不同抗炎藥物治療冠心病有效性和安全性的系統評價

摘要目的：系統評價不同抗炎藥物治療冠心病的有效性和安全性，以進一步明確冠心病抗炎治療的理想靶點。方法：計算機檢索MedLine、the Cochrane Library、EMbase、Web of Science等數據庫，檢索抗炎藥物治療冠心病的隨機對照試驗。使用RevMan 5.3軟件對納入文獻進行Meta分析。結果：納入18篇文獻，涉及65 892例病人，Meta分析結果顯示，接受抗炎治療的病人發生主要不良心血管事件（MACE）的風險較低［RR＝0.87，95% CI（0.79，0.96），P＝0.005］，亞組分析提示，白細胞介素（IL）-1拮抗劑［RR＝0.87，95%CI（0.79，0.95），P＝0.002］及秋水仙堿［RR＝0.61，95%CI（0.48，0.79），P＝0.000 1］降低了病人MACE發生風險，差異有統計學意義。抗炎藥物對病人全因死亡率沒有影響。兩組因心力衰竭再住院發生率比較，差異無統計學意義［RR＝0.95，95% CI（0.83，1.10），P＞0.05］，亞組分析提示，IL-1拮抗劑降低了冠心病病人因心力衰竭再住院發生率［RR＝0.12，95% CI（0.02，0.94），P＝0.04］。不良反應方面，甲氨蝶呤增加了病人感染的風險［RR＝1.13，95% CI（1.03，1.24），P＝0.01］以及胃腸道不良反應的發生風險［RR＝1.23，95%CI（1.07，1.43），P＜0.05］。結論：現有證據表明，抗炎治療能夠減少冠心病病人MACE的發生，而核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NLRP3）/IL-1/IL-6炎癥通路可作為理想的治療靶點之一。

關鍵詞冠心病；抗炎藥物；主要不良心血管事件；Meta分析；系統評價

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.15.019

The Efficacy and Safety of Different Anti-inflammatory Drugs for the Treatment of Coronary Heart Disease：a Systematic Review

LIU Xueqian， FAN Lihua， CHEN Yunhu， CHEN Daopeng， REN Xiang

Taicang Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine/Taicang Hospital of Traditional Chinese Medicine， Taicang 215400， Jiangsu， China

Corresponding AuthorREN Xiang， E-mail： 59582926@qq.com

AbstractObjective：To systematically evaluate the efficacy and safety of different anti-inflammatory drugs for the treatment of coronary heart disease，in order to further clarify the optimal targets of anti-inflammatory treatment of coronary heart disease.Methods：Randomized controlled trials of anti-inflammatory drugs for coronary heart disease were searched from MedLine，the Cochrane Library，EMbase，Web of Science and other databases.RevMan 5.3 software were used for Meta-analysis.Results：A total of 18 literatures were included，including 65 892 patients.The results of Meta-analysis showed that anti-inflammatory therapy patients occurred a low risk of major adverse cardiovascular events（MACE）（RR＝0.87，95%CI 0.79-0.96，P＝0.005），the subgroup analysis showed that interleukin（IL） 1 antagonist（RR＝0.87，95%CI 0.79-0.95，P＝0.002） and colchicine reduced the risk of MACE（RR＝0.61，95%CI 0.48-0.79，P＝0.000 1）.Anti-inflammatory drugs showed no effect on all-cause mortality.There was no statistically significant difference in the incidence of hospitalization due to heart failure between the two groups（RR＝0.95，95%CI 0.83-1.10，P＞0.05）.Subgroup analysis showed that IL-1 antagonists reduced the incidence of hospitalization due to heart failure in coronary heart disease patients（RR＝0.12，95%CI 0.02-0.94，P＝0.04）.In terms of adverse reactions，methotrexate increased the risk of infection（RR＝1.13，95%CI 1.03-1.24，P＝0.01） and gastrointestinal adverse reactions（RR＝1.23，95%CI 1.07-1.43，P＜0.05）.Conclusion：The current evidence showed that anti-inflammatory therapy could reduce the incidence of MACE in patients with coronary heart disease，and the nucleotide-binding oligomeric domain-like receptor protein 3（NLRP3）/IL-1/IL-6 inflammatory pathway might be one of the ideal therapeutic targets.

Keywordscoronary heart disease; anti-inflammatory drugs;" major adverse cardiovascular events; Meta-analysis; systematic review

據《中國心血管健康與疾病報告2021》，我國每5例死亡病人中有2例死于心血管疾病（cardiovascular disease，CVD），CVD已成為我國城鄉居民死亡的首要因素［1］。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）是引起心血管死亡的主要疾病之一，其逐年增長的發病率，給個人及社會均帶來了沉重的經濟負擔。

冠心病的發病與動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）密切相關，炎癥反應被認為是重要的驅動因素。炎癥不僅會引起AS斑塊的不穩定而誘發急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS），同時在心肌梗死過程中進一步損傷心肌并參與梗死后心室重塑［2］。因此，抗炎治療也逐漸成為近些年的研究熱點。2017年公布的CANTOS研究表明，卡納單抗［白細胞介素-1β（IL-1β）阻斷性抗體］在不影響血脂及血糖的情況下，能夠降低心肌梗死病人的不良心血管事件發生率［3］，然而，隨后的CIRT研究卻得出了相反的結論，即甲氨蝶呤未能降低包括心血管死亡及非致死性心肌梗死或中風在內的主要終點事件發生風險［4］。此外，針對抗炎藥物秋水仙堿在冠心病病人中的運用也進行了多項薈萃分析，結果不一致［5-7］。由于AS炎癥調控網絡復雜且靶點眾多［8］，冠心病的抗炎治療仍在探索當中。因此，本研究檢索抗炎藥物應用于冠心病病人的相關臨床研究，并進行Meta分析和系統評價，旨在評價作用于不同通路的抗炎藥物在冠心病病人中的有效性和安全性，以期進一步明確冠心病抗炎治療的理想靶點。

1資料與方法

1.1文獻檢索

計算機檢索中英文數據庫，包括MedLine、EMbase、Web of Science、the Cochrane Library、知網、萬方等。中文檢索詞為：（冠狀動脈粥樣硬化性心臟病OR冠心病OR心肌梗死OR心絞痛OR急性冠脈綜合征）AND（抗炎OR白介素OR秋水仙堿OR甲氨蝶呤），英文檢索詞為：（coronary heart disease OR myocardial infarction OR angina OR acute coronary syndrome）AND（anti-inflammatory OR interleukin OR colchicine OR methotrexate）。檢索時限為建庫至2022年6月，語言不限。同時審查相關綜述中的參考文獻，以免漏掉可能的研究。

1.2納入與排除標準

納入標準：1）隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）；2）冠心病病人；3）對照組病人給予安慰劑，治療組病人給予抗炎藥物；4）結局指標為主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或中風以及因缺血導致的緊急血運重建）、全因死亡率、因心力衰竭再住院、不良反應。

排除標準：1）觀察指標不符或數據缺損無法納入定量分析的研究；2）重復發表的文獻。

1.3數據提取及質量評價

2名研究者獨立完成文獻篩選，并對符合要求的研究進行數據提取及質量評價。如有分歧，2名研究者討論協商或請第3位研究者裁定。質量評價采用Cochrane協作網推薦的偏倚風險評估法，包括隨機方法、分配隱藏、干預盲法、結果盲法、數據完整性、選擇性報告、其他偏倚7項指標。

1.4統計學處理

所有統計分析使用RevMan 5.3軟件完成。相對危險度（relative risk，RR）及95%置信區間（95%CI）作為效應量；采用I2檢驗進行異質性分析，異質性較小時（I2＜50%）采用固定效應模型，否則，采用隨機效應模型；使用漏斗圖評價發表偏倚。

2結果

2.1文獻檢索結果

檢索中英文數據庫后共獲得文獻780篇，剔除重復文獻、閱讀標題、摘要及全文后，最終納入18項RCT［3-4，9-24］。具體文獻檢索及篩選流程見圖1。

2.2納入文獻的基本特征

共納入18項RCTs［3-4，9-24］，涉及65 892例冠心病病人，其中試驗組34 770例，對照組31 122例。試驗組病人予抗炎藥物治療，包括白細胞介素（IL）-1拮抗劑［卡那單抗（canakinumab）和阿那白滯素（anakinra）］、IL-6拮抗劑［托珠單抗（tocilizumab）］、脂蛋白相關磷脂酶A2 （Lp-PLA2）抑制劑［伐瑞拉迪（varespladib）和達普拉締（darapladib）］、p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制劑［洛批莫德（losmapimod）］、秋水仙堿及甲氨蝶呤，對照組病人給予安慰劑治療。隨訪時間為8周至3.7年。詳見表1。

2.3納入文獻質量評價

在干預盲法方面，1項研究［15］未施盲，1項研究［23］僅對研究者施盲，評為高風險，1項研究［18］未提及盲法，評為不清楚；數據完整性方面，1項研究［4］由于未達到終點指標被中止，評為高風險。其余偏倚評估均為低風險。詳見圖2、圖3。 圖2納入研究的偏倚風險比例圖

2.4Meta分析結果

2.4.1MACE

18項研究［3，4，9-24］報道了MACE，各研究間異質性較大（I2 ＝67%），采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，試驗組發生MACE的風險低于對照組，差異有統計學意義［RR＝0.87，95%CI（0.79，0.96），P＜0.000 1］。亞組分析提示，IL-1拮抗劑［RR＝0.87，95% CI（0.79，0.95），P＝0.002］及秋水仙堿降低了病人MACE發生風險，差異有統計學意義［RR＝0.57，95%CI（0.43，0.76），P＝0.000 1］。IL-6拮抗劑、Lp-PLA2抑制劑、p38 MAPK抑制劑、甲氨蝶呤對冠心病病人發生MACE風險無明顯影響。詳見圖4。

2.4.2全因死亡率

14項研究［3-4，10-14，16-21，24］報道了全因死亡率，各研究間異質性較小（I2 ＝8%），采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，兩組全因死亡率比較，差異無統計學意義［RR＝0.99，95%CI（0.93，1.06），P＞0.05］。亞組分析顯示，IL-1拮抗劑、Lp-PLA2抑制劑、p38 MAPK抑制劑、秋水仙堿及甲氨蝶呤均對病人全因死亡率無明顯影響。詳見圖5。 圖5兩組全因死亡率比較的Meta分析森林圖

2.4.3因心力衰竭再住院

8項研究［4，10，13-16，18，20］報道了因心力衰竭住院事件，各研究間異質性較小（I2＝0%），采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，兩組因心力衰竭再住院發生率比較，差異無統計學意義［RR＝0.95，95% CI（0.83，1.10），P＞0.05］。亞組分析提示，IL-1拮抗劑降低了冠心病病人因心力衰竭再住院發生率，差異有統計學意義［RR＝0.12，95%CI（0.02，0.94），P＝0.04］，而Lp-PLA2抑制劑、p38 MAPK抑制劑、秋水仙堿及甲氨蝶呤對冠心病病人因心力衰竭再住院發生率無明顯影響。詳見圖6。

2.4.4不良反應

10項研究［3-4，9，12-14，16-18，24］報道了相關不良反應，各研究間異質性較小（I2＝0%），采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，試驗組繼發感染的風險高于對照組，差異有統計學意義［RR＝1.10，95%CI（1.03，1.18），P＝0.005］。亞組分析表明，甲氨蝶呤增加了病人感染的風險［RR＝1.13，95%CI（1.03，1.24），P＝0.01］，而IL-1拮抗劑、IL-6拮抗劑、Lp-PLA2抑制劑、p38 MAPK抑制劑、秋水仙堿均未增加感染風險。詳見圖7。6項研究［4，11-12，14，19-20］報道了胃腸道相關不良反應，各研究間異質性較大（I2＝89%），采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，抗炎治療整體上增加了胃腸道相關不良事件的發生率［RR＝1.42，95%CI（1.14，1.78），P＜0.001］。亞組分析顯示，接受甲氨蝶呤治療病人發生胃腸道不良反應的風險明顯增加［RR＝1.23，95%CI（1.07，1.43），P＜0.05］，而Lp-PLA2抑制劑、秋水仙堿未增加胃腸道不良反應的風險。詳見圖8。

2.5發表偏倚

針對不良心血管事件這一結局指標繪制漏斗圖（見圖9），漏斗圖中各研究點左右分布不對稱，提示可能存在發表偏倚。

3討論

據統計，2019年我國冠心病病人約有1 139萬人［1］，即便是嚴格遵循冠心病二級預防治療方案，MACE的年發生率仍可高達3%［25］，因此亟須新的干預措施來改善這一臨床現狀。由于炎癥反應在動脈粥樣硬化斑塊的形成過程中起著重要作用，抗炎則成了重要突破口之一。

本研究共納入18項RCTs，比較了6類抗炎藥物的療效差異，Meta分析結果顯示，抗炎治療整體上降低了冠心病病人發生MACE的風險。在此之前，Wudexi等［26］和Wang等［27］也分別進行了薈萃分析，然而，結果均未發現抗炎治療能降低再發心血管事件的風險。與之不同的是，一方面，本研究選擇了心血管死亡而非全因死亡作為復合終點事件之一，全因死亡事件受到多因素影響，這容易混淆抗炎治療對冠心病的真實效應；另一方面，在先前的Meta分析中，血運重建事件未被計算在內，抗炎的療效可能會因此被低估。基礎研究表明，動脈粥樣硬化的發病機制與核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體和IL-1促炎因子家族密切相關［28］，而本研究亞組分析提示IL-1拮抗劑及秋水仙堿能減少MACE的發生，這兩類藥物正是作用于NLRP3/IL-1/IL-6炎癥通路，IL-1拮抗劑可直接阻斷IL-1β與IL-1受體結合，秋水仙堿則是與微管蛋白二聚體結合，進而抑制NLRP3組裝及IL-1β活化［29-30］，同時，秋水仙堿還可以抑制中性粒細胞脫顆粒發揮抗炎作用［31］。

本研究還發現，所有抗炎藥物均對冠心病病人全因死亡沒有影響，整體上試驗組全因死亡率也未有改善，這與先前薈萃分析的結果一致［26-27］。或許是抗炎治療所致的感染增加了死亡的風險，故在一定程度上抵消了其對心腦血管的保護作用。但是，亞組分析提示，僅接受甲氨蝶呤治療的病人感染風險增加，而其余抗炎藥物均有較好的耐受性。因此，該結果仍需謹慎地解讀。

心力衰竭是心肌梗死后常見并發癥之一，也是心肌梗死病人不良預后的重要危險因素之一［32-33］。據統計，心肌梗死后心力衰竭1年發生率為20%～30%，而5年發生率則高達75%［34］。心肌梗死后免疫系統被激活，會產生大量炎性因子如IL-1β、TNF-α等，進而導致線粒體損傷、細胞凋亡，引起心肌順應性的下降及心室重塑［35］。本研究也評估了抗炎藥物在心肌梗死后病人中的療效，雖然整體上試驗組因心力衰竭住院事件未有明顯減少，但是IL-1拮抗劑降低了心肌梗死病人心力衰竭再住院率，這再次表明NLRP3/IL-1/IL-6通路是冠心病抗炎治療的潛在靶點，可成為未來研究方向之一。

本研究仍有一些不足之處：1）納入人群具有較大臨床異質性，異質性可能與多種原因有關，如冠心病類型（既有穩定型心絞痛也有ACS）以及隨訪時間的差異。此外，既往研究表明炎癥反應存在于部分冠心病病人中［36］，因此，抗炎治療對于存在殘余炎癥風險的病人或許更為合適，然而多數研究未檢測納入病人基線時的炎癥指標，故未能對此進行亞組分析，這也可能是異質性來源之一。2）漏斗圖提示納入研究存在一定發表偏倚，這在一定程度上影響了結果的準確性。3）雖然本研究表明IL-1拮抗劑能夠降低心肌梗死病人再發心力衰竭住院事件發生率，但仍需更多臨床試驗來證實。

4結論

抗炎治療能夠改善冠心病病人的預后，減少心血管事件的發生，而NLRP3/IL-1/IL-6炎癥通路可作為理想的治療靶點之一。此外，由于冠心病的炎癥反應存在個體差異性，篩選出潛在獲益人群或許是抗炎治療成功的另一重要條件。

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（收稿日期：2023-01-06）

（本文編輯郭懷印）