維持性血液透析患者血清sICAM-1、 sVCAM-1 水平和SOD 活性及其與冠狀動脈鈣化的關系

［摘 要］ 目的：分析維持性血液透析（MHD）患者血清可溶性細胞間黏附分子1（sICAM-1） 和可溶性血管細胞黏附分子1 （sVCAM-1） 水平及超氧化物歧化酶（SOD） 活性，探討其與冠狀動脈鈣化（CAC） 的關系。方法：回顧性分析 102 例MHD患者（MHD組）的臨床資料，另招募同期接受健康體檢的 74 名志愿者（健康體檢組）。MHD 組患者經多層螺旋 CT （MSCT） 檢查行 CAC 分數（CACs） 評定，并將其分為無鈣化組、輕度鈣化組、中度鈣化組和重度鈣化組。比較2 組研究對象一般資料和血清sICAM-1、sVCAM-1 水平及SOD 活性，分析不同鈣化程度組患者血清中鈣（Ca）、磷（P）、甲狀旁腺激素（PTH）、sICAM-1 和sVCAM-1 水平及SOD 活性。采用Pearson 相關分析法分析MHD 患者血清 sICAM-1和 sVCAM-1水平及 SOD 活性與 CACs的相關性。結果：與健康體檢組比較，MHD 組患者血清sICAM-1 和sVCAM-1 水平均明顯升高（Plt;0. 01），SOD 活性明顯降低（Plt;0. 01）。與無鈣化組比較，輕度、中度和重度鈣化組患者血清PTH、sICAM-1 和sVCAM-1 水平均明顯升高（Plt;0. 05），SOD 活性均明顯降低（Plt;0. 05）；中度和重度鈣化組患者血清P 水平均明顯升高（Plt;0. 05）。與輕度鈣化組比較，中度和重度鈣化組患者血清P、PTH、sICAM-1 和sVCAM-1 水平均明顯升高（Plt;0. 05），SOD 活性均明顯降低（Plt;0. 05）。與中度鈣化組比較，重度鈣化組患者血清sICAM-1、sVCAM-1 和P 水平均明顯升高（Plt;0. 05），SOD 活性明顯降低（Plt;0. 05）。MHD 患者血清SOD 活性與CACs 呈負相關關系（r＝－0. 484，Plt;0. 01），sICAM-1 和sVCAM-1 水平與CACs呈正相關關系（r＝0. 441，Plt;0. 01；r＝0. 561，Plt;0. 01）。結論：MHD 患者血清 sICAM-1 和sVCAM-1 水平及SOD 活性異常，并且隨著SOD 活性降低和sICAM-1 及sVCAM-1 水平升高，MHD患者的CAC 程度加重。

［關鍵詞］ 維持性血液透析； 超氧化物歧化酶； 可溶性細胞間黏附分子1； 可溶性血管細胞黏附分子1；冠狀動脈鈣化

［中圖分類號］ R692.5 ［文獻標志碼］ A

目 前， 維 持性血液透析 （maintenancehemodialysis， MHD） 患者數量呈逐年增加的趨勢， 至2019 年底， 全國共有63. 3 萬例MHD 患者［1］。隨著醫療技術的發展，MHD 患者的生存狀況有了明顯改善，但透析患者死亡率仍是正常人群的6. 5～7. 9 倍［2］。研究［3］ 顯示：血液透析患者的5 年生存率僅為39. 8%～60. 2%。其中，約有50%的患者因心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD） 而死亡［4-5］。冠狀動脈鈣化（coronary arterycalcification，CAC） 是心血管事件發生及導致患者死亡的主要危險因素，且MHD 患者CAC 的患病率為80% ［6-7］。因此，如何有效預測和評估CAC 的程度，已成為臨床急需解決的難題之一。既往研究［8］發 現： 冠心病患者血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD） 活性降低與冠狀動脈病變的發生發展有密切關聯。CAC 與可溶性細胞間黏附分子1 （soluble intercellular adhesionmolecule-1， sICAM-1） 和可溶性血管細胞黏附分子1 （soluble vascular cell adhesion molecule-1，sVCAM-1） 等黏附因子有關［9-10］。但目前關于MHD 患者血清sICAM-1 和sVCAM-1 水平及SOD活性與CAC 之間相關性的研究較少。本研究通過回顧性分析MHD 患者血清sICAM-1 和sVCAM-1水平及SOD 活性，探討其與CAC 的關系，為MHD患者的治療提供參考。

1 資料與方法

1. 1 一般資料

回顧性分析2019年10月—2021年12 月于四川省人民醫院腎臟內科就診的102 例MHD患者臨床資料，主要包括年齡、透析年限、原發病類型、糖尿病病史、高血壓病史、血鈣（calcium，Ca）、 血 磷 （phosphorus， P） 及 甲 狀 旁 腺 素（parathyroid hormone， PTH） 水平。納入標準：① 規律血液透析gt;6 個月， 每周透析次數為3 次，透析時間為4 h；②年齡≥18 周歲；③接受多層螺旋 CT （multisliecs helieal CT ， MSCT） 檢 查；④CT 掃描資料及臨床病歷資料完整患者。排除標準：①嚴重肝臟疾病患者；②有明顯感染者；③活動性結核患者；④惡性腫瘤患者；⑤具有先天性心臟病、冠狀動脈搭橋手術史和冠狀動脈植入支架史及懷孕者； ⑥ 臨床資料丟失或缺損者。將102 例MHD 患者納入MHD 組。納入同期在四川省人民醫院體檢中心接受健康體檢的 74 名志愿者作為健康體檢組。本研究經過四川省人民醫院醫學倫理委員會同意（倫理審批號：QYYKJ-2023-37）。

1. 2 MSCT觀察MHD患者CAC程度

使用德國西門子公司生產的雙源CT （型號：SOMOATOMForce CT） 對所有MHD 患者進行MSCT 掃描，并使用Agatston 鈣化積分計算方法計算CAC 分數（CAC score， CACs）， 根據CACs 評估MHD 患者CAC 程度：≤10分為無鈣化組（n=33）；11～100分為輕度鈣化組（n=23）；101～400 分為中度鈣化組（n=22）；gt;400 分為重度鈣化組（n=24）。

1. 3 2組研究對象血清sICAM-1和sVCAM-1水平及 SOD活性檢測

健康體檢組研究對象體檢當日和MHD 組患者1 周內行第2 次透析治療當日透析前，分別抽取2 組研究對象3 mL 外周靜脈血，注入一次性真空管內，3 000 r·min－1離心10 min，離心半徑為10 cm，分離上層血清，將血清置于Eppendorf管中，置于－80 ℃低溫保存，避免反復凍融。采用酶聯免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbentassay， ELISA） 試劑盒檢測2 組研究對象血清sICAM-1 和sVCAM-1 水平，全自動血液分析儀檢測血清SOD 活性，試劑盒均由深圳達科為生物技術有限公司提供，按試劑盒說明書進行操作。

1. 4 統計學分析

采用 SPSS 26. 0統計軟件進行統計學分析。2 組研究對象臨床資料中的原發病類型、糖尿病病史和高血壓病史為計數資料，以例數表示，2 組間比較采用χ2 檢驗。研究對象年齡，透析年限，血清Ca、P、PTH、sICAM-1 和sVCAM-1水平及SOD 活性為計量資料， 均符合正態分布，以x±s 表示，多組間樣本均數比較采用單因素方差分析， 組間樣本均數兩兩比較采用 SNK-q 檢驗，2 組間樣本均數比較采用兩獨立樣本t 檢驗。采用Pearson 相關分析法分析MHD 患者血清sICAM-1和sVCAM-1 水平及SOD 活性與CACs 的相關性，并繪制散點圖。以Plt;0. 05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2. 1 2組研究對象一般資料

MHD組共 102例患者， 其 中 男 性 59 例（57. 8%）， 女 性 43 例（42. 2%）， 年齡42～82 歲， 平均年齡（62. 71±10. 36） 歲，平均透析齡（59. 73±24. 73） 個月，原發病類型包括慢性腎小球腎炎19 例（18. 62%）、高血壓腎病40 例（39. 22%）、糖尿病腎病31 例（30. 39%） 和其他12 例（11. 76%）， 并發高血壓87 例（85. 29%）， 并發糖尿病69 例（67. 65%）。健康體檢組共有74 名研究對象， 其中男性42 名（56. 8%）， 女性32 名（43. 2%）， 年齡40～83 歲，平均年齡（63. 31 ± 11. 35） 歲。 2 組研究對象年齡和性別比較差異均無統計學意義（t=－0. 364，P=0. 716 和χ2=0. 021，P=0. 886）。

2. 2 2組研究對象血清sICAM-1和sVCAM-1水平及SOD活性

與健康體檢組比較，MHD組患者血清sICAM-1 和sVCAM-1 水平均明顯升高（Plt;0. 01）， SOD 活性明顯降低（Plt;0. 01）。見表1。在MHD 患者中，與無鈣化組比較，輕度、中度和重度鈣化組患者血清PTH、sICAM-1 及sVCAM-1水平均明顯升高（Plt;0. 05）， SOD 活性均明顯降低（Plt;0. 05）；中度和重度鈣化組患者血清P 水平均明顯升高（Plt;0. 05）。與輕度鈣化組比較， 中度和重度鈣化組患者血清P、PTH、sICAM-1 及sVCAM-1 水平均明顯升高（Plt;0. 05），SOD 活性均明顯降低（Plt;0. 05）。與中度鈣化組比較， 重度鈣化組患者血清sICAM-1、sVCAM-1 和P 水平均明顯升高（Plt;0. 05），SOD 活性明顯降低（Plt;0. 05）。見表2。

2. 3 MHD 患 者 血 清 SOD 活 性 、sICAM-1 和sVCAM-1水平與CACs相關性分析

MHD患者血清SOD 活性與CACs 呈負相關關系（r＝－0. 484，Plt;0. 01）； sICAM-1 和sVCAM-1 水平與CACs 呈正相關關系（r＝0. 441，Plt;0. 01；r＝0. 561，Plt;0. 01）。見圖1～3。

3 討 論

MHD 患者多伴有不同程度腎性骨代謝異常綜合征，其重要的臨床血清學表現為骨代謝紊亂、高鈣血癥和血管鈣化等［11］。研究［12-13］ 顯示： 全球MHD 患者中CAC 的患病率為24%～93%，且CVD是導致MHD 患者死亡的主要原因之一。CAC 導致患CVD 的風險增加，而CAC 的嚴重程度是血液透析患者全因死亡率的預測因素［14］。CAC 屬于機體退化性和被動性終末過程， 但近年來研究［15-16］ 發現： CAC 類似于骨發育及軟骨形成過程， 可進行治療、預防和調節。因此，有效評估CAC 程度對MHD 患者具有重要意義。

鈣化存在是冠狀動脈粥樣硬化的重要標準，而粥樣斑塊形成與氧化應激有密切關聯， SOD 是氧化應激的指標之一［17］。正常人體內的活性氧自由基有氧代謝過程功能正常，但疾病的存在破壞了體內平衡，激活抗氧化系統，會大量消耗SOD 等抗氧化防御酶［18-19］。SOD 可有效清除體內的脂質過氧化物，減少過氧化物對細胞的損害，從而保護血管內皮，防治冠狀動脈粥樣硬化［20-21］。sICAM-1 是可溶性免疫球蛋白超家族黏附分子成員之一，在正常人外周血及體液中呈低表達或無表達， 當出現脂質代謝異常時， 血清SICAM-1 水平升高［22］。研究［23］ 顯示： sICAM-1 與冠狀動脈病變程度有關。血管細胞黏附分子1 （vascular cell adhesionmolecule-1， VCAM-1） 是免疫球蛋白超家族成員，在生理狀態下呈低表達，當發生免疫反應時，受各種刺激因素影響呈高表達，且可經酶水解成為具有生物學功能的可溶性形式，即sVCAM-1［24-25］。內皮細胞表達黏附分子對炎癥細胞向動脈粥樣硬化斑塊游走和浸潤至關重要［26-27］。研究［28］ 表明：sVCAM-1 在動脈粥樣硬化病變中高表達。

本研究與李穎等［19］ 研究結果一致， MHD 患者血清SOD 活性與CAC 發生發展有關，血清SOD活性降低是MHD 患者CAC 發生的重要因素。本研究結果顯示：與健康體檢組比較，MHD 組患者血清SOD 活性明顯降低， sICAM-1 和sVCAM-1水平明顯升高，且MHD 組患者SOD 活性隨CACs升高而降低，sICAM-1 和sVCAM-1 水平則隨之升高。提示MHD 患者血清sICAM-1 和sVCAM-1 水平及SOD 活性呈異常表達。研究［30］ 顯示： SOD活性降低可導致體內氧自由基生成增多， 加重血管內皮細胞局部損傷， 使得血小板易在血管內皮細胞邊緣積聚， 從而加速斑塊形成。sICAM-1 和sVCAM-1 水平升高提示機體處于慢性炎癥狀態［31］。動脈粥樣硬化是一種由細胞介導的慢性炎癥過程， 因此上述因子在動脈粥樣硬化發生發展過程中具有重要作用［32-34］。本研究結果顯示：MHD 患者血清sICAM-1 和sVCAM-1 水平及SOD活性與CACs 存在相關性。提示SOD 活性降低和sICAM-1 及sVCAM-1 水平升高在MHD 患者冠狀動脈鈣化發生發展過程中具有重要作用。

綜上所述， MHD 患者血清sICAM-1 和sVCAM-1 水平及SOD 活性異常， 并且隨著SOD活性降低和sICAM-1 及sVCAM-1 水平升高，MHD 患者冠狀動脈鈣化程度加重。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：康宇薇參與實驗數據的獲取和分析及論文設計、撰寫和修改，楊薇、馬石杰和周薇參與實驗數據的獲取及分析，鄧菲參與實驗設計。

[參考文獻]

［1］ LU W， JIANG G R， GROUP S H H C.Hemoperfusion in maintenance hemodialysis patients［J］.Blood Purif， 2022： 1-9.

［2］ 林 文. 維持性血液透析患者死亡危險因素分析［J］.中國處方藥， 2022， 20（7）： 142-144.

［3］ 李 明， 李燦明， 葉增純， 等. 維持性血液透析患者死亡及其危險因素的單中心分析［J］. 中山大學學報（醫學科學版）， 2020， 41（4）： 620-626.

［4］ LI Q， ZHANG S， WU Q J， et al. Serum total indoxylsulfate levels and all-cause and cardiovascular mortalityin maintenance hemodialysis patients： a prospectivecohort study［J］. BMC Nephrol， 2022， 23（1）： 231.

［5］ 郭佳佳， 馬勝銀， 劉莉華， 等. 維持性血液透析患者發生心血管疾病的相關危險因素分析［J］. 中華全科醫學， 2022， 20（6）： 978-981.

［6］ GUO J C， NUNLEY K A， COSTACOU T， et al.Greater progression of coronary artery calcification isassociated with clinically relevant cognitive impairmentin type 1 diabetes［J］. Atherosclerosis， 2019， 280：58-65.

［7］ HA L， SHI J B， YU H Y， et al. Association betweenserum cartilage oligomeric matrix protein and coronaryartery calcification in maintenance hemodialysispatients［J］. J Geriatr Cardiol， 2020， 17（2）： 67-73.

［8］ CHEN D T， LIANG M H， JIN C， et al. Expression ofinflammatory factors and oxidative stress markers inserum of patients with coronary heart disease andcorrelation with coronary artery calcium score［J］. ExpTher Med， 2020， 20（3）： 2127-2133.

［9］ KUNUTSOR S K， BAKKER S J L， DULLAART RP F. Soluble vascular cell adhesion molecules may beprotective of future cardiovascular disease risk： findingsfrom the PREVEND prospective cohort study［J］.J Atheroscler Thromb， 2017， 24（8）： 804-818.

［10］GROSS M D， BIELINSKI S J， SUAREZ-LOPEZ J R，et al. Circulating soluble intercellular adhesion molecule 1and subclinical atherosclerosis： the Coronary Artery RiskDevelopment in Young Adults Study［J］. Clin Chem，2012， 58（2）： 411-420.

［11］CANNATA-ANDíA J B， MARTíN-CARRO B，MARTíN-VíRGALA J， et al. Chronic kidney diseasemineraland bone disorders： pathogenesis andmanagement［J］. Calcif Tissue Int， 2021， 108（4）：410-422.

［12］邵麗娜， 李 曄， 樊 偉， 等. 維持性血液透析糖尿病腎病患者冠狀動脈鈣化的危險因素分析［J］. 中國醫藥導報， 2021， 18（20）： 55-58.

［13］王旭方， 殷 蕾， 朱羿霖， 等. 腹膜透析與血液透析患者冠狀動脈鈣化差異分析［J］. 中國中西醫結合腎病雜志， 2018， 19（7）： 619-621.

［14］ISAKA Y， HAMANO T， FUJII H， et al. Optimalphosphate control related to coronary artery calcificationin dialysis patients［J］. J Am Soc Nephrol， 2021，32（3）： 723-735.

［15］CHEN Y B， ZHAO X Y， WU H. Arterial stiffness： afocus on vascular calcification and its link to bonemineralization ［J］. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2020， 40（5）： 1078-1093.

［16］BOURNE L E， PATEL J J， DAVIES B K， et al.N-acetylcysteine （NAC） differentially affects arterialmedial calcification and bone formation： the role ofl-cysteine and hydrogen sulphide［J］. J Cell Physiol，2022， 237（1）： 1070-1086.

［17］HADRI K E L， SMITH R， DUPLUS E， et al.Inflammation， oxidative stress， senescence inatherosclerosis： thioredoxine-1 as an emergingtherapeutic target［J］. Int J Mol Sci， 2021， 23（1）： 77.

［18］李 佳， 魏善齋， 孫 杰， 等. 維持性血液透析患者促紅細胞生成素抵抗與炎癥反應和氧化應激反應的關系［J］. 山東醫藥， 2018， 58（28）： 65-67.

［19］李 穎， 張五星， 周 偉， 等. 維持性血液透析患者血清超氧化物歧化酶與冠狀動脈鈣化的關系［J］. 山東醫藥， 2017， 57（17）： 70-72.

［20］林 浩， 袁得強， 陳 飛， 等. SGLT2抑制劑在冠心病中的作用機制的研究進展［J］. 同濟大學學報（醫學版）， 2023， 44（6）： 925-932.

［21］JEROTIC D， MATIC M， SUVAKOV S， et al.Association of Nrf2， SOD2 and GPX1 polymorphismswith biomarkers of oxidative distress and survival in endstagerenal disease patients［J］. Toxins， 2019，11（7）： 431.

［22］林 彬， 徐 敬， 王佳祥， 等. CRP、sICAM-1、Lp-PLA2、RBP4與AS的相關性及對冠心病的診斷價值［J］. 中國循證心血管醫學雜志， 2019， 11（2）： 227-229.

［23］辛艷峰， 吳振華， 郭莉清， 等. 穩定型冠心病患者vWF、ET-1、sICAM-1水平對急性心肌梗死發病風險的聯合預測價值［J］. 解放軍醫藥雜志， 2022， 34（2）： 74-78.

［24］崇顯瑾， 余青原， 楊歷新. 2型糖尿病腎病患者血清中miR-126 和sVCAM-1 的表達關系及意義［J］. 河北醫藥， 2019， 41（3）： 334-337， 342.

［25］梁穎蘭， 張 瓊. 血液透析聯合血液灌流對糖尿病腎病維持性血液透析患者血清vWf、VEGF、sVCAM-1水平的影響［J］. 貴州醫藥， 2018， 42（7）： 785-787.

［26］侯 睿， 胡 煒， 董 佩， 等. 糖尿病腎病患者血清ICAM-1 VCAM-1及CTRP9表達水平與冠脈血管鈣化的關系［J］. 河北醫學， 2022， 28（8）： 1279-1285.

［27］姜立萍， 黃 雯. 維持性血液透析患者血漿血管細胞黏附分子-1 的變化和意義［J］. 醫學研究雜志， 2012，41（2）： 45-47.

［28］李婭琳. 冠心病病人外周血miR-126與sVCAM-1的表達及其相關性研究［J］. 中西醫結合心腦血管病雜志，2020， 18（3）： 470-473.

［29］秦秀男， 秦 溱， 冉 珂， 等. 七氟醚預處理通過線粒體NAD+-SIRT3通路減輕大鼠心肌缺血再灌注損傷［J］.中南大學學報（醫學版）， 2022， 47（8）： 1108-1119.

［30］ROSA A C， BRUNI N， MEINERI G， et al. Strategiesto expand the therapeutic potential of superoxidedismutase by exploiting delivery approaches［J］. Int JBiol Macromol， 2021， 168： 846-865.

［31］POZNYAK A， GRECHKO A V， POGGIO P， et al.The diabetes mellitus-atherosclerosis connection： therole of lipid and glucose metabolism and chronicinflammation［J］. Int J Mol Sci， 2020， 21（5）： 1835.

［32］TRONCOSO M F， ORTIZ-QUINTERO J，GARRIDO-MORENO V， et al. VCAM-1 as apredictor biomarker in cardiovascular disease ［J］.Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis， 2021， 1867（9）：166170.

［33］商志鴻， 賀曉鳴， 楊育林， 等. 活血化瘀中藥組方對血瘀型頸動脈粥樣硬化病人血脂和血清sICAM-1、sVCAM-1 表達的影響［J］. 中西醫結合心腦血管病雜志， 2018， 16（14）： 1965-1967.

［34］程 虹. 中晚期慢性腎臟病患者血管鈣化管理［J］. 中國實用內科雜志， 2023， 43（3）： 218-224.

[基金項目] 四川省科技廳科技計劃項目（2019YFH0069）；四川省醫學會醫學科研項目（S20014）；四川省成都市衛健委醫學科研項目（2022533）；四川省成都市金牛區腎病專委會專項（JNQN20-21）