FOXO3a在慢性阻塞性肺疾病中的研究進展

[摘要]慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease，COPD）是以不可逆性氣流受限為主要特征的慢性氣道疾病，其發病機制尚未完全明確，目前認為與香煙煙霧（cigarettesmoke，CS）等有害氣體或有害顆粒暴露引起的復雜病理改變有關。其中，CS暴露下的肺泡上皮細胞衰老、抗氧化失衡、慢性氣道炎癥、肺實質自噬破壞等均是COPD發生發展的重要原因。研究發現，叉頭框蛋白O3a（forkheadboxproteinO3a，FOXO3a）在這些病理生理過程中發揮重要作用，本文將對FOXO3a在COPD發生發展中的研究進展進行綜述。

[關鍵詞]慢性阻塞性肺疾病；FOXO3a；細胞衰老；氧化應激；炎癥；自噬

[中圖分類號]R563[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.25.031

慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease，COPD）是一種高發病率和高死亡率的慢性氣道疾病，全球每年有超過300萬人死于COPD[1]。香煙煙霧（cigarettesmoke，CS）等有害刺激物可引發易感人群氣道炎癥反應，損害肺泡上皮屏障功能，誘導細胞器和蛋白質損傷，導致氣道上皮細胞加速衰老、肺泡壁破壞、肺功能下降等[2]。同時，衰老的細胞分泌釋放炎癥因子促進免疫細胞聚集，進一步加劇細胞衰老并破壞鄰近細胞，形成肺部慢性炎癥反應[3]。叉頭框蛋白O3a（forkheadboxproteinO3a，FOXO3a）是叉頭框蛋白家族中研究最廣泛的成員，廣泛表達于肺、心臟和腸道組織中，其活性受到翻譯后修飾的嚴格調控，包括磷酸化/去磷酸化、乙酰化/去乙酰化、泛素化等共價修飾的調節，并在炎癥反應、細胞衰老、氧化應激、自噬等生物學過程中發揮重要作用[4-5]。

1FOXO3a調控細胞衰老與修復

FOXO3a在COPD發生發展中發揮重要作用[6]。Yao等[7]研究發現，COPD患者肺部中FOXO3a降解和乙酰化均增加，這與CS暴露導致的抗衰老蛋白沉默信息調節因子1（silenceinfor-mationregulator1，SIRT1）水平降低有關。SIRT1可通過降低FOXO3a的乙酰化防止CS和彈性蛋白酶誘導的肺泡氣腔擴大、肺功能下降、運動耐力受損和動脈氧飽和度降低。FOXO3a缺失加重肺泡上皮細胞衰老的嚴重程度，降低肺泡數量，并加速COPD的發生發展[8]。同時，FOXO3a可調控磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，Akt）信號通路[9-10]。Yuan等[11]研究發現，CS暴露的小鼠肺組織中FOXO3a介導的PI3K/Akt信號通路表達顯著降低，FOXO3a轉錄活性下調加速肺組織老化。但在另一條信號通路中，FOXO3a磷酸化增加Akt表達，促進PI3K/Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）信號通路阻止細胞凋亡，從而促進肺泡上皮細胞存活，延緩細胞衰老[12-13]。FOXO3a環狀RNA可與周期蛋白依賴性激酶2（cyclin-dependentkinase2，CDK2）、p21形成復合物延緩細胞周期進程，阻止細胞周期由G1期向S期轉變，增強FOXO3a的抗增殖作用[14]。這表明FOXO3a在COPD肺泡上皮細胞衰老和修復中具有重要作用。

2FOXO3a調控氧化-抗氧化平衡

氧化應激增加是導致COPD發病的關鍵機制之一。CS暴露下，肺部結構細胞（肺上皮細胞）和炎癥細胞釋放活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）、自由基（超氧化物、過氧化氫或過氧亞硝酸鹽等），對內源性生物分子造成氧化損傷，最終通過線粒體依賴性或線粒體非依賴性途徑誘導細胞凋亡[15]。FOXO3a介導SIRT1對抗CS誘導的氧化應激反應，FOXO3a可與錳超氧化物歧化酶（manganesesuperoxidedismutase，MnSOD）啟動子區域結合，增加小鼠肺部抗氧化基因MnSOD轉錄[16]。CS中的ROS介導氧化應激從而導致COPD進展，而FOXO3a能夠誘導SIRT3降低ROS水平[13]。在H2O2誘導的氧化應激中，通過抑制PI3K/Akt/FOXO3a信號通路降低細胞FOXO3a的磷酸化水平，進而調節各種抗氧化蛋白（MnSOD和過氧化氫酶）的表達，促進細胞存活。而在高糖高脂條件下，ROS激活Akt，FOXO3a磷酸化水平升高，FOXO3a無法入核，導致MnSOD等的表達下降，加速氧化應激誘導的細胞凋亡[17]。抗氧化藥物羧甲司坦能在CS刺激的支氣管上皮細胞中增加SIRT1和FOXO3a表達，清除自由基，減少白細胞介素（interleukin，IL）-8和彈性蛋白酶的分泌，降低炎癥因子對肺組織的負面影響[18]。因此，保護肺組織免受氧化應激的損傷，維持氧化-抗氧化平衡，對預防肺部結構細胞衰老和延緩COPD的進展至關重要。抗氧化藥物對COPD患者的臨床療效有待進一步探索。

3FOXO3a調控氣道炎癥進展

氣道炎癥是COPD的主要病理特征之一。氣道上皮細胞響應各種有害刺激而產生細胞因子和趨化因子，介導炎癥細胞釋放炎癥介質并損傷肺氣道上皮細胞。COPD患者氣道上皮細胞的表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）表達增加，異常表達的EGFR激活EGFR/PI3K/Akt通路介導的FOXO3a磷酸化，FOXO3a核轉位減少，趨化因子表達增加，炎癥介質IL-8水平升高，加速COPD氣道炎癥的發生發展[19]。槲皮素（具有抗氧化和激酶抑制特性）可逆轉上述通路，改善COPD患者的氣道炎癥反應和肺功能[19]。FOXO3a是核因子κB（nuclearfactorκB，NF-κB）炎癥信號通路介導趨化因子表達的負性調節因子，CS暴露誘導小鼠肺上皮細胞中FOXO3a的核轉位和表達，進而抑制NF-κB信號通路激活[20]。同時，抑制FOXO3a表達可下調NF-κB信號通路介導的趨化因子配體1、IL-6的釋放，并減輕CS暴露小鼠的肺部炎癥反應[20]。CS提取物可通過SIRT1/FOXO3a軸介導NF-κB表達增加，增強支氣管上皮細胞中IL-8、趨化因子CCL20介導的促炎反應[21]。COPD患者肺組織中衰老細胞堆積與炎癥反應發生發展有著密切聯系。

4FOXO3a調控自噬與細胞穩態

適度的自噬可清除受損線粒體，抑制細胞內ROS的積累，減輕細胞凋亡、氧化應激和炎癥反應，有助于維持肺組織的穩態。研究表明mTOR是自噬反應的主要負調節因子，在PI3K/Akt信號通路下游被激活[13]。FOXO3a調節PI3K/Akt/mTOR通路介導自噬的發生[22-23]。當FOXO3a被激活時，特定的氨基酸合成增加，抑制mTOR信號活性，減少其對自噬的負調節[23-24]。FOXO3a是自噬的正向調節劑，其表達增加可介導自噬-溶酶體途徑減輕PM2.5誘導的巨噬細胞炎癥損傷肺支氣管上皮過程[25]。研究發現抑制PI3K/Akt/FOXO3a信號通路可促進FOXO3a調控自噬、凋亡相關蛋白表達水平，重塑細胞自噬-凋亡平衡狀態，上調細胞保護性自噬水平[26]。SIRT1/FOXO3a自噬通路受到氧化應激條件的干擾，對腫瘤、心血管疾病、衰老等病理生理過程具有重要調控作用[27]。FOXO3a可調節適應性反應，通過增加自噬和減少衰老抵消肺部長期接觸CS的有害影響，而肺部持續慢性CS暴露會降低FOXO3a水平，導致自噬不足，最終導致COPD[7]。因此，自噬在維持肺內穩定平衡中發揮雙重作用。

5總結與展望

COPD已成為全世界第3位的死亡病因，僅次于缺血性心臟病和腦血管疾病。隨著人口老齡化的加速，COPD也已經成為中國老年人致殘、致死的主要病因之一，并造成極大的經濟和社會負擔[19-28]。不同條件下FOXO3a激活的下游靶基因不同，細胞表現出的結局也不同，或出現細胞周期停滯、或誘導細胞凋亡、或促炎反應、或激活保護性自噬等[4]。FOXO3a在COPD中發揮重要作用，FOXO3a-SIRT1相互作用可調控肺泡上皮細胞和氣道平滑肌細胞的衰老凋亡，從而影響肺部組織結構和功能。同時，FOXO3a在肺部氧化-抗氧化平衡中保護細胞免受氧化損傷。此外，FOXO3a還影響炎癥反應的程度。自噬失調與肺泡壁破壞、氧化應激、炎癥等密切相關，FOXO3a是自噬過程中的關鍵調節因子，影響自噬的進行和程度。然而，關于FOXO3a在肺泡上皮細胞中如何調控自噬及與其他病理生理過程的相互關系尚未完全闡明，深入了解FOXO3a在COPD肺泡上皮細胞自噬調控中的角色，有望能為COPD的治療和管理帶來新的突破。另外，針對如何通過調控FOXO3a治療或預防COPD的臨床治療方式也需要更多的臨床研究驗證其可行性和有效性。FOXO3a在不同人群中的表達差異及與遺傳、環境等因素的關系也是未來研究的重要方向。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–02–29）

（修回日期：2024–08–10）