去中心化臨床試驗的挑戰、對策及倫理審查要點

〔摘要〕去中心化臨床試驗正給臨床試驗帶來新的變革，必須堅持以患者為中心的核心理念，充分保障研究參與者的安全和權益。去中心化臨床試驗與傳統臨床試驗有相同之處，但去中心化臨床試驗并不適合所有臨床試驗，更適用于口服給藥、研究參與者病情穩定、療程較長的臨床試驗。必須根據臨床試驗的特點選用去中心化臨床試驗元素，并在改善研究參與者的獲得感、安全、權益和尊嚴與收集的數據質量之間取得平衡。當前中國去中心化臨床試驗面臨諸多挑戰，為積極推進中國去中心化臨床試驗，應完善監管法規和指導原則，基于以患者為中心的設計原則，首次討論需實時在線交流，研究者提供更多臨床試驗服務，風險控制和醫療援助的可及性，使用第三方便捷支付，確保公平招募研究參與者，考慮依從性，數字健康技術的驗證，遠程監查和電子知情同意合規化，確保收集、傳送和分析數據的安全性，以及加強多方培訓。倫理審查是保護研究參與者安全和權益的重要手段之一，倫理委員會應關注符合以患者為中心的恰當去中心化臨床試驗元素，電子知情同意的合規、有效，安全性信息處理與報告，數據收集的隱私保護，遠程監查的合規性，家庭健康隨訪，生物樣本管理，試驗性醫療產品的管理，以及培訓計劃。與傳統臨床試驗的互補與結合將使去中心化臨床試驗元素更容易、更順利地落地。去中心化臨床試驗借助科技進步力量，將助推中國藥物和醫療器械研發的速度，增強國際競爭力，造福更多患者。

〔關鍵詞〕去中心化臨床試驗；以患者為中心；倫理審查；數字健康技術

〔中圖分類號〕R-052 〔文獻標志碼〕A 〔文章編號〕1001-8565（2024）04-0399-09

DOI： 10. 12026/j. issn. 1001-8565. 2024. 04. 04

*基金項目：2022年陸軍軍醫大學人文社會科學基金重點項目“我市涉及人的健康相關研究倫理治理的現狀與對策研究”（2022XRW02）；2020年度教育部人文社會科學研究青年項目“醫患之間的心理授權及其對醫患關系的影響研究”（20YJC840001）

Challenges， countermeasures and key points of ethical review for decentralized clinical trials

BU Lijuan1， JIANG Kexuan2， ZHOU Jiyin3

（1. Department of Science and Technology， Qilu Hospital of Shandong University， Ji’nan 250012， China；2. Department of Health Service， the 80th Group Army Hospital of the People’s Liberation Army of China，Weifang 261042， China； 3. Clinical Medical Research Center， the Second Affiliated Hospital of Army Medical University， Chongqing 400037， China）

Abstract： Decentralized clinical trials（ DCT） are bringing new changes to clinical trials， the core concept of“ patient-centered” must be adhered， and the safety and rights of research participants must be adequately safeguarded. Although DCTs have similarities with traditional clinical trials， they are not suitable for all clinical trials， and are more suitable for oral administration， stable condition of study participants， and longer duration of treatment in clinical trials. DCT， elements must be selected based on the characteristics of clinical trials， and strike a balance between improving the sense of gain， safety， and rights and dignity of research participants， as well as the quality of data collected. Currently， DCT in China face many challenges. To actively promote DCTs in China， regulatory regulations and guiding principles should be improved. Based on patient-centered design principles， the first discussion requires real-time online communication. Researchers should provide more clinical trial services， improve risk control and accessibility of medical assistance， use third-party convenient payments， ensure fair recruitment of research participants， consider compliance， validate digital health technology，remote monitoring and electronic informed consent compliance， ensure the security of data collection， transmission，and analysis， as well as strengthen multi-party training. Ethical review is one of the important means to protect the safety and rights of research participants. Ethics committees should focus on appropriate DCTs elements that are patient-centered， compliance and effectiveness of electronic informed consent， processing and reporting of security information， privacy protection of data collection， compliance of remote monitoring， family health follow-up，management of biological samples and experimental medical products， and training programs. The author believed that the complementarity and combination with traditional clinical trials will make DCTs elements implemented more easily and smoothly. By leveraging the power of scientific and technological advances， DCTs will boost the speed of China’s drug and medical device research and development， enhance international competitiveness， and benefit more patients.

Keywords： decentralized clinical trial； patient-centered； ethical review； digital health technology

去中心化臨床試驗（decentralized clinical trials，DCT）是指在傳統臨床試驗現場以外的地點進行部分或全部與試驗相關的活動的臨床試驗[1]。DCT又稱“分散式試驗”。DCT適應研究參與者的生活習慣，通過消除物流障礙，使研究參與者無論住在哪里都能參與，并允許納入更多樣化和更有代表性的人群。與傳統臨床試驗相比，DCT應用數字健康技術（digital health technologies）和遠程醫療。數字健康技術已逐步應用于DCT，其范圍很廣，包括移動健康應用程序等軟件，可穿戴設備、傳感器等硬件和遠程醫療平臺解決方案。DCT的實施依賴于數字健康技術的使用，如電子知情同意書、應用程序、可穿戴設備、電子患者報告結果（electronic patient-reported outcomes）、遠程醫療。2021年美國食品藥品監督管理局頒布了“用于臨床研究中遠程數據采集的數字健康技術”的指南草案，提供了從使用數字健康技術的終點收集到臨床試驗中數字健康技術的驗證、確認和可用性的建議。2023年5月美國食品藥品監督管理局發布《藥物、生物制品和器械的去中心化臨床試驗》指南（草案）。

DCT可以在線招募和篩選更廣泛的潛在研究參與者，可以通過電子健康記錄和評估對試驗目的的理解來幫助篩選[2]，可以更有效、更安全，并確保只納入合適的研究參與者。更廣泛的地域參與可以使參與更加多樣化，提高結果的普遍性，并減少招募時間。美國輝瑞公司在2011年12月開展的“REMOTE”試驗評估托特羅定緩釋片的有效性和安全性，通過互聯網招募研究參與者，使用在線問卷進行篩選，基于電子日記卡進行結果分析，將臨床試驗藥物快遞至研究參與者家中。由于目標研究人群主要為老年人，研究參與者對新技術的接受能力較差，試驗宣告失敗[3]。2015年由法國賽諾菲公司發起的無線血糖測試儀的臨床試驗才是第一項成功完成的DCT[4]。越來越多的研究證明DCT的可靠性與傳統臨床試驗相當。DCT可以大大減少研究參與者及其家屬的困難，可以減少研究參與者的負擔，并可以在試驗的所有階段實施。

DCT更適用于口服給藥、研究參與者病情穩定、療程較長的臨床試驗。可能適合于管理或使用簡單、安全狀況良好、不需要復雜醫療評估的試驗性醫療產品。如果研究參與者需要住院治療，試驗藥物為注射劑或需要特殊的給藥方法，試驗藥物需要有完備的貯存條件和科學配置方法，需要頻繁干預的轉化和劑量爬坡試驗等情況，應在配備醫療資源、研究者的傳統環境中開展。需要大型設備、無菌技術或特殊醫療措施才能獲得的結局測量指標難以遠程收集，需要外科手術例如組織活檢、CT、耗氧量檢測和某些血液檢測、細胞或基因治療、磁共振成像以及高質量體檢的試驗，需要研究參與者在傳統臨床試驗現場。申辦者可以招募醫療保健提供者來完成需要特殊培訓的檢測或干預任務。涉及數據收集的試驗，如監測基本生命體征或收集皮膚圖像，可以遠程參與。

DCT并不適合所有臨床試驗，應當謹慎對待DCT帶來的考慮放棄或極大減少現場訪視的情況。對于不同研究參與者而言，前往臨床試驗現場的難度各不相同，交通困難只是參與臨床試驗的障礙之一，缺乏對試驗的充分了解、對治療副作用的擔憂等其他障礙均無法通過DCT解決。

1 挑戰

我國DCT實踐還不夠，有許多與實施DCT有關的潛在障礙、限制和風險需要解決。DCT的問題包括對研究參與者和醫務人員之間關系的影響，對研究參與者社會層面的影響，對數據完整性的影響（在源頭、傳輸過程中、分析階段），對個人數據保護的影響，以及對健康和安全可能帶來的風險。其中一些缺點也可能發生在傳統臨床試驗中，如風險監控、研究參與者隱私保護、知情權保護等。

1. 1 專項法規和診療數據系統存在滯后性

我國《藥物臨床試驗質量管理規范》（藥物GCP）和《醫療器械臨床試驗質量管理規范》（醫療器械GCP）規定，藥物和醫療器械臨床試驗必須保障研究參與者的安全和權益，必須在通過備案的醫療衛生機構和臨床學科實施。可見，現行法規無法管轄DCT元素的實施，存在滯后性。目前我國也存在各醫療衛生機構之間診療數據系統標準、兼容互認、安全管理等難題，無法有效保障DCT元素的高質量實施。

1. 2 監管機構需更快推進和引導

隨著數字健康技術逐漸被更廣泛地應用于臨床試驗，對DCT的監管框架必須不斷發展，也必須與時俱進。DCT的藥物和醫療器械GCP監管，是監管機構的下一個目標。ICH E6 （GCP）R3（征求意見稿）已包含諸多DCT元素。國家藥品監督管理局藥品審評中心于2020年4月30日發布《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導原則（試行）》[5]，明確可嘗試DCT，利用遠程通信技術和智能化臨床試驗管理平臺，以患者為中心實施臨床試驗。國家藥品監督管理局藥品審評中心于2023年8月發布了以患者為中心的三個指導原則。

1. 3 加劇研究參與者招募的不公平

申辦者應努力實現試驗人群的多樣性和包容性，如種族、民族、年齡、性別和地理位置，提高潛在研究參與者的參與度、招募成功率和試驗完成度。充分利用當地的醫療保健提供者可以減少參加臨床試驗的文化或語言障礙。DCT將放大潛在的不平等現象，獲得技術機會減少的群體可能受到不公平對待。技術的可用性不應成為研究參與者的排除標準，申辦者應提供必要的設備。應考慮研究參與者使用設備的能力和連接所需設備的可用性，即獲得穩定的連接（這可能取決于經濟和地理因素）和支持設備。數字鴻溝使許多人無法意識到遠程醫療的好處，也是參與DCT的一個障礙。

1. 4 缺乏設備支持和使用培訓

數字健康技術可以讓研究參與者遠程傳輸數據。DCT會增加參加臨床試驗機會的不平等，對那些不具備所需技術或技能的人不公平。數字健康技術應該在試驗中公平部署，以彌合而不是加深數字鴻溝，這可能需要申辦者在政府的支持和指導下進行大量社會投資。因此，申辦者為數據計劃和任何必要的設備做預算，以確保沒有潛在研究參與者因為缺乏互聯網接入而無法參加試驗。試驗設計者應提供技術掃盲培訓，以便研究參與者能平等參加。有研究[6]顯示，DCT研究參與者往往要花費“過多”的時間來學習新的軟件或協調遠程的不同活動。

1. 5 試驗方案允許是否選DCT元素的靈活性不足

DCT特別適合于慢性病如糖尿病、神經康復、心血管疾病、肺部疾病。罕見病、行動不便的研究參與者、可自我管理的試驗性醫療產品、較低的安全風險狀況以及確證性臨床試驗。特別在罕見病研究中，在研究參與者負擔、實用性、包容性和數據質量方面具有優勢。當臨床試驗現場距離罕見疾病研究參與者的家很遠時，DCT對出行困難的研究參與者很友好。

研究參與者需要住院治療，試驗藥物特殊的給藥方法、貯存條件和配置方法等情況，不適用采取DCT。如果追蹤到一定數量的“微妙的終點”，如研究參與者肺活量的波動，將繼續需要到醫療衛生機構就診。并非所有的臨床試驗都適合于去中心化，在絕大多數情況下，恰當采納DCT元素似乎是更合理的方案。技術的使用并不排除個人互動，也不排除研究參與者在某些情況下前往醫療衛生機構參與試驗的可能性。許多臨床試驗采納了DCT元素，結合了家庭、傳統的現場訪視和試驗程序。可靈活選用DCT元素的試驗方案兼顧研究參與者偏好的差異，讓研究參與者有可能定期反饋臨床試驗經驗是很有用的，體現了以患者為中心的理念。但靈活性也可能帶來方法學偏見的風險，如動脈血壓測量，有些人可能更喜歡直接的人際互動，而不是借助數字健康技術。研究參與者可能被隔離，沒有機會與參加同一臨床試驗的其他研究參與者見面和分享經驗。

1. 6 多因素影響數據質量

在研究參與者主動收集數據的情況下，在數據源頭和傳輸過程中，數據收集的質量可能會受到影響進而惡化，如使用數字設備時出現技術故障。數據記錄的準確性尤為重要，研究參與者必須在數據記錄上得到充分的培訓。試驗條件不一致可能會對數據的可靠性產生影響。如遠程實施的一些臨床檢查，可能不太準確。由研究參與者在家里進行“6分鐘步行測試”時，要確保步行表面符合要求、無障礙和精確測量，這些可能會很麻煩[6]。另一個典型的例子是動脈血壓的測量。“假的結果”可能來自環境，如將設備蓋在毯子下時溫度檢測增加、設備本身或患者佩戴不當。此外，缺乏數據完整性也會顯著影響數據質量。

DCT大量使用數字健康技術，涉及網絡環境、新型醫療器械、計算機系統、終端設備等，所有環節的用戶操作、系統與驗證、數據流向、備份與管理、源數據定義與儲存均應滿足要求。在DCT實施中可能涉及多個試驗場地、更多的第三方和技術支持角色參與，所以DCT的質量管理需要先進的質量管理體系。有些數據不適合遠程采集，應基于風險、適合目的等理念，分析數據采集、處理、傳輸、轉換、儲存等全生命周期的管理，區分探索性數據與終點數據、客觀數據與主觀數據。適合遠程收集的主觀結局不可代替客觀指標，主觀和客觀指標可能會得出不同結果，同時收集主觀和客觀指標才能更好評估干預的有效性。試驗方案需詳細規定和描述數據的流向、結構及轉換方式。

1. 7 數據泄露風險增加

由于涉及的信息接收者數量增加，包括運送試驗性醫療產品的快遞員，基于社區的當地醫療衛生機構提供診斷和醫療服務，經過培訓的研究人員定期上門為研究參與者采集生物樣本，物流公司或特定的第三方供應商通過物流配送到中心實驗室統一檢測和報告，家庭援助和數字服務的提供者等，增加了個人數據泄露的風險。應制定強有力的隱私保護措施，規定從健康傳感器收集的數據可以多長時間被使用，以及用于什么目的，應事先設置收集和可查閱信息數據的人員權限，并采用有效的監管技術和程序。保險公司有可能“歧視”智能手表顯示呼吸困難或頻繁心動的研究參與者。與任何在線信息一樣，這種健康數據的另一個問題是黑客攻擊。

1. 8 結果反饋要求更高

研究參與者一般希望盡快知曉所參加臨床試驗的結果。在DCT中，由于遠程參加臨床試驗，研究參與者可能更希望盡快知曉結果。必須特別注意任何偶然發現的結果，以及與試驗無關的意外結果。在偶然發現與臨床試驗相關（預防和治療）和可操作的情況下，研究者有責任重視這些偶然發現。因此，必須采取精確的程序來管理這些偶然發現。

2 對策

以患者為中心是當前臨床試驗的核心理念，也是各國監管部門正在努力推進實踐的方向。DCT、人工智能、遠程智能，均是實現以患者為中心的手段和工具。研究者負責實施和對被委托進行試驗相關活動的個人的臨床醫學監督，確保被委托的活動和（或）任務按照試驗計劃、法規進行。關鍵區別是使用遠程醫療、遠程工作的研究人員、當地醫療保健提供者和（或）數字健康技術的程度。取決于收集終點和監查安全性所需的評估和程序類型，需要試驗前的專項培訓、協調和標準操作程序，以確保執行的一致性。

2. 1 完善監管法規和指導原則

DCT盡管使臨床試驗更加便捷，但數據能否得到藥監局的認可，仍然是要解決的問題。2023年8月國家藥品監督管理局藥品審評中心發布的以患者為中心的三個指導原則，《以患者為中心的臨床試驗設計技術指導原則（試行）》《以患者為中心的臨床試驗獲益-風險評估技術指導原則（試行）》《以患者為中心的臨床試驗實施技術指導原則》（試行），為DCT的開展指明了方向，具體落實需要法規和相關部門的指導并在實踐的指引下逐步完善。與DCT的可行性、設計、實施或分析有關的具體問題應盡早與國家藥品監督管理局的相關檢查部門對接。為保證臨床試驗的評估標準統一性、數據完整性和結果可比性，申辦者在DCT的設計和實施過程中，應當加強與監管機構的溝通交流。ICH E6（GCP）R3也明確，根據監查活動的性質及其目標，監查可以在現場或遠程進行。監查方法應考慮所涉及的活動和服務，包括中心化監查，并納入監查計劃中。

2. 2 基于以患者為中心的設計原則

以患者為中心的內涵包括如何減輕研究參與者負擔，提高研究參與者參加的體驗。與任何形式的臨床試驗一樣，在DCT實施中研究參與者的安全和權益保護是前提，保障數據的真實、完整和可靠是基礎。應將研究參與者公平參加的需要、不同試驗方法提供的程序靈活性以及產生可靠科學證據的方法學上的嚴謹性結合起來并加以協調。DCT的方案和實施必須保持科學界普遍采用的證據產生標準即允許DCT改變臨床試驗實施的組織、行政、監管和操作條件，但在科學方法和嚴謹性方面的捷徑和例外是不能接受的。為確保臨床試驗能產出高質量數據，應仔細考慮DCT對藥物和醫療器械的有效性和完整性的影響，再決定是否采用DCT。

2. 3 首次討論需實時在線交流

在遠程醫療中，研究者通過使用視頻、短信或電子郵件與研究參與者交流，以及利用其他遠程監控技術（例如智能眼鏡）與研究參與者進行與試驗相關的互動，如收集合并用藥、判斷不良事件、指導問卷填寫等。研究者和潛在的研究參與者之間應該面對面地交流，但DCT是遠程進行的，研究參與者很少或完全沒有直接接觸研究者，在初始階段和需要時提供直接交流和溝通的機會很重要。如果交流是在虛擬模式下進行的，一般應實時進行，雙方能夠通過視頻看到對方并進行交流、提出問題和采用有效方法解決相應問題。

2. 4 研究者提供更多臨床試驗服務

DCT可減少研究參與者參加臨床試驗的障礙，體現了以患者為中心，需要更多研究人員為研究參與者提供臨床試驗服務。基層醫療衛生機構和醫療工作者對于一些疾病的認知和處理方法有限，需要研究團隊考慮為研究參與者提供方案所需的臨床支持和安全性保障。

2. 5 風險控制和醫療援助的可及性

實施過程中對研究參與者風險的把控要有一個評估標準，這個標準不能太低，應該有一個基本標準。需要有統一的安全標準，以保證研究參與者得到不低于常規試驗的保護水平：可以實現實時連續監測，但這不能保證提供足夠的保護。還有必要采取程序以便及時干預，最好是在出現不可預見的情況、事故和不良事件時提供補救措施。要求有適合的、有效的電子醫療系統，最重要的是要有一個保證全天候監控和可能提供援助的醫療組織。在任何情況下，電子醫療系統都必須為研究參與者提供與醫療衛生機構以及進行試驗的研究者和研究人員直接接觸的可能性。

2. 6 使用第三方便捷支付

在合法合規的前提下改進以往補償、賠償支付時間較長的問題。在研究參與者補償、賠償支付方面，可以引入第三方來支付費用，比通過醫療衛生機構轉賬給研究參與者更快。還可以墊付檢查檢驗費，讓研究參與者不會因為缺錢檢查而失去參與臨床試驗的機會。可以由提供支付業務的供應商提供應急預付金，避免因意外損害而無足夠費用的研究參與者延誤治療。研究參與者不用預付款，直接享受申辦者提供的交通服務的創新模式，但最好由第三方提供服務。

2. 7 公平招募研究參與者和提高其依從性

數字健康技術也可能使互聯網訪問受限或技術使用能力低下的群體處于不利地位。申辦者必須為那些因數字鴻溝而不可能參與DCT的老年人和弱勢群體提供參加試驗的其他選擇，以便符合納排標準的任何人都有機會參加。方案設計應盡可能減少研究參與者到臨床試驗現場訪視的次數，節省時間和交通成本，提高其對試驗方案的依從性。

2. 8 數字健康技術的驗證

實施DCT需要申辦者、醫療衛生機構及第三方在前期投資數字健康技術設備，依賴數字工具收集大量數據。當前，大部分傳感器、可穿戴設備等移動設備仍處于早期開發階段，需要深入分析和臨床驗證。平臺或應用應做好驗證工作，并提供通俗易懂的用戶指導，保證用戶體驗，應制定遇到問題時的快速響應措施并啟動預案。

2. 9 遠程監查和電子知情同意合規化

申辦者可以使用各種方法來監查，試驗的監查計劃應以申辦者的風險評估為基礎，應注意與DCT程序有關的任何獨特方面。DCT的其他模塊比如電子知情同意，結合罕見病的特殊性也有較大的突破。電子知情同意書越來越多地通過在線、電話和視頻等多種方式獲得，并成為許多臨床試驗的一部分[7-8]。可以考慮以短視頻輔助知情同意，幫助患者有效理解相關內容。

2. 10 確保收集、傳送和分析數據的安全性

在研究參與者家中或研究參與者就近的其他醫療衛生機構進行數據收集，通過可穿戴設備捕獲數據，研究參與者遠程提供電子知情同意、填寫研究參與者電子日記卡、電子問卷。要保護好存儲在連接設備和分布式渠道上的研究參與者的個人身份和健康信息，需要建立嚴格的數據收集和使用制度。大多數傳統臨床試驗依賴本地防火墻系統或集中管理的云數據存儲設施，完備的網絡安全功能是DCT設計和執行的重要條件。

在應用與所有數據處理有關的基本標準時，處理與數據主體有關的數據時，必須特別注意是合法、公平和透明的。處理數據必須符合特定的、明確的和合法的目的。個人數據必須是充分的、相關的，并限制在收集數據的目的上，同時，必須有及時糾正或刪除不準確數據的程序。數據必須以允許識別數據主體的形式進行存儲，存儲時間只限于完成處理數據的目的所需的時間，除非該研究參與者明確同意將數據重新用于未來的研究。必須保證個人數據的充分安全，控制者必須確保以適當的方式處理數據。為了允許重復使用現有的數據，避免無用的重復收集，還應該使數據變得可查找（findability）、可訪視（accessibility）、可互操作（interoperability）和可重用（reuse）。

必須有相應的程序來確保數據在傳輸和管理過程中的完整性。存儲在個人設備上的數據可以很容易地與其他個人數據（聯系人、位置、麥克風、視頻攝像頭、購物等）聯系起來。必須有足夠的程序來保證對所有個人數據的有效保護。無意中的數據披露或故意侵犯隱私的風險遠遠超出了DCT的范圍，與健康有關的信息可能導致職業、保險等歧視。為了減少這種風險，使用分布式賬本、去中心化的數據庫和區塊鏈技術可能是有用的。

2. 11 加強多方培訓

應向利益相關者提供充分的培訓。設計和實施DCT所有的醫務人員（包括進行家訪的人員）必須熟悉相關法律法規、相應技術及倫理準則的要求；研究參與者和醫務人員，必須被告知和接受培訓；倫理委員會成員應有職責意識和能力審查DCT。研究參與者和必要的照顧者，不僅應該得到使用電子健康技術的初步培訓，還要在DCT的整個進展、演變、退出過程中得到持續的支持。

3 倫理審查的要點

倫理委員會的審查對臨床試驗的創新和數字化過程至關重要：倫理委員會的審查需要足夠的評估標準和合適的監管框架。目前試驗性醫療產品配送、遠程監查的成熟度較高；移動醫療服務的成熟度較低，不能照搬有較大地區性差異的經驗。在臨床試驗的生物樣本、研究參與者信息中還會涉及人類遺傳資源管理，也應滿足法規要求。

3. 1 符合以患者為中心的恰當DCT元素

應選擇最適合的DCT元素，適合什么就用什么，一切基于研究參與者需求，應始終遵循這一理念。不是為了推行DCT而實踐，要探索有利于研究參與者的DCT元素。如果使用數字健康技術，其外形應被研究參與者所接受，可能需要進行試驗前的可行性和研究參與者接受性測試。例如，普通尺寸的智能手表對學齡前兒童可能不適合，有時彩色表帶和有動物形象的表帶可能更受學齡前兒童歡迎。

3. 2 電子知情同意的合規、有效

任何形式的知情同意均應通過倫理審查。電子知情同意書可能是通過使用數字媒體（如文本、圖像、視頻、音頻、網站等）向潛在研究參與者提供充分知情信息，并通過智能手機、平板電腦或計算機等獲得書面知情同意書，該過程中的步驟包括信息交流，可能詢問有關試驗和簽署的問題。電子知情同意書必須滿足所有適用的關于知情同意書的監管要求。

電子知情同意的法規基礎包括電子簽名的法律認可性、研究參與者個人信息收集使用的合法性、隱私的保護、充分知情告知的證明方式等。此外，應關注電子簽名對設備、網絡環境、終端使用的要求均較高，可能不適用于所有研究參與者。應考量向更多研究參與者提供參加試驗機會的同時，電子知情同意是否會帶來研究參與者篩選的偏倚，是否存在因電子知情而拒絕研究參與者當面知情的風險。

3. 3 安全性信息處理與報告

實時傳遞健康監測數據是DCT的優勢之一。試驗方案應規定如何評估和管理遠程識別的不良事件，合同應描述如何為需要緊急或研究者親自關注的不良事件提供醫療和護理。申辦者和研究者有責任確保通過遠程醫療進行的訪問符合遠程醫療法律。對于需要研究參與者報告的安全性信息，應充分告知和培訓研究參與者，需要考慮特殊人群無法使用計算機系統，可以要求定期發送電子郵件或短信報告。研究參與者也應該有在需要時當面問診的機會，且有及時聯系到研究者的途徑，應向研究參與者提供應急救助途徑和及時聯系研究者的通訊方式。研究者必須協調研究參與者所在地附近的設施和臨床醫生，提供經批準的當地醫療衛生機構和（或）臨床醫生的名單，以便在緊急情況下幫助遠方的研究參與者解決可能的安全性問題。

傳統臨床試驗中，采用當地實驗室或影像學中心的結果，在非計劃隨訪或不良事件后跟蹤性隨訪中較常見。如果將當地實驗室開展的某些檢查檢驗作為整個DCT中的檢查檢驗方法，需考慮資質、可靠性、一致性、結果追溯、完整過程數據收集、研究參與者費用管理等。不管安全性數據如何產生、收集、傳輸、儲存，研究者均應及時查看。遠程數據采集中，由申辦者或其委托的第三方收集、處理、管理、存儲源數據，應及時提供給研究者（除非方案中規定了不提供的原因，如破盲），因為數據與研究參與者醫療管理有關，且研究者需要履行其對數據管理的責任。審計追蹤功能應向研究者開放，以監督數據輸入與人員的授權。

3. 4 數據收集的隱私保護

數字健康技術對生命體征的連續監測和其他狀態評估是DCT主要數據來源之一。申辦者應該通過措施保證記錄數據產生于研究參與者，或方案規定的數據提供者。指紋或虹膜掃描儀等生物識別認證已用于在DCT中有效識別研究參與者。人工智能模型可以使用通過腕戴式可穿戴設備獲取步數和心率等生物數據來識別特定用戶，但在DCT中廣泛應用之前，需要注意隱私和可用性。如果使用自動記錄設備，應該確認僅收集試驗相關且經研究參與者授權同意的數據，申辦者不應獲得研究參與者的可識別個人信息。

在家庭健康訪視期間，醫療保健提供者可以將研究參與者的試驗數據直接輸入到電子來源數據庫（如電子病歷報告表），該數據反饋給相關網站或直接傳入電子數據管理系統。臨床結果評估可以在一個通用的計算平臺（如手機、平板電腦或智能手表）上進行，稱為電子臨床結果評估（electronic clinical outcome assessment）。臨床結果評估的類型包括臨床醫生報告的結果、研究者報告的結果、研究參與者報告的結果。

3. 5 遠程監查的合規性

遠程訪問和臨床試驗相關活動是使試驗更方便、更容易為研究參與者所接受的重要策略。方案中應說明何時適合對研究參與者進行遠程醫療訪問，何時應讓研究參與者當面訪問。在每次遠程試驗訪問中，研究人員應確認研究參與者的身份。

DCT利用數字技術和其他方法，使研究參與者能夠進入臨床試驗，進行遠程數據采集和監測，并在研究者和研究參與者之間進行交流。在DCT的監查中，對于研究參與者的方案依從性可能需要上門確認或疑問解答，因此，對于研究參與者知情同意、人員資質、記錄的收集與保存比醫療衛生機構內監查的合規性挑戰更高。在DCT中，遠程監查中的原始數據溯源，較傳統試驗會更多地涉及研究參與者個人信息與隱私，應在保證研究參與者隱私安全的前提下慎重選擇。可參考《基于源文件查閱的遠程監查》執行[9]。

3. 6 家庭健康隨訪

DCT對研究參與者更方便，不需要必須去臨床試驗現場與研究者面對面才能參加臨床試驗。利用先進的技術和流程，如數字健康技術、遠程醫療，為研究參與者在家隨訪提供機會，即支持研究參與者臨床試驗現場、居家、本地診所等多場景的隨訪。如經過培訓的移動醫療服務人員（如護士、醫生、抽血人員）在方便研究參與者的時間和地點面對面評估。當地醫療保健提供者執行試驗程序，如采血、生命體征檢查和其他必要的試驗評估。

3. 7 生物樣本管理

DCT中的生物樣本的合規性涉及采集、暫存、運輸、隱私保護、人類遺傳資源管理等內容。醫療保健提供者指導研究參與者如何在自己家里收集尿液、唾液和糞便樣本，然后送到中心實驗室進行分析。生物樣本的采集，特別是采血等有創性采集應滿足醫療規定，雖國外已嘗試讓研究參與者在家自行采集血液樣本[10]，但用于支持醫療決定的生物樣本檢測也應符合醫療法規。美國食品藥品監督管理局關于“生物分析方法驗證的指南”特別提到了干血采樣，強調了該方法的一些優點[11]。居家采集的優勢包括，與哮喘、偏頭痛、流感等偶發事件相關的疾病領域，提供在事件發生時就近采集樣本的能力；老年人、免疫力低下者、傳染病患者等易感人群和高危人群，這些人群在公共場合可能會對自身或他人造成潛在危害。使用干血采樣時，應要求監管機構提供反饋意見，作為開發計劃的一部分。

3. 8 試驗性醫療產品的管理

試驗性醫療產品管理是DCT元素中成熟度相對較高的部分，不是所有的試驗藥物或醫療器械均適合由研究參與者自行保管和使用。例如在早期臨床試驗階段，安全性特征、穩定性數據未充分表征的藥物，在常規條件下研究參與者在家中不適合自行服用的藥物，包括給藥前需要特殊配制的藥物、有不良反應風險的藥物、某些特殊給藥途徑的藥物、用藥后需要密切監測的藥物。研究參與者需具備如何正確保存藥物的必要知識，或接受相應培訓。臨床供應樣品、供應品和未使用的試驗性醫療產品可以直接從研究參與者家中或向家庭醫療衛生機構運送或收集，可以通過試驗性醫療產品責任制跟蹤系統進行管理。有復雜試驗性醫療產品管理的試驗（如基因治療）需要現場訪視。必須在研究者親自監督下或在對研究者負責的研究人員的監督下對研究參與者進行試驗性醫療產品管理。試驗性醫療產品涉及復雜的管理程序；具有高風險的安全狀況，特別是在用藥后不久或處于早期開發階段，因此安全狀況還不明確，可能需要研究者在試驗現場親自監督。

在任何情況下，應滿足管理試驗性醫療產品的現有監管要求，并合規地記錄。合規要求涉及處方、調配審核、配送、配送中研究參與者信息的使用、交接記錄、數量清點、儲存條件保證與記錄、服用與記錄、盲態保持、研究者對研究參與者服藥信息的獲知與保存、治療依從性評估、應急與彌補措施預案、用藥后安全性監測與應急處置、藥物回收、避免無關人員接觸試驗藥物等環節。

《臨床試驗質量管理規范》規定申辦者負責向研究者和臨床試驗機構提供試驗性醫療產品，研究者和臨床試驗機構對申辦者提供的試驗性醫療產品負有管理責任。配送服務的第三方多由申辦者協助提供，但配送中的研究參與者信息等數據不應向申辦者提供，應在合同中明確約定。申辦者不應接觸研究參與者信息，多國指南和建議中要求由研究者發出試驗性醫療產品，因此建議由醫療衛生機構將試驗性醫療產品配送給研究參與者，需要時申辦者可以向研究者提供適當的協助。申辦者應考慮試驗性醫療產品的包裝、運輸和儲存；研究者或受委托的研究人員必須控制分銷商對試驗性醫療產品的發放；應使用的程序，以退還或處理未使用的試驗性醫療產品，以及如何記錄這些程序。

國外上門護士的藥物配送或配送到附近藥房由研究參與者自提，可能并不太符合我國的醫療實際。已上市的對照藥、合并用藥等藥物的存儲與分發，需要滿足《藥品經營質量管理規范》要求。

根據試驗性醫療產品的安全狀況（例如，具有超敏性、濫用風險的一類藥物）和試驗類型（例如，劑量爬坡試驗），申辦者應根據試驗性醫療產品的相關風險和研究參與者的基本狀況，估計可能需要的醫療及護理的緊迫性和復雜性。研究者應采取措施，幫助確保研究參與者能夠獲得適當水平的當地醫療和護理。申辦者應考慮醫療器械的類型、預期用途、使用說明，以及它是重大風險還是非重大風險醫療器械。

適合家庭使用的醫療器械（即非處方醫療器械），如果對研究參與者不構成重大風險，可能適合研究參與者在沒有研究者直接監督下使用。對于不適合自用的醫療器械（即在醫院或門診護理環境中使用的醫療器械）或對研究參與者構成重大風險的醫療器械，應由合格的研究人員在研究者的監督下使用或管理。

3. 9 培訓計劃

應對參與DCT的所有利益相關者進行充分的支持性技術培訓。不限于研究參與者、現場工作人員、呼叫中心、申辦者工作人員以及向監管機構和倫理委員會提交資料的人員。適用時，研究人員和研究參與者都應接受如何進行或參與遠程醫療訪問的培訓。對研究人員進行DCT特有流程的培訓，如遠程安全監測和支持文件所需的程序。了解常見安全性問題和全天候安全監測的團隊應隨時準備回答和指導處理問題。

4 小結

DCT正給臨床試驗帶來新的變革。DCT可以包括向研究參與者直接提供試驗性醫療產品，在傳統臨床試驗現場以外的地點和臨近研究參與者居住的地方進行實驗室檢查和（或）儀器測試，以及由醫務人員上門服務。必須堅持以患者為中心的理念，為申辦者、醫療衛生機構和研究者開展臨床試驗提供便捷；必須充分保障研究參與者的安全和權益；必須根據臨床試驗的特點選用DCT元素，并在改善研究參與者的獲得感、安全、權利和尊嚴與收集的數據質量之間取得平衡。DCT并不是復制或取代傳統臨床試驗，臨床試驗的獨特性與復雜性決定了每一個試驗在方案設計上平衡傳統臨床試驗與DCT元素，都需要根據試驗的具體情況考量決定。一部分關鍵訪視環節仍需要在臨床試驗現場進行，另一部分常規訪視借助電子產品和移動軟件等數字健康技術，在研究參與者家中或社區醫療衛生機構進行。DCT可獲得傳統臨床試驗中所缺少的真實世界信息，增加了使用新型臨床試驗終點來生成真實世界證據的機會，即可能改善現有終點并開發新的終點。適當的計劃、試驗方案和基于風險的分析，并讓監管機構參與進來，有助于解決DCT面臨的問題。與任何形式的臨床試驗一樣，在DCT執行中研究參與者安全保護的基本原則不變，研究參與者的權益和安全永遠是考慮的首要因素；申辦者和研究者的職責不變，且不可相互替代；合規性要求不變，數據完整性和可靠性要求不變，也要確保從數據源到數據結果之間的可靠性。

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