高血壓與惡性腫瘤的因果關系：一項孟德爾隨機化研究

[摘要]目的評估14種惡性腫瘤與高血壓之間的因果關系。方法使用全基因組關聯研究的公開數據集，從中提取與高血壓、14種惡性腫瘤強相關的獨立遺傳變異作為工具變量進行雙向孟德爾隨機化（Mendelianrandomization，MR）分析，包括隨機效應逆方差加權（inversevarianceweighted，IVW）、簡單模式、加權中位數、加權模式和MR-Egger評估因果效應，通過敏感度分析檢驗分析結果的有效性和穩健性，并通過多變量MR分析進一步控制混雜因素的影響。結果在惡性黑色素瘤與高血壓的MR分析中，共納入11個與惡性黑色素瘤強相關的單核苷酸多態性（singlenucleotidepolymorphism，SNP），經Bonferroni校正，基于IVW的結果顯示，惡性黑色素瘤與高血壓的發生具有因果關系（OR=1.67，95%CI：1.27～2.21，P<0.001）。經Cochran’sQ檢驗、孟德爾隨機多效性殘差和異常值檢驗及MR-Egger截距測試顯示工具變量之間均不存在離群值及水平多效性，留一法敏感度分析顯示不存在對整體結果有較大影響單個SNP。高血壓與白血病的初步分析結果顯示二者可能存在關系，但在逐次調整混雜因素后高血壓對白血病發生風險的影響不再具有顯著性。結論惡性黑色素瘤可能是發生高血壓的危險因素。

[關鍵詞]高血壓；惡性腫瘤；孟德爾隨機化；單核苷酸多態性

[中圖分類號]R544.1[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.25.009

Causalitybetweenhypertensionandmalignanttumors：AMendelianrandomizationstudy

MAORuoxin，ZHAOXiya，CHENYudan，CHENxinyi，YANGxiya，GUJiajing，HEWenming

DepartmentofCardiology，theFirstAffiliatedHospitalofNingboUniversity，Ningbo315010，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveToassessthecausalitybetween14malignanttumorsandhypertension.MethodsPubliclyavailabledatasetsfromgenome-wideassociationstudywereused，fromwhichindependentgeneticvariantsstronglyassociatedwithhypertensionand14malignanttumorswereextractedasinstrumentalvariablesforbidirectionalMendelianrandomization（MR）analysis，includingrandomeffectinversevarianceweighted（IVW），simplemode，weightedmedian，weightedmodeandMR-Eggertoevaluatethecausaleffect.Sensitivityanalysiswasusedtotestthevalidityandrobustnessoftheanalyticalresults，andmultivariateMRmethodwasusedtofurthercontrolfortheeffectsofconfoundingfactors.ResultsIntheMRanalysisofmalignantmelanomaandhypertension，thestudyincludedatotalof11singlenucleotidepolymorphisms（SNPs）stronglyassociatedwithmalignantmelanoma.AfterBonferronicorrection，theIVW-basedresultsshowedacausalrelationshipbetweenmalignantmelanomaandhypertension（OR=1.67，95%CI：1.27-2.21，P<0.001）.Cochran’sQtest，MendelianrandomizationpleiotropyresidualsumandoutliertestandMR-Eggerintercepttestshowedthattherewerenooutliersandnohorizontalpleiotropyamongtheinstrumentalvariables，andthesensitivityanalysisoftheleave-one-outmethodshowedthattherewasnosingleSNPthathadasignificantimpactontheoverallresults.Intheanalysisofhypertensionandleukemia，thepreliminaryanalysisresultsshowedthattheremaybearelationshipbetweenthetwo，butafteradjustingforconfounders，theeffectofhypertensionontheriskofleukemiawasnolongersignificant.ConclusionMalignantmelanomamaybeariskfactorinthedevelopmentofhypertension.

[Keywords]Hypertension;Malignanttumor;Mendelianrandomization;Singlenucleotidepolymorphism

惡性腫瘤與高血壓均是世界范圍內的重要公共衛生問題。據統計，2020年全球共有1930萬新發惡性腫瘤病例和近1000萬腫瘤死亡病例，2040年全球新發惡性腫瘤病例數預計將增長至2800萬例以上[1]。隨著抗腫瘤藥物的不斷發展，腫瘤患者的生存期明顯延長，心血管疾病正逐步取代腫瘤本身成為患者死亡的主要原因[2]。高血壓是最常見的心血管疾病之一。2023年《美國心臟協會腫瘤治療相關高血壓科學聲明》[3]指出二者的共患率約40%。近年來研究表明某些腫瘤與高血壓存在密切關系，這可能與二者之間共同的危險因素（如年齡、肥胖、吸煙、飲酒、糖尿病等）和共同介導機制（如炎癥與氧化應激、血管內皮生長因子等）相關[4-6]。但既往研究未明確惡性腫瘤本身是否與高血壓存在因果關系，同時傳統的觀察性研究也較難排除混雜因素及反向因果關系的干擾。孟德爾隨機化（Mendelianrandomization，MR）分析使用遺傳變異作為工具變量代表特定的暴露，可顯著減少潛在的未測量混雜因素和反向因果關系對因果推斷的影響。本研究使用與暴露因素高度關聯的單核苷酸多態性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）作為工具變量推斷其與結局因素的關聯性，探討高血壓與惡性腫瘤之間潛在的因果關系，以期為高血壓與惡性腫瘤發生、發展之間的關系提供相關的理論指導。

1資料與方法

1.1&nbsp;研究設計

本研究從廣泛的全基因組關聯分析（genome-wideassociationstudy，GWAS）中獲得數據集以探討風險因素與疾病之間的因果關系，并通過敏感度分析驗證結果的可靠性。研究設計基于關聯性、獨立性和排他性三大假設，即工具變量與暴露因素密切相關；工具變量獨立于其他混雜因素，且工具變量不能直接影響結局。研究數據均為已發表的公開數據，無需進行額外的倫理批準。

1.2數據來源

研究數據取自英國樣本數據庫（https：//gwas.mrcieu.ac.uk/），14種惡性腫瘤為胃癌、宮頸癌、子宮內膜癌、腎癌、乳腺癌、前列腺癌、結直腸癌、多發性骨髓瘤、白血病、卵巢癌、惡性黑色素瘤、非黑色素瘤性皮膚癌、甲狀腺癌、肺癌。高血壓的研究數據同樣來自英國生物樣本庫，包括54358例高血壓患者和408652名對照者，共計有9851867個SNP位點。

1.3工具變量

從全基因組顯著性水平選擇與上述腫瘤及高血壓強相關（P<5×10-8）的SNP，以kb=10000和R2=0.001作為消除變量間連鎖不平衡的參數，去除回文SNP序列，并在Phenoscanner數據庫中進行查詢，以確定篩選出的工具變量與已知的混雜因素無關[7-8]。通過計算并以F>10為閾值來減少弱工具變量偏移[9]。

1.4統計分析

1.4.1雙向兩樣本MR分析使用R4.3.1軟件進行雙向分析及結果檢驗。主要使用5種MR分析方法，包括隨機效應逆方差加權（inversevarianceweighted，IVW）、簡單模式（simplemode）、加權中位數（weightedmedian）、加權模式（weightedmode）和MR-Egger[10-13]。采用IVW作為MR分析的主要方法評估暴露與結局之間的因果效應，并以OR值95%置信區間（confidenceinterval，CI）評估其潛在的因果關系，通過敏感度分析檢驗分析結果的有效性和穩健性、評估結果是否有潛在偏倚，采用Cochran’sQ檢驗與MR-Egger截距檢測該研究潛在的異質性與水平多效性，P>0.05為無顯著的異質性或多效性。使用孟德爾隨機多效性殘差和異常值（Mendelianrandomizationpleiotropyresidualsumandoutlier，MR-PRESSO）檢驗是否存在離群值并在剔除離群的SNP后重新進行分析。使用留一法敏感度分析（leave-one-outsensitivitytest）檢測單個SNP對總體結果的影響。

為避免多重檢測，采用Bonferroni方法用于多次檢驗的校正，在正向MR分析中，認為P<0.0045（0.05/11）是校正后的顯著性閾值，而P值在0.0045和0.05之間的結果被認為是暗示關聯，反向MR分析中則以P<0.0036（0.05/14）作為校正后的顯著性閾值。

1.4.2多變量MR分析為進一步分析惡性腫瘤與高血壓患病風險的獨立影響，本研究對可能存在因果效應的結果進行多變量MR分析，選擇糖尿病、吸煙、飲酒、焦慮、體質量指數這5個因素來控制混雜因素的影響，分別進行多樣本MR分析。

2結果

2.1正向MR分析結果

在進行工具變量篩選后，子宮內膜癌、腎癌、多發性骨髓瘤缺乏符合條件的SNP。此后，分別使用其他11種腫瘤的SNP進行MR分析，結果表明惡性黑色素瘤與高血壓的發生風險增加相關聯。在剔除不符合條件的SNP后，與惡性黑色素瘤強相關的SNP最終確定為11個，見表1。且每個工具變量的F>10，表明所使用的工具變量不存在弱工具變量偏移。基于IVW的結果顯示惡性黑色素瘤與高血壓的發生具有因果關系（OR=1.67，95%CI：1.27～2.21，P<0.001），在加權中位數（OR=1.69，95%CI：1.28～2.25，P<0.001）及加權

模式（OR=1.66，95%CI：1.19～2.33，P=0.015）中結果相似，而在MR-Egger回歸分析中，P=0.24，但OR=1.51，與其他檢測方法具有一致正向性。森林圖顯示與惡性黑色素瘤、高血壓密切相關的SNP具有穩定性，見圖1。方法比較圖顯示多種檢驗方法結果基本一致，見圖2。采用Cochran’sQ檢驗與MR-Egger截距檢測該研究潛在的異質性與水平多效性，結果表明存在異質性（P<0.05）但并不影響該研究的水平多效性（P=0.745）。MR-PRESSO檢驗顯示，納入的SNP無離群值。使用留一法檢測單個SNP對總體結果的影響，逐次剔除單個SNP其余結果均未發生明顯改變，見圖3。進一步進行多變量MR分析，調整混雜因素后惡性黑色素瘤與高血壓的發生風險仍相關聯（OR=1.39，95%CI：1.07～1.82，P=0.014）。此外，在正向MR分析中，其他惡性腫瘤與高血壓之間的分析均無統計學意義，見表2。

2.2反向MR分析結果

通過工具變量的篩選，納入71個與高血壓相關的SNP作為工具變量，與14種惡性腫瘤進行兩樣本MR分析，結果表明高血壓與白血病的發生風險降低相關聯（IVW：OR=0.99，95%CI：0.99～1.00，P=0.017），但在其他方法中二者之間的因果關系并不顯著，在該分析中白血病、高血壓密切相關的SNP具有穩定性，且多種檢驗方法結果基本一致，見圖4、圖5。經Cochran’sQ檢驗、MR-Egger截距檢測后提示異質性（IVW：P=0.719；MR-Egger：P=0.740）與水平多效性（P=0.210）均不存在。MR-PRESSO檢驗顯示，納入的SNP無離群值，且留一法敏感度分析也表明在逐次剔除單個SNP時，結果均未發生明顯改變，見圖6。但在多變量MR分析后，高血壓對白血病發生風險的影響無統計學意義（OR=0.99，95%CI：0.99～1.00，P=0.174）。在反向MR分析中，高血壓與其他惡性腫瘤的分析也無統計學意義，見表3。

3討論

隨著腫瘤患者預期壽命的延長，惡性腫瘤與高血壓共患人數不斷增長，腫瘤與高血壓之間復雜的相互關系受到廣泛關注，腫瘤心臟病學中一個新的研究領域被提出，即“腫瘤高血壓”（onco-hypertension）[14]。一方面，高血壓病情控制不佳可能增加腫瘤治療的心臟毒性，繼而增加腫瘤患者的死亡率；另一方面，高血壓也是某些腫瘤的癥狀之一，神經內分泌腫瘤可分泌激素引起高血壓。另外，高血壓也是副腫瘤綜合征的表現，如腎細胞癌、肝細胞癌，癌細胞可分泌腎素、血管緊張素原、兒茶酚胺、內皮素等，進而引起高血壓，抗腫瘤治療亦會引起高血壓或進一步加劇高血壓[15-16]。

本研究結果顯示，惡性黑色素瘤與高血壓的發生風險增加相關聯，且該因果關系獨立于研究納入的混雜因素。經初步分析高血壓可能與白血病的發生存在關系，但在逐次調整混雜因素后高血壓對白血病發生風險的影響不再具有顯著性，因此這種因果關系可能是混雜因素導致的。此前，一項包含19114例患者的大型隨機對照研究發現，高血壓與既往惡性黑色素瘤史顯著相關（OR=1.34，95%CI：1.11～1.62）[17]。El-Qushayri等[18]同樣認為惡性黑色素瘤可能與高血壓有關，他們使用NHANES數據庫研究分析發現黑色素瘤患者的高血壓患病率較高（OR=2.03，95%CI：1.45～2.84），而在排除一些潛在混雜因素的干擾后，結果并未出現明顯的顯著性。因此仍需更多研究闡明二者之間的具體聯系。惡性黑色素瘤導致高血壓發生的確切機制尚不明確，有研究認為二者之間可能存在共同的發病機制，如血管緊張素Ⅱ等神經激素的有絲分裂效應及氧氣供應減少、血管內皮生長因子受體的合成增加等[19-20]。本研究與上述研究的結果部分相同，發現惡性黑色素瘤與高血壓之間存在潛在因果關系，但仍需進一步結合臨床研究驗證。

與以往的觀察性研究不同，MR分析方法從遺傳學角度分析，個體的遺傳變異先于疾病的結局，可有效避免某些潛在未測量的混雜因素和反向因果關系，且研究人群均來自歐洲，減少了人口分層造成的偏倚。但本研究仍存在局限性：首先，亞洲人群黑色素瘤發病率較歐美人群顯著低下，因缺乏亞洲人群的GWAS數據，惡性黑色素瘤與高血壓因果關系的可靠性在亞洲人群中較難進一步驗證。且惡性黑色素瘤有多種分型，但公開可獲得的GWAS數據中并未將惡性黑色素瘤具體分型，因此缺乏可獲得的亞組數據，無法進一步研究分析具體類型的黑色素瘤與高血壓之間的關系。其次，在進行多變量MR分析時，雖選用5個混雜因素進行分析校正，但依然無法排除全部混雜因素的影響，其仍可能對結果產生一定偏倚。此外，既往研究提示高血壓與腎癌存在潛在關聯[21]。Alcala等[22]也通過一項MR研究探討血壓與腎癌之間的因果關系，結果表明舒張壓升高可增加腎癌患病風險（OR=1.34，95%CI：1.08～1.67）。其發病機制可能與高血壓引起腎小動脈硬化，繼而引起腎臟損傷，導致腎癌患病風險升高相關。但本研究中二者之間卻未見顯著關聯，這或與本研究中未使用舒張壓作為單獨暴露因素及數據庫差異有關，仍需進行更多研究進一步論證。

綜上，惡性黑色素瘤與高血壓之間存在因果關系，高血壓與白血病的發生可能存在潛在關系，這對確定疾病病因及干預方式、控制疾病進展或預后等方面均具有重要的指導意義，早期發現及診治疾病可進一步改善患者的預后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] SungH，FerlayJ，SiegelRL，etal.Globalcancerstatistics2020：GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CACancerJClin，2021，71（3）：209–249.

[2] OEFFINGERKC，MERTENSAC，SKLARCA，etal.Chronichealthconditionsinadultsurvivorsofchildhoodcancer[J].NewEnglJMed，2006，355（15）：1572–1582.

[3] CohenJB，BrownNJ，BrownSA，etal.Cancertherapy–relatedhypertension：AscientificstatementfromtheAmericanHeartAssociation[J].Hypertension，2023，80（3）：e46–e57.

[4] KoeneRJ，PrizmentAE，BlaesA，etal.Sharedriskfactorsincardiovasculardiseaseandcancer[J].Circulation，2016，133（11）：1104–1114.

[5] TrzonkowskaN，KwieczyńskaA，GOSTOMSKAM，etal.Arterialhypertensionischaracterizedbyimbalanceofpro-angiogenicversusanti-angiogenicfactors[J].PLoSOne，2015，10（5）：e0126190.

[6] HicklinDJ，EllisLM.Roleofthevascularendothelialgrowthfactorpathwayintumorgrowthandangiogenesis[J].JClinOncol，2005，23（5）：1011–1027.

[7] HuaL，XiangS，XuR，etal.Causalassociationbetweenrheumatoidarthritisandceliacdisease：Abidirectionaltwo-sampleMendelianrandomizationstudy[J].FrontGenet，2022，13：976579.

[8] WangJ，TangH，DuanY，etal.Associationbetweensleeptraitsandlungcancer：AMendelianrandomizationstudy[J].JImmunolRes，2021，2021：1893882.

[9] PierceBL，AhsanH，VanderweeleTJ.PowerandinstrumentstrengthrequirementsforMendelianrandomizationstudiesusingmultiplegeneticvariants[J].IntJEpidemiol，2011，40（3）：740–752.

[10] SandersonE，DaveySmithG，WindmeijerF，etal.AnexaminationofmultivariableMendelianrandomizationinthesingle-sampleandtwo-samplesummarydatasettings[J].IntJEpidemiol，2019，48（3）：713–727.

[11] BowdenJ，DaveySmithG，HaycockPC，etal.ConsistentestimationinMendelianrandomizationwithsomeinvalidinstrumentsusingaweightedmedianestimator[J].GenetEpidemiol，2016，40（4）：304–314.

[12] HartwigFP，DaveySmithG，BowdenJ.RobustinferenceinsummarydataMendelianrandomizationviathezeromodalpleiotropyassumption[J].IntJEpidemiol，2017，46（6）：1985–1998.

[13] BowdenJ，DaveySmithG，BurgessS.Mendelianrandomizationwithinvalidinstruments：EffectestimationandbiasdetectionthroughEggerregression[J].IntJEpidemiol，2015，44（2）：512–525.

[14] SahniG.Onco-hypertension：Changingparadigmoftreatinghypertensioninpatientswithcancer[J].JClinOncol，2023，41（5）：958–963.

[15] MoreiraDM，GershmanB，LohseCM，etal.Paraneoplasticsyndromesareassociatedwithadverseprognosisamongpatientswithrenalcellcarcinomaundergoingnephrectomy[J].WorldJUrol，2016，34：1465–1472.

[16] SenkusE，JassemJ.Cardiovasculareffectsofsystemiccancertreatment[J].CancerTreatRev，2011，37（4）：300–311.

[17] YanMK，OrchardSG，ADLERNR，etal.Associationbetweenhypertensionandcutaneousmelanoma，andtheeffectofaspirin：Extendedfollow-upofalargerandomisedcontrolledtrial[J].CancerEpidemiol，2022，79：102173.

[18] El-QushayriAE，BenmeloukaAY，SalmanS，etal.Melanomaandhypertension：Isthereanassociation？AUSApopulation-basedstudy[J].ItalJDermatolVenerol，2022，157（3）：270–274.

[19] GrossmanE，MesserliFH，BoykoV，etal.Isthereanassociationbetweenhypertensionandcancermortality？[J].AmJMed，2002，112（6）：479–486.

[20] BedogniB，PowellMB.Hypoxia，melanocytesandmelanoma-survivalandtumordevelopmentinthepermissivemicroenvironmentoftheskin[J].PigmentCellMelanomaRes，2009，22（2）：166–174.

[21] SceloG，LaroseTL.Epidemiologyandriskfactorsforkidneycancer[J].JClinOncol，2018，36（36）：JCO2018791905.

[23] AlcalaK，MariosaD，SmithBK，etal.Therelationshipbetweenbloodpressureandriskofrenalcellcarcinoma[J].IntJEpidemiol，2022，51（4）：1317–1327.

（收稿日期：2024–04–07）

（修回日期：2024–07–27）