。因此，背側前額葉皮層結構和功能的改變， 包括 GMV 損傷、 FC 的減少和活動異常，可能有助于對 PHN 疼痛調節的認識。

2. 7 初級和次級軀體感覺皮層

軀體感覺皮層分為初級軀體感覺皮層SⅠ區域和次級軀體感覺皮層SⅡ區域。軀體感覺皮層的各亞區之間及其與大腦其他區域之間均緊密相連，因此體感皮層具備多種功能，且對諸多生理過程至關重要，如感覺運動整合、疼痛刺激的加工和情緒的產生及調節等。神經損傷后，中樞神經系統可能發生軀體感覺加工的異常變化， 如疼痛刺激后軀體感覺皮層的活動增加［50］。研究［51］ 顯示：軀體感覺皮層的活動隨著傷害性刺激強度和主觀疼痛評分的增加而增加，SⅠ和SⅡ區域對疼痛刺激的反應不同， SⅠ區域可能參與了對疼痛強度的感知，其活性隨著刺激強度的增加而增加。與SⅠ區域不同，當刺激強度較低時，SⅡ區域中的活動最小，但當刺激強度較高時，SⅡ區域中的活動迅速增加，SⅡ區域的作用可能與識別傷害性刺激和引導注意疼痛有關。SⅠ區域主要或完全由身體的對側接收刺激，即初級軀體感覺皮層主要代表和處理對側刺激， 而次級軀體感覺皮層則具有密集的雙側傳入投射［52］。因此，對側初級軀體感覺皮層負責處理和編碼感覺輸入的強度，而雙側次級軀體感覺皮層執行更高級的功能，包括感覺運動整合、身體兩側的信息整合、學習、記憶和注意。PHN 相關疼痛包括自發性疼痛和動態機械痛覺超敏，且經常表現出外周和中樞神經病變的多種體征和多個腦區的腦改變，其中包括SⅠ區域［22］。研究［53］ 顯示：與健康對照組比較，PHN 患者雙側SⅠ區域功能連接減弱，且功能連接程度與自發性疼痛呈負相關關系，而自發性疼痛與SⅠ區域增加的CBF 直接相關。SⅠ和SⅡ區域均可投射并接受來自丘腦腹后核的投射，也可接受來自丘腦的痛覺和軀體感覺的傷害刺激輸入，當初級軀體感覺皮層和丘腦的FA 及AD 降低時，可能反映軀體感覺或痛覺輸入的異常調節［54］。研究［55］ 顯示：PHN 患者SⅠ區域腦血流明顯增加、皮層厚度增加和腦活動增強，且該腦區各向異性值和平均彌散率均出現異常改變， 表明S Ⅰ 區域的微結構被破壞， 提示PHN 的長期慢性病理性疼痛導致 SⅠ 區域激活，可能是 PHN 人群出現痛覺超敏的原因之一。軀體感覺皮層在疼痛的感知、定位和調節中起重要作用。

2. 8 導水管周圍灰質和杏仁核

導水管周圍灰質指位于中腦頂蓋和被蓋之間和環繞中腦導水管的小神經細胞群所形成的灰質樣結構，是疼痛抑制系統的重要組成部分， 在中樞鎮痛過程中發揮重要作用。上行和下行疼痛調節回路受損可以引起慢性疼痛患者的異常感覺癥狀，同時下行疼痛調節系統又提供了一種皮層和皮層下區域影響疼痛的機制，該系統FC 的改變在各種慢性疼痛中被發現。導水管周圍灰質作為接收來自大腦高級中樞的輸入，是諸多高級痛覺中樞下行傳遞至腦干的交匯點，能夠接收下行的痛覺調節信號，從而傳送到延髓和脊髓，因此被認為是下行疼痛調節的主要控制中心。研究［53］ 顯示：當導水管周圍灰質作為種子點進行觀察時，PHN 下行疼痛通路的FC 出現異常，如導水管周圍灰質與額葉皮層之間的 FC 減少，而且導水管周圍灰質FC 強度與當前疼痛指數和貝克抑郁量表的主觀評分均呈負相關關系，表明下行疼痛調節通路存在缺陷，與PHN 的慢性疼痛強度及其情緒并發癥高度相關。

杏仁核是情緒-情感疼痛反應和疼痛調節的關鍵區域，在整合感覺體驗、情緒喚醒和調節負性情緒方面發揮重要作用。研究［55］ 顯示：杏仁核可以通過介導阿片類藥物依賴途徑緩解痛覺過敏引發的負面情緒。大腦結構異常對疼痛的慢性化有顯著影響。PHN 杏仁核白質纖維束的FA 降低，且與疼痛持續時間呈負相關關系，杏仁核功能性連接的改變與杏仁核體積、杏仁核傳出和傳入通路白質FA 顯著相關，提示杏仁核的白質損傷可能會破壞功能連接網絡的完整性，降低其控制下行抑制的能力，從而形成加劇疼痛體驗和負面的情緒反應。因此，PHN 杏仁核功能連接的中斷可能會影響其有價值的決策選擇、避免風險選擇及指導目標導向行為的能力。GILBERTSON 等［56］ 研究顯示： 杏仁核體積的減少與負性情感障礙有關聯，并能夠預測疼痛的慢性化。研究［ 57］ 顯示： 與健康人群比較，PHN 杏仁核的CBF 明顯增加， 杏仁核相關回路，如前額-杏仁核的失調與焦慮和抑郁的出現有關聯，且持續疼痛可導致包括決策能力受損等認知缺陷的形成， 這可能與杏仁核驅動的前額葉皮層失活有關聯。

3 小 結

綜上所述， PHN 在涉及疼痛矩陣相關腦區的結構和功能上均發生了改變，為HZ 轉變為PHN 的持續疼痛提供了可能的神經病理機制，強調了使用疼痛矩陣反應進行診斷或藥物發現的必要性。闡明疼痛矩陣對PHN 中樞病理機制及其在痛覺傳遞和調節中的作用，有助于深入了解PHN 患者中樞神經系統痛覺調控機制，對研制高效和安全鎮痛藥物提供幫助。

近年來，影像學在中樞神經系統相關疾病的應用越來越受到關注，但是對于PHN 患者疼痛矩陣的研究尚處于起步階段，可能限制了目前相關藥物或其他干預方法的開發。本研究從疼痛矩陣相關腦區的結構和功能等方面進行了詳盡回顧性分析，為未來相關的研究提供理論依據。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：劉秋平和劉濤參與論文選題、撰寫和文獻檢索及整理，張雪竹參與論文審校和修改。

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[基金項目] 天津市科技局重點研發計劃科技支撐重點項目（20YFZCSY00810）； 河北省科技廳省級科技計劃項目（20377712D）