年輕女性腫瘤患者生育力保存的倫理思考

〔摘要〕隨著婦科腫瘤發病率逐年上升及其年輕化趨勢，生育力保存的需求日益增加。生育力保存技術在年輕女性腫瘤患者中的應用及其倫理、法律和心理層面存在一定挑戰，技術的有效性和安全性，以及在實施過程中面臨的倫理和法律問題，如患者生育力保存后的子代健康、患者生育自主權和冷凍生殖物料的處理等問題都待商榷。生育力保存不僅關乎技術和醫療，更涉及患者及其家庭的心理和情感需求。另外，關于生育力保存方面的法律法規需要進一步完善，以更好地保護年輕腫瘤患者的生育權益和提供安全的法律保障。

〔關鍵詞〕年輕女性；生育力保存；腫瘤；生育能力；生殖倫理

〔中圖分類號〕R-052 〔文獻標志碼〕A 〔文章編號〕1001-8565（2024）04-0453-06

DOI： 10. 12026/j. issn. 1001-8565. 2024. 04. 12

*基金項目：上海市衛生健康委員會衛生行業臨床研究項目“垂體降調節對提高卵巢功能減退的高齡患者凍融胚胎移植成功率的研究”（202240338）

Ethical considerations on fertility preservation in young female tumor patients

WANG Ke1，2， LIANG Ajuan1， ZHENG Jinxia1

（1. Center of Reproductive Medical， Obstetrics and Gynecology Hospital Affiliated to Tongji University，Shanghai 201204， China； 2. Tongji University School of Medicine， Shanghai 200092， China）

Abstract： With the incidence rate of female tumors rising year by year and its younger trend， the demand for fertility preservation is increasing. The application of fertility preservation technology in young female tumor patients， as well as its ethical， legal， and psychological aspects， posed certain challenges. The effectiveness and safety of the technology， as well as the ethical and legal issues faced in the implementation process， such as the health of offspring after preserving the patient’s fertility， patient reproductive autonomy， and the handling of frozen reproductive materials， were all open to discussion. Fertility preservation was not only related to technology and healthcare， but also involved the psychological and emotional needs of patients and their families. In addition， the laws and regulations on fertility preservation need to be further improved， to better protect the reproductive rights of young tumor patients and provide safe legal protection.

Keywords： young female； fertility preservation； tumor； fertility； reproductive ethics

女性生育力是指女性孕育活嬰的能力。生育力保存（fertility preservation，FP）是指通過手術、藥物或實驗室手段，對因生育能力下降或喪失導致不孕風險的患者提供幫助，保存其獲得遺傳學后代的能力的方法[1-2]。近幾年，腫瘤的發病率逐年提高，發病趨于年輕化。部分年輕女性患者在腫瘤確診時未婚未育或已婚未育，而腫瘤的手術、放療、化療等治療手段均會對患者的生育力造成重大傷害，導致生育力下降或喪失生育能力，這不僅對患者及其家庭造成生理、心理等多方面的影響，還可能影響腫瘤幸存者的生活質量，因此年輕女性腫瘤患者生育力保存應在抗腫瘤治療前盡早開展。目前，生育力保存的需求日益受到大眾的關注，先進的輔助生育技術也為生育力保存提供了技術支持。Wood？ ruff[3]在2005年提出了“癌癥與生育力保存”（on？ cofertility）的概念，即在腫瘤治療前進行藥物卵巢保護、行卵母細胞、精子細胞、胚胎或卵巢組織的冷凍保存，在腫瘤患者治愈或可生育的情況下再利用輔助生育技術進行生育[4-5]。目前，盡管我國規定進行生育力保存的各種要求及技術均遵守了我國現有的法律法規及原衛生部頒布的《人類輔助生殖技術管理辦法》，并制定了《中國女性生育力保存臨床實踐中國專家共識》，但隨著女性生育力保存的需求日益增加，在后續進行輔助生育時，生殖醫學的專家和患者及家屬常常會面臨一些倫理困境[6-7]。本文總結如下。

1 未婚婦女卵母細胞冷凍保存的有效性和安全性

目前，在世界范圍內，卵母細胞冷凍主要用于試管嬰兒過程中多余的卵子、社會原因導致的高齡婦女生育延遲以及腫瘤等重大疾病需生育力保存。不同國家和地區由于存在倫理、法律法規等方面的差異，卵母細胞冷凍實施的對象和技術方法也不同。卵母細胞冷凍主要包括兩個方面：未成熟卵母細胞冷凍和成熟卵母細胞冷凍。未成熟卵母細胞可在女性月經周期任何時間獲取，適用于不能耐受卵巢促排卵刺激和需立即進行放療、化療的惡性腫瘤患者。然而，未成熟卵母細胞體外培養的技術目前尚不成熟，沒有完全應用于臨床。相關研究顯示，未成熟卵母細胞體外培養的成熟率及受精率均較低，臨床活產率僅為8.9%，明顯低于成熟卵母細胞冷凍[8-9]。而隨著胚胎實驗室玻璃化冷凍技術的廣泛應用，加之卵胞漿內單精子顯微注射技術的日漸成熟，運用成熟卵母細胞冷凍技術的試管嬰兒活產率得到了較大提高。研究顯示運用成熟卵母細胞冷凍技術復蘇后的試管嬰兒存活率為80%～90%，累積活產率為33%[10-12]。2013年美國生殖醫學學會（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）發布了《成熟卵母細胞冷凍臨床應用指南》，該指南正式提出將“成熟卵母細胞冷凍技術”應用于輔助生殖技術的臨床工作。目前國際上已有女性惡性腫瘤患者運用成熟卵母細胞冷凍技術進行生育力保存后行輔助生育技術-試管嬰兒后成功妊娠并活產的病例報道[13-14]。成熟卵母細胞冷凍雖適用于未婚的惡性腫瘤患者，但其臨床應用目前仍面臨的問題有：①由于卵母細胞冷凍技術臨床用于女性生育力保存開展時間尚短，目前尚無充分的臨床數據證實惡性腫瘤是否影響卵巢卵母細胞的質量。②目前關于腫瘤患者凍卵治療后出生兒童長期隨訪的研究較少，對子代的影響尚不明確[15]。③由于受卵子細胞冷凍解凍、受精及胚胎實驗室培養等多重因素的影響，相關腫瘤患者接受試管嬰兒助孕的臨床數據表明，女性35歲前如需進行卵母細胞冷凍技術施行試管嬰兒術，則需冷凍15枚成熟卵母細胞，獲得一次活產的機會。35～40歲需冷凍16～25枚成熟卵母細胞獲得一次活產，而年齡高至41歲以上，則需要冷凍40枚以上的成熟卵母細胞[16]，這意味著高齡患者需承受多次取卵的痛苦和高額的經濟費用。因此臨床醫生應根據患者年齡和家庭經濟情況給出適當的治療意見。④腫瘤患者冷凍卵母細胞后受孕的成功率可能低于非腫瘤患者，臨床醫師也應在冷凍卵母細胞前和患者溝通日后使用冷凍卵母細胞施行試管嬰兒助孕失敗的風險，做好凍卵患者的心理建設。⑤對于抗腫瘤治療可以適當推遲的患者，成熟卵母冷凍最好在腫瘤放療、化療開始之前完成，從控制性卵巢刺激開始到卵子取出冷凍至少需要2～3周左右的時間，臨床醫生應嚴格把控腫瘤治療的時間，腫瘤醫生和輔助生殖醫生需提前溝通，相互配合，提供合適的治療方案。⑥取卵前促排卵治療的過程中，患者體內雌激素處于超生理劑量的水平，這是否增加對雌激素敏感腫瘤（如乳腺癌等）患者腫瘤復發的風險和降低其生存率也是目前尚需進一步探討的問題[7]。⑦未婚的腫瘤患者冷凍卵母細胞后結婚，需借助輔助生育技術受孕，但如果婚前冷凍的卵母細胞和婚后進行試管嬰兒助孕的醫院非同一家醫療機構，就涉及冷凍卵母細胞的異地轉運問題，目前我國尚無可遵循的此方面的法律法規。⑧腫瘤患者去世后，其冷凍卵母細胞的歸屬問題即父母是否可以繼承孩子的冷凍卵母細胞及如何使用的問題，也是目前法律法規的盲區。

2 已婚腫瘤患者胚胎冷凍保存的有效性和安全性

目前，胚胎冷凍技術是最成熟的女性生育力保存技術。隨著玻璃化冷凍技術的普及，胚胎冷凍技術成為不孕夫婦進行生育力保存的重要方法和常用手段，該技術更具經濟性和簡單化的特點，且冷凍胚胎的復蘇存活率達95%，在臨床獲得穩定的成功率。已有研究[17-18]證實，在移植成功率方面，冷凍胚胎復蘇后與新鮮胚胎的移植成功率，并無明顯統計學差異，胚胎冷凍時間的長短并不影響胚胎復蘇移植后的活產率。在臨床采用胚胎冷凍技術進行生育力保存時，需在取卵前運用超生理劑量的激素藥物刺激卵巢以期獲得可觀的卵子和胚胎，因此胚胎冷凍技術對需要緊急治療或對高雌激素敏感的惡性腫瘤患者則并不適用。目前我國《人類輔助生殖技術管理辦法》規定，胚胎冷凍保存生育力只適用于已婚的腫瘤患者。因此臨床醫生對進行冷凍胚胎保存的腫瘤患者應及時告知相關倫理和法律風險：①應告知腫瘤患者日后進行冷凍胚胎移植妊娠率并非百分之百，妊娠率可能低于非腫瘤患者，有助孕失敗的風險和概率。②移植冷凍胚胎成功妊娠后如乳腺癌等腫瘤患者有孕期腫瘤復發的風險并有因治療復發腫瘤而需終止妊娠的風險。③患者如果離婚，現有法規規定單親母親目前無權移植冷凍胚胎，因而會喪失生殖自主權。④進行生育力保存的腫瘤患者離世后其儲存胚胎所有權和處理方式的問題也需在進行生育力保存前做好備案。

3 卵巢組織冷凍與移植的有效性和安全性

近年來，卵巢組織凍存技術發展迅速。卵巢組織冷凍（ovarian tissue cryopreservatuion，OTC）是指通過深低溫冷凍技術的方法，將完整卵巢或部分卵巢組織冷凍儲存、長期保留。OTC具有不受年齡和婚姻狀況的限制、無操作時限要求、無需藥物進行卵巢刺激、不受月經生理周期影響、不延誤惡性腫瘤患者的臨床治療。并且卵巢皮質保留了多個竇卵泡和竇前卵泡、可通過卵巢組織自體移植或分離卵泡行未成熟卵體外培養，成為成熟卵母細胞并進行輔助生育技術-試管嬰兒獲得胚胎受孕等優點，是青春期前患者和急需治療的惡性腫瘤女性患者行生育力保存的最佳選擇[19-20]。臨床上大部分該類患者以期在惡性腫瘤治愈后將解凍的卵巢組織移植回自體，實現恢復自身生殖激素分泌及生育兩個功能。目前，卵巢組織凍存與移植技術正在積極開展中，為盡快推廣卵巢組織凍存和移植技術在臨床上的規范化應用，我國于2018年制定了《卵巢組織凍存與移植中國專家共識》。自2004年Donnez等[21]首次報道通過卵巢組織凍存、移植技術出生健康嬰兒的案例以來，至2018年，國際上已有150多名嬰兒通過該技術順利誕生，在健康狀況方面，通過卵巢組織凍存與移植出生的新生兒與自然受孕出生的嬰兒無統計學意義差異[22]。且相關分析報告顯示[23]，卵巢組織移植妊娠后的活產和持續妊娠率為37.7%。在我國，首都醫科大學附屬北京婦產醫院于2012年建立了中國首個人卵巢組織凍存庫，2019年我國首例凍存卵巢組織自體移植后通過試管嬰兒技術獲得成功分娩。2020年首例冷凍卵巢組織自體移植后患者自然妊娠，并于2021年8月成功分娩，標志著我國在生育力保存的理論研究及臨床技術方面均有新的突破，為年輕腫瘤患者生育力保存帶來了新的希望。但卵巢組織冷凍移植也存在潛在的風險，盡管經過嚴格的病理檢測，該類患者行卵巢組織冷凍時仍可能有殘余的少量腫瘤細胞存在，在移植過程中仍可能將殘存的腫瘤細胞植入患者體內，導致腫瘤細胞再次在患者體內植入、播散。相關研究[24-25]預測有1%的概率可能導致移植凍存的卵巢組織后患者體內的腫瘤細胞再次傳播，而白血病患者在轉移凍存卵巢組織后腫瘤細胞再傳播的風險最高。因此，卵巢組織凍存前腫瘤治療醫生和生殖科醫生及實驗室人員應在充分告知患者及家屬醫療風險后共同討論及商定治療方案。

4 長期冷凍對卵子、胚胎的影響及子代健康問題

現代醫學的進步使得卵子和胚胎的冷凍技術得以廣泛應用，這為無法立即懷孕的女性提供了一線希望。但是，這種技術仍然伴隨著一系列的挑戰和未知因素。長期冷凍的卵子和胚胎在生理和基因層面可能會受到一定的影響。冷凍和解凍過程對細胞結構可能造成的改變不容忽視。細胞內部的微管結構和線粒體功能可能因此受損，這在細胞層面可能導致胚胎的早期發育受到不利影響。此外，有研究指出長期冷凍可能導致卵子內的某些細胞結構老化，從而影響其受精能力和后續胚胎的正常發育[26]。這不僅涉及技術層面的問題，還涉及倫理層面的挑戰。當患者面臨是否選擇卵子和胚胎冷凍技術時，她們需要深入了解這些潛在的風險，并與醫生進行充分的溝通。同時，醫生和醫療機構也有責任為患者提供充分、全面的信息，幫助她們做出明智的決策。此外，對于長期冷凍的卵子和胚胎，還有關于其使用后所誕生嬰兒的長期健康狀況的擔憂。雖然大多數研究表明，使用冷凍卵子和胚胎進行助孕所得到的嬰兒與使用新鮮卵子和胚胎的嬰兒在健康狀況上沒有顯著差異，但仍有必要進行長期的隨訪研究[27]。

5 其他生育力保存技術

卵巢始基卵泡、竇前卵泡的體外培養，人造卵巢，誘導多功能干細胞分化為生殖細胞等技術[28]，目前均處于實驗室研究階段。卵巢始基卵泡和竇前卵泡的體外培養技術是一種潛在的生育力保存方法，它允許從患者卵巢中提取并在體外環境中培養未成熟的卵泡。這種方法的優勢在于，它可以避免對患者進行激素刺激，從而減少對患者健康的潛在風險。此外，這種方法對于那些由于腫瘤治療需要迅速開始的患者來說，提供了一種快速且有效的生育力保存選擇。人造卵巢是另一種創新的方法，它通過生物材料和生殖細胞的結合，構建一個模擬自然卵巢環境的系統。這種技術的目標是為患者提供一個可以產生成熟卵子的替代卵巢環境，這對于那些因醫療治療而失去自然卵巢功能的患者尤其有價值。誘導多功能干細胞分化為生殖細胞的技術是一種極具前景的研究領域。通過將成年細胞重新編程為干細胞，然后誘導它們分化為生殖細胞，這種方法有可能為那些無法通過傳統方法保存生育力的患者提供新的希望。例如，這可能包括那些因某些遺傳疾病而無法產生生殖細胞的患者。

盡管這些技術仍處于研究階段，但它們的發展為生育力保存領域帶來了新的希望和可能性。隨著研究的深入和技術的成熟，這些方法可能會為年輕的腫瘤患者提供更多的生育選擇，但同時也引發了關于倫理、法律和社會接受度等方面新的討論。

6 總結

總的來說，生育力保存關乎女性腫瘤患者在癥狀緩解或痊愈后是否能夠生育后代，這直接影響患者的生活質量和社會關系。對于女性腫瘤患者而言，這無疑有著非凡的意義，也成為一項充滿挑戰、需要長期關注和研究的生殖熱點。然而，在臨床廣泛應用這一技術的同時，普及生育力保存的利弊以及克服生育力保存所面臨的一系列倫理、法律等問題仍至關重要。實施輔助生殖技術助孕不僅要盡量幫助患者獲得后代，醫務工作者還應考慮更加復雜的家庭關系所帶來的倫理困境以及由此引發的各種后果，并與患者進行充分溝通和告知，使患者夫婦充分了解生育力保存這種助孕方式可能帶來的相應后果。女性腫瘤患者行生育力保存時，應遵循有利于患者、知情同意、保守患者隱私及非商業化的倫理原則，充分保障患者及其生育的子代的權益。并在實施生育力保存的治療前應與腫瘤科、放療科、婦產科、生殖科和心理科等各學科的專家進行多學科診療模式，在與患者及家屬充分溝通協商的情況下，為年輕患者制定出安全、個性化的診療方案，簽署病情知情同意書，特別是對生育力保存者發生離婚、離世等意外情況下冷凍組織的所屬權及處置方式予以明確。同時相關部門及社會也應關注生育力保存帶來的醫學和社會倫理問題，并在《人類輔助生殖技術管理辦法》基礎上進一步完善法律及規章制度，為年輕的女性腫瘤患者提供更多的生育機會和安全的法律保障。

〔參考文獻〕

[1]DEVOS M， SMITZ J， WOODRUFF T K.Fer？ tility preservation women with cancer[J].Lancet，2014，384（9950）：1302-1310.

[2]喬杰，夏曦，李紅真.生育力保護與婦科惡性腫瘤治療后患者的輔助生育問題[J].實用婦產科雜志，2014，30（10）：729-731.

[3]WOODRUFF T K. The emergence of a new in？ terdiscipline： oncofertility[J]. Cancer Treatment and Research， 2007，138：3-11.

[4]BIEDKA M， KUZBA-KRYSZAK T， NOWIKI EWICZ T， et al. Fertility impairment in radio？ therapy[J]. Contemporary Oncology （Poznan），2016，20（3）：199-204.

[5]SUZUKI N. Oncofertility in Japan： advances in research and the roles of oncofertility consortia[J]. Future Oncol， 2016，12（20）：2307-2311.

[6]中國婦幼保健協會生育力保存專業委員會.女性生育力保存臨床實踐中國專家共識[J].中華生殖與避孕雜志，2021，41（5）：383-391. Fertility Preservation Committee of Chinese Mater？ nal and Child Association. Chinese expert consen？ sus on clinical practice of female fertility preserva？ tion[J]. Chinese Journal of Reproduction and Contraception， 21， 41（5）： 383-391.

[7]王彬，李燕姿. 年輕乳腺癌患者生育力保存的治療與倫理思考[J].中國醫學倫理學，2021，34（1）：88-92. WANG B， LI Y Z. Treatment and ethical think？ ing of fertility preservation in young breast cancer patients[J]. Chinese Medical Ethics， 2019，34（1）：88-92.

[8]COMBEIIES C M， CHATEAU G. The use of immature oocytes in the fertility preservation of cancer patients： current promises and challenges[J]. The International Journal of Developmental Biology，2012，56（10-12）：919-929.

[9]COHEN Y， ST-ONGE-ST-HILAIRE A， TANN US S， et al. Decreased pregnancy and live birth rates after vitrification of in vitro matured oocytes[J]. Journal of Assisted Reproduction and Genetics，2018， 35（9）： 1683-1689.

[10]RIENZI L， GRACIA C， MAGGIULLI R，et al. Oocyte， embryo and blastocyst cryopreservation in ART： systematic review and meta-analysis comparing slow-freezing versus vitrification to produce evidence for the development of global guidance[J]. Human Reproduction Updat，2017，23（2）：139-155.

[11]COBO A， GARCíA-VELASCO J， DOMINGO J， et al. Elective and onco-fertility preservation：factors related to IVF outcomes[J]. Human Re？ production， 2018， 33（12）： 2222-2231.

[12]IUSSIG B， MAGGIULLI R， FABOZZI G， et al. A brief history of oocyte cryopreservation： ar？ guments and facts[J]. Acta Obstetricia et Gyne？ cologica Scandinavica， 2019， 98（5）： 550-558.

[13]Practice Committees of the American Society for Reproductive Medicine and the Society for Assisted Reproductive Technology. Mature oocyte cryo？ preservation： a guideline[J]. Fertil Steril， 2013，99（1）：37-43.

[14]GARCIA-VELASCO J A， DOMINGO J，COBO A， et al. Five years’ experience using oo？ cyte vitrification to preserve fertility for medical and nonmedical indications[J]. Fertility and Ste？ rility，2013，99（7）：1994-1999.

[15]林海燕，李予，張清學.女性生育力保存 ESHRE 2020年指南解讀[J].實用婦產科雜志，2021， 37（6）：420-423.

[16]DOYLE J O， RICHTER K S， LIM J， et al. Successful elective and medically indicated oo？ cyte vitrification and warming for autologous in vi？ tro fertilization， with predicted birth probabilities for fertility preservation according to number of cryopreserved oocytes and age at retrieval[J]. Fertility and Sterility， 2016， 105（2）： 459-466.

[17]SHAPIRO B S， DANESHMAND S T， GAR？ NEr F C， et al. Similar ongoing pregnancy rates after blastocyst transfer in fresh donor cycles and autologous cycles using cryopreserved bipro？ nuclear oocytes suggest similar viability of trans？ ferred blastocysts[J]. Fertility and Sterility，2010， 93（1）：319-321.

[18]RIGGS R， MAYER J， DOWLING-LACEY D，et al. Does storage time influence post thaw sur？ vival and pregnancy outcome？ an analysis of 11，768 cryopreserved human embryos[J]. Fertility and Sterility， 2010， 93（1）：109-115.

[19]DONNEZ J， DOLMANS M M.Fertility preser？ vation women[J]. The New England Journal of Medicine，2017，377（17）：1657-1665.

[20]WALLACE W H， KELSEY T W， ANDERSON R A. Fertility preservation in pre-pubertal girls with cancer： the role of ovarian tissue cryopreser？ vation[J]. Fertility and Sterility， 2016， 105（1）：6-12.

[21]DONNEZ J， DOLMANS M M， DEMYLLE D， et al. Livebirth after orthotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue[J]. The Lancet，2004， 364（9443）： 1405-1410.

[22]楊孝明，范瓊，王玉東.女性腫瘤患者生育力保存：美國臨床腫瘤協會臨床實踐指南更新[J].中國實用婦科與產科雜志，2018，34（9）：1029-1029.

[23]KHATTAK H， MALHAS R， CRACIUNAS L， et al. Fresh and cryopreserved ovarian tissue transplantation for preserving reproductive and en？ docrine function： a systematic review and indi？ vidual patient data meta-analysis[J]. Human Re？ production Update， 2022， 28（3）： 400-416.

[24]DOLMANS M M， LUYCKX V， DONNEZ J， et al. Risk of transferring malignant cells with transplanted frozen-thawed ovarian tissue[J]. Fertility and Sterility， 2013， 99（6）： 1514-1522.

[25]朱燦燦，劉召青，齊念民.人類卵巢組織冷凍保存與移植技術發展現狀[J].中華生殖與避孕雜志， 2020， 40（9）： 773-777. ZHU C C， LIU Z Q， QI N M. Development sta？ tus for cryopreservation and transplantation of hu？ man ovarian tissue[J]. Chinese Journal of Repro？ duction and Contraception， 2020， 40（9）： 773-777.

[26]NOYES N， PORCU E， BORINI A. Over 900 oocyte cryopreservation babies born with no ap？ parent increase in congenital anomalies[J]. Re？ productive Biomedicine Online，2009，18（6）：769-776.

[27]PUREWAL S， VAN DEN AKKER OBA. Sys？ tematic review of oocyte donation： investigating attitudes， motivations and experiences[J]. Hu？ man Reproduction Update，2009，15（5）：499-515.

[28]高穎，李艷輝，黃佳語.婦科腫瘤與生育力保護及保存[J].生殖醫學雜志，2018，27（4）：293-298. GAO Y， LI Y H， HUANG J Y. Fertility preser？ vation in the management of gynecologic malig？ nancies[J]. Journal of Reproductive Medicine，2018，27（4）：293-298.