長鏈非編碼RNA在系統性紅斑狼瘡中的研究進展

[摘要]系統性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus，SLE）是一種以慢性炎癥、免疫復合物沉積、大量自身抗體產生和低補體為特征的典型自身免疫性疾病。其發病機制尚未完全闡明，診斷和評估預后的手段尚不精準，具有較大的探索空間。長鏈非編碼RNA（longnoncodingRNA，lncRNA）是一種長度＞200個核苷酸的非編碼RNA，隨著研究的不斷深入，越來越多的lncRNA被發現參與自身免疫性疾病的發生發展，并可作為新型生物標志物輔助臨床進行早期診斷和疾病活動度評估。本文從固有免疫和適應性免疫兩個角度出發，歸納總結lncRNA參與的SLE發病機制，梳理潛在的SLE新型生物標志物，以期準確進行SLE的早期診斷、治療和預后評估。

[關鍵詞]長鏈非編碼RNA；系統性紅斑狼瘡；固有免疫系統；適應性免疫系統

[中圖分類號]R593.24[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.25.029

1系統性紅斑狼瘡疾病概述

系統性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus，SLE）是一種以慢性炎癥、免疫復合物沉積、大量自身抗體產生和低補體為特征的典型自身免疫性疾病[1-4]。目前，波蘭、美國、巴巴多斯和中國是全球SLE發病率較高的國家[5]。女性發病率高于男性，據報道，新診斷的SLE女性人群最多的是中國[5]。SLE的發病機制與遺傳易感性、環境誘發因素、免疫因素的相互作用有關，但具體機制尚不完全清楚[6]。

2長鏈非編碼RNA基本概述

在人類基因組中，只有不到2%的蛋白質編碼序列，而剩余98%為非編碼序列，其中，長度＞200個核苷酸的被定義為長鏈非編碼RNA（longnoncodingRNA，lncRNA）[7]。lncRNA數量龐大，來自NONCODE數據庫的統計數據表明，人類基因組包含96411個lncRNA基因和173112個lncRNA轉錄本。與信使RNA（messengerRNA，mRNA）相比，lncRNA的表達水平通常較低[8]，但在表達模式上表現出更強的組織特異性，表明在細胞類型特異性過程中起著不可或缺的作用[9-12]。lncRNA已被證實影響基因生命周期幾乎每個階段的遺傳輸出——從表觀遺傳調控和染色質重塑到轉錄和轉錄后調控再到蛋白質代謝，因此lncRNA可能在疾病進展中發揮關鍵作用，如致癌、突變和免疫原性[13-15]。目前lncRNA的異常表達已在腫瘤、神經退行性疾病和糖尿病中被報道，并在自身免疫性疾病中被觀察到，包括SLE、自身免疫性甲狀腺疾病、系統性硬化癥、骨關節炎、強直性脊柱炎和類風濕關節炎等[16-20]。

3lncRNA參與SLE的發病機制

3.1固有免疫

lncRNA在固有免疫細胞中表達，通過調節固有免疫系統應答參與SLE的發病機制。固有免疫系統誘導炎癥反應對外部病原體提供初始防御，同時促進適應性免疫系統激活[20]。其中，模式識別受體介導炎癥反應對外部病原體提供初始防御，抗原呈遞細胞表達的模式識別受體識別微生物后可激活適應性免疫系統[21]。

3.1.1單核細胞SLE患者外周血單個核細胞（peripheralbloodmononuclearcell，PBMC）中的單核細胞高于正常人群，其內有多種lncRNA異常表達[22]。單核細胞可識別病原體相關分子模式，這些受體的激活產生廣泛的細胞因子和趨化因子[23-24]。通過刺激Toll樣受體（Toll-likereceptor，TLR），特別是TLR2和TLR4，可導致狼瘡疾病的發生和維持[25]。

核富集轉錄體1（nuclearenrichedabundanttranscripts1，NEAT1）編碼在染色體11q13.1上[26]。與正常對照相比，SLE患者單核細胞中NEAT1水平明顯升高。脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）通過p38誘導NEAT1表達。NEAT1作為早期LPS反應基因，在LPS刺激下上調，并選擇性調節白細胞介素（interleukin，IL）-6和趨化因子CXCL10。據統計，IL-6和趨化因子CXCL10水平與NEAT1水平呈正相關，且NEAT1水平與SLE疾病活動度也呈正相關。NEAT1通過影響促分裂原活化的蛋白激酶相關軸的活性參與TLR4相關的炎癥反應。因此，在SLE患者中，NEAT1可作為一種新發現的促炎因子以正反饋方式促進細胞因子和趨化因子的過量產生，從而參與免疫失調和SLE發病[22]。

MALAT1是一種豐富表達的lncRNA，長度約為8000個核苷酸[27]。MALAT1編碼在染色體11q13.1上，是研究得比較充分的lncRNA之一[28]。與正常對照相比，SLE患者PBMC中MALAT1表達增加，且從SLE患者的PBMC中分離出的CD14+單核細胞顯示出顯著富集MALAT1表達，表明單核細胞是主要表達MALAT1的細胞類型。研究發現，MALAT1在SLE患者中直接調節沉默信息調節因子1信號傳導，同時還可提高IL-21水平，在SLE的發病和發展中發揮重要作用[29]。

3.1.2巨噬細胞M1/M2巨噬細胞平衡失調是SLE已知的發病機制之一。M1巨噬細胞主要具有促炎活性，M2巨噬細胞主要具有抗炎特性[30]。研究表明lncRNA可影響巨噬細胞的極化和免疫功能，從而促進SLE的發病。

lncRNA-Cox2位于1號染色體，與正常對照相比，SLE患者血清lncRNA-Cox2表達水平顯著升高[31]。lncRNA-Cox2與巨噬細胞中的TLR相互作用，介導不同基因的激活和抑制。在LPS刺激下，巨噬細胞和小膠質細胞中的lncRNA-Cox2被轉移到SWI/SNF復合體中。新形成的lncRNA-Cox2/SWI/SNF復合體調節核因子κBp65和p50亞基向SWI/SNF復合體的組裝，最終調節SWI/SNF相關表觀遺傳染色質重塑，表明lncRNA-Cox2調節核因子κB誘導的炎癥反應[32]。此外，lncRNA-Cox2可影響巨噬細胞極化。在肝細胞肝癌的研究中，lncRNA-Cox2可促進M1巨噬細胞極化并抑制M2巨噬細胞極化[33]。故推測lncRNA-Cox2在SLE中也可起到致病作用。

lncRNAH19由H19基因編碼，該基因在胚胎發育過程中高表達，但在大多數新生兒組織中下調。類風濕關節炎患者的H19表達顯著高于健康志愿者。沉默H19可促進M1巨噬細胞向M2表型極化，降低M1巨噬細胞相關因子的表達。在類風濕關節炎患者中，H19通過上調KDM6A表達促進M1巨噬細胞極化，加重關節炎[34]。故可推測H19在SLE中可起到致病作用。此外，H19在SLE患者血清和骨髓間充質干細胞中的表達上調，并與SLE疾病活動度呈正相關，因此可通過抑制IL-2轉錄調節骨髓間充質細胞干細胞介導的濾泡輔助性T細胞（follicularhelperTcell，Tfh）/調節性T細胞平衡，從而參與SLE疾病過程[35]。

3.1.3樹突狀細胞樹突狀細胞（dendriticcell，DC）是人體內最有效的抗原呈遞細胞[36]。研究表明SLE的發展與DC區室的變化有關，包括DC亞群頻率、定位、表型和功能缺陷的改變，SLE患者的DC中有多種lncRNA異常表達，推測調節DC可影響SLE的發病[37]。

lncRNATSIX在XIST位點的3'端表達一個非編碼反義轉錄本。它保護活性X染色體在X染色體失活開始后不發生異位沉默[38]。研究發現，SLE的發病也可能與X染色體失活有關。TSIX在SLE患者的單核細胞衍生的DC中升高，且TSIX的表達水平與系統性紅斑狼瘡疾病活動指數（systemiclupuserythematosusdiseaseactivityindex，SLEDAI）評分呈正相關。因此，上調的TSIX可通過保護活性X染色體不發生異位沉默而促進X染色體失活，參與SLE的發病機制。但仍需進一步研究以明確TSIX在疾病過程中所發揮的具體作用[39]。

lnc-DC僅在DC中表達，支持DC刺激T細胞活化的能力。下調lnc-DC可降低對T細胞活化至關重要的表面受體的表達，損害DC刺激T細胞活化的能力，抑制輔助性T細胞（helperTcell，Th）17分化，減少IL-12的產生[40]。研究表明，與健康對照相比，SLE患者的血漿lnc-DC水平顯著降低，而與無狼瘡腎炎（lupusnephritis，LN）的SLE患者相比，LN患者的血漿lnc-DC水平顯著升高[41]。故lnc-DC可能在SLE疾病發生過程中起一定作用。

3.2適應性免疫

3.2.1T細胞lncRNA通過調節性T細胞導致SLE發病。T細胞在SLE發病機制中發揮重要作用。T細胞在識別自身抗原后，CD4+T細胞分化為自身反應效應細胞，如Th1、Th2、Th9和Th17細胞，誘導對病原體的持續免疫應答[42]。在SLE患者中，部分T細胞亞群的比例及其功能異常。不同的lncRNA表達于不同的T細胞中，與T細胞轉錄過程和譜系有關，表明lncRNA可能在調節性T細胞分化和功能中發揮關鍵作用，從而參與SLE的發病機制[42]。

生長阻滯特異性轉錄本5（growtharrestspecific5，GAS5）基因位于染色體1q25.1上。研究發現，與正常對照相比，SLE患者CD4+T細胞和B細胞中GAS5的表達降低。此外，在SLE患者中GAS5的表達與紅細胞沉降率和SLEDAI-2K評分呈負相關[41]。GAS5過表達可通過抑制miR-92a-3p上調堿性亮氨酸拉鏈轉錄因子E4BP4，抑制正常CD4+T細胞的活化[43]。故SLE患者中GAS5低表達可提高CD4+T細胞的自我反應性，此途徑也成為SLE的潛在治療靶點。lincRNA00892是一個位于Xq26.3的基因間區長鏈非編碼RNA（longintergenicnoncodingRNA，lincRNA）。研究發現lincRNA00892在SLE患者的CD4+T細胞中上調。過表達的lincRNA00892通過靶向核內不均一性核糖核蛋白K增強CD4+T細胞中CD40L的表達，增強B細胞活化，隨后以依賴CD4+T細胞的方式分泌免疫球蛋白G，參與SLE的發病過程[44]。

IL21-AS1通過增加IL-21啟動子區域組蛋白H3乙酰化修飾的方式調節IL-21的表達[45]。Tfh和Th17均可產生IL-21，而IL-21可促進Tfh和Th17的增殖和分化，平衡Th亞群，生成B細胞并向漿細胞分化，促進免疫球蛋白的產生[46]。在SLE患者中，IL-21水平升高與Tfh、漿細胞、自身抗體和疾病活動度呈正相關[47]。故推測IL21-AS1參與SLE的發病機制。

3.2.2B細胞B細胞通過對抗原和自身抗體的反應參與SLE的發病機制。通過TLR途徑刺激B細胞促進耐受性喪失[48]。lncRNA在B細胞中表達，但與T細胞相比，對B細胞中的lncRNA知之甚少，僅可根據現有證據推測lncRNA在B細胞中異常表達從而參與SLE的發病[20，49]。

研究發現成人B細胞持續需要XIST沉默X連鎖免疫基因的子集，如TLR7。TLR7促進CD11c+非典型記憶B細胞（atypicalmemoryBcell，ABC）的形成，ABC在健康對照中罕見，卻在女性SLE患者中異常增多，且ABC中存在XIST失調[50]。因此推測XIST參與SLE的發病機制。

3.3lncRNA作為生物標志物的應用

SLE的臨床診斷仍存在一些局限性。例如，抗雙鏈DNA（double-strandedDNA，dsDNA）和抗Sm抗體對SLE具有高特異性，但抗Sm抗體的敏感度非常低，分別在70%和30%的SLE患者中發現抗dsDNA和抗Sm抗體。因此尋找新的生物標志物輔助傳統生物標志物進行早期診斷迫在眉睫[51]。由于lncRNA在血清和血漿中相對穩定且屬于非侵入性檢查，對患者十分有利，故可作為SLE的新非侵入性生物標志物[51-52]。

Mahmoud等[31]研究表明lncRNA-Cox2可作為SLE診斷的非侵入性生物標志物。據報道，有神經系統表現的SLE患者中lncRNA-Cox2表達顯著增加，故異常表達lncRNA-Cox2的SLE患者可能有神經系統影響。

Wu等[41]研究表明血漿GAS5和linc0597可能是SLE的特異性lncRNA，可作為SLE的候選生物標志物，且GAS5和linc0597的組合可提供更好的診斷準確性。此外，lnc-DC可區分LN患者和無LN的SLE患者，且lnc-DC和GAS5的組合可為區分二者提升準確性。

Wu等[52]研究表明，linc0949來自于人PBMC中，其水平降低與SLE患者的疾病活動、器官損傷程度和藥物治療有關。linc0949可能是SLE患者診斷、疾病活動和治療干預的潛在生物標志物。Cai等[53]研究表明lncFOSB-1：1在SLE患者中性粒細胞中的表達顯著降低，并與腎臟受損的風險相關，可作為SLE診斷和預測近期是否有腎臟受累的潛在生物標志物。Ali等[54]研究表明SLE患者血清中lncRNAFAS-AS1和lncRNAPVT1也可作為新型生物標志物。FAS-AS1表達升高，與腎炎和抗dsDNA抗體存在相關。而PVT1表達降低，與口腔潰瘍、光敏性和神經系統表現顯著相關。

4總結與展望

SLE是一種以慢性炎癥、免疫復合物沉積、大量自身抗體產生和低補體為特征的自身免疫性疾病，其病因尚不明確，全身多個重要臟器均可受累，臨床表現多樣，早期診斷及疾病活動度監測仍有挑戰[51]。隨著高通量測序的發展，越來越多與SLE有關的lncRNA進入研究者的視野。大量數據表明，lncRNA有助于增強對SLE發病機制的了解，也對診斷和判斷預后起輔助作用。本文主要總結lncRNA可能參與的SLE發病機制及可能作為SLE新型生物標志物的lncRNA，期盼此舉可為lncRNA在SLE領域的研究提供幫助。

目前關于SLE的RNA生物標志物研究很多，但缺乏大樣本的驗證，尚未應用于臨床[51]。因此，希望越來越多的研究者聚焦于此領域，實現lncRNA相關產品的應用和轉化，進一步明確各種lncRNA的功能和細胞定位。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–05–11）

（修回日期：2024–08–19）