巨噬細胞自噬調控動脈粥樣硬化的研究進展

[摘要]動脈粥樣硬化是一種復雜的疾病，涉及內皮功能障礙、脂質堆積、炎癥反應、纖維斑塊形成等多個方面。巨噬細胞自噬是巨噬細胞吞噬消除脂質和炎癥因子的過程，也是自身重要的免疫機制，在動脈粥樣硬化形成中發揮重要作用。研究表明通過調控巨噬細胞的自噬可有效調控動脈粥樣硬化的進展。本文總結近年來通過調控巨噬細胞自噬來穩定動脈粥樣硬化斑塊的藥物，為動脈粥樣硬化的臨床治療研究提供新思路。

[關鍵詞]動脈粥樣硬化；巨噬細胞自噬；中醫藥；西藥

[中圖分類號]R543[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.25.027

《中國死因監測數據集》[1]顯示近10年心血管疾病（cardiovasculardisease，CVD）死亡人數整體呈上升趨勢；《中國心血管健康與疾病報告2022概要》[2]顯示2020年中國因CVD死亡的患者約占總死亡人數的一半。動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是CVD的主要病理基礎，而AS的形成與脂質代謝異常和炎癥反應密切相關。

1動脈粥樣硬化的機制

AS是一種進行性炎癥性疾病，主要發生于大中動脈，AS斑塊不穩固是急性CVD的主要因素。AS發生于動脈內皮的下層，大量脂質沉積于動脈內皮下，通過氧化修飾、炎癥反應釋放促炎信號，吸引單核細胞聚集，繼而分化為巨噬細胞吞噬脂質因子，巨噬細胞過量吞噬可引起細胞凋亡，凋亡后形成泡沫細胞參與斑塊形成。存在于斑塊中的活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）通過釋放基質金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）降解斑塊的纖維壁，導致斑塊不穩定和破裂，這是AS進展中最糟糕的部分[3]。

2巨噬細胞自噬

巨噬細胞是人體內數量與種類最多的白細胞之一。巨噬細胞按功能分為M1、M2兩類，M1具有促炎功能、M2具有促免疫功能；而自噬是M2所必要的前提[4]。自噬是真核細胞系統中高度進化保守的過程，通過一系列溶酶體活性過程，選擇性降解功能失調的細胞器，最后返回細胞質中重復使用，這是細胞內環境維持穩態的過程。自噬水平升高可通過檢測轉錄因子EB（transcriptionfactorEB，TFEB）了解，TFEB可通過上調溶酶體活性增強巨噬細胞自噬[5]；自噬水平降低可通過檢測自噬關鍵蛋白ATG5了解，敲除斑塊內巨噬細胞自噬關鍵蛋白ATG5后，細胞凋亡和氧化應激水平顯著升高[6]，具有自噬缺陷的凋亡細胞不能有效表達“尋找我”信號，導致免疫細胞識別和清除能力減弱。

3巨噬細胞自噬調控AS的機制

目前普遍認為斑塊中的缺氧區域富含巨噬細胞和泡沫細胞，是氧化型低密度脂蛋白（oxidizedlow-densitylipoprotein，Ox-LDL）和巨噬細胞凋亡引起氧化應激和內質網應激的產物，以巨噬細胞自噬主導細胞內抗應激為主[7]。巨噬細胞吞噬脂質促進脂滴降解產生游離膽固醇，通過肝X受體α（liverXreceptoralpha，LXRα）、腺苷三磷酸結合盒轉運體（ATP-bindingcassettetransporter，ABC）A1和ABCG1受體將膽固醇轉運至外周，維持血管內環境穩態[8]。在AS進展期，巨噬細胞自噬水平降低，產生的運脂蛋白減少，游離膽固醇減少，形成負反饋導致外周血中的高密度脂蛋白減少，斑塊易損性增高，導致斑塊破裂，引起急性冠脈綜合征。因此，調控巨噬細胞自噬，增加易損斑塊的穩定性已成為AS的潛在治療靶點。

4調控巨噬細胞自噬治療AS

4.1中藥復方及有效提取物調控巨噬細胞自噬

4.1.1中藥單藥中的提取物治療AS目前，多數中藥可通過調控巨噬細胞自噬降低AS斑塊。梔子提取物中的梔子苷通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）信號傳導，降低髓系細胞觸發受體2水平增加自噬，延緩AS進程[12]；蘆薈大黃素是一種天然生物活性蒽醌，在小鼠實驗中通過上調Beclin-1增加自噬而減少AS斑塊[10]；在丁暢等[11]的Ox-LDL建立泡沫細胞模型實驗中，發現荷葉堿通過激活磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，Akt）/mTOR通路降低細胞內脂質沉積，減少總膽固醇含量，并促進微管相關蛋白1輕鏈3（microtubule-associatedprotein1lightchain3，LC3）-Ⅰ向LC3-Ⅱ轉化以減少脂質泡沫細胞形成。黃芪甲苷可用于抗氧化治療，研究表明黃芪甲苷可影響PI3K/Akt/mTOR信號通路，上調LC3-Ⅱ和Beclin-1自噬蛋白的表達，抑制炎癥反應，從而控制AS斑塊的穩定性[12]。姜黃素可通過促進TFEB核易位、優化脂質分解代謝和減少炎癥，恢復巨噬細胞的自噬[13]。荊芥是用于治療CVD的傳統中藥，荊芥中的總黃酮類物質通過抑制Akt/mTOR信號傳導減少泡沫細胞的形成和白細胞介素-1β釋放，并調節Akt、p-Akt、mTOR、p-mTOR的表達，激活自噬，減慢AS的進程[14]。雷公藤中的雷公藤紅素可上調膽固醇關鍵轉運分子ABCA1、LXRA蛋白的表達，通過激活LXRA/ABCA1信號通路，增加細胞中LC3-Ⅱ/Ⅰ的比值，增加巨噬細胞自噬因子，加快脂質代謝，延緩AS進展[15]。曹乾[16]研究發現，青蒿素可通過AMP活化的蛋白質激酶（AMP-activatedproteinkinase，AMPK）促進mTOR、UNC-51樣激酶1（UNC-51likekinase1，ULK1）磷酸化，增加LC3-Ⅱ表達并降低P62，從而減輕AS。槲皮素在泡沫細胞模型中可上調自噬標志物LC3-Ⅱ/Ⅰ和Beclin-1的表達，抑制泡沫細胞形成，延緩衰老[17]。白藜蘆醇具有降低血液中脂質含量的作用。白藜蘆醇干預后，觀察到AS模型小鼠巨噬細胞中自噬相關分子LC3-Ⅱ、ATG5、Beclin-1等自噬因子表達上調，表明白藜蘆醇可通過影響小鼠巨噬細胞的自噬和凋亡，調節其脂代謝相關因子，起到抗AS的作用[18]。

4.1.2中藥復方治療AS近年來，方劑湯藥調控巨噬細胞自噬影響AS的研究取得進展。游宇等[19]通過高脂小鼠實驗，發現補陽還五湯通過促進細胞內LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ轉化增加巨噬細胞自噬，并減少炎癥因子釋放，從而減輕AS。黃連解毒湯通過上調Beclin-1mRNA表達、促進巨噬細胞自噬，抑制mTORmRNA表達，達到抗AS的效果[20]。趙晶等[21]的實驗發現血管軟化丸可通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路，增加巨噬細胞自噬，減少斑塊及炎癥因子。Xie等[22]的實驗表明補腎抗衰片通過增加自噬相關蛋白LC3-Ⅱ表達，抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路促進巨噬細胞自噬。中成藥賽洛欣膠囊在高脂小鼠實驗中表現出抗AS的治療效果，通過上調LC3和Beclin-1蛋白表達，增加自噬水平，促進自噬過程[23]。通心絡在臨床上常用于治療心血管系統疾病，研究發現其通過促進Beclin-1-Bcl-2復合物的解離，抑制組蛋白去乙酰化酶對Beclin-1的作用，增強自噬，從而減少AS斑塊[24]。

4.2西藥調控巨噬細胞自噬

4.2.1調控PI3K/Akt通路治療AS他汀類藥物是經典降脂藥。近期研究發現，瑞舒伐他汀通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路增加LC3-Ⅱ/Ⅰ的比值和Beclin-1水平，進而增加巨噬細胞自噬[25]。高脂小鼠實驗顯示，P2RY12受體可通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路調控巨噬細胞自噬，且對調節晚期AS自噬水平作用較好[26]。免疫抑制劑雷帕霉素可選擇性抑制Akt/mTOR信號通路促進巨噬細胞自噬，并減少不穩定的AS斑塊[27]。耿瑞麗等[28]研究發現，Toll樣受體3激動劑poly（I∶C）在高脂喂養小鼠中可通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路、抑制B細胞中的k信號，增強核因子κB炎癥信號，增加LC3-Ⅱ、Beclin1-、IκB自噬蛋白表達，并降低炎癥因子表達。在高脂喂養小鼠實驗中敲低富含亮氨酸的五肽重復序列蛋白（leucine-richpentatricopeptiderepeat-containingprotein，LRPPRC），發現LRPPRC通過雷帕霉素途徑的Akt機制靶點抑制自噬，表明在AS的治療上可通過敲低LRPPRC促進自噬，抑制泡沫細胞生成[29]。Fang等[30]研究發現三氧化二砷促進ROS表達，導致TFEB的核易位和PI3K/Akt/mTOR信號通路的抑制，這些作用可促進巨噬細胞自噬，并在早期階段減少AS病變。

4.2.2調控自噬-溶酶體通路治療AS已有證據表明二甲雙胍可刺激自噬-溶酶體通路促進巨噬細胞自噬，并減少脂滴的積聚[31]。Krüppel樣轉錄因子2在自噬-溶酶體通路中起著關鍵調節作用，可通過增加Krüppel樣轉錄因子2表達調控自噬-溶酶體通路促進自噬并減少斑塊形成[32]。ATG14是自噬體與溶酶體融合的重要調節因子，研究表明巨噬細胞中ATG14的過表達增強自噬體與溶酶體的融合，促進脂質降解，降低Ox-LDL誘導的細胞凋亡和炎癥反應[33]。清道夫受體B類Ⅰ型（scavengerreceptorclassBtypeⅠ，SR-BI）可通過增強過氧化物酶體增殖物激活受體α來調節TFEB表達，增加自噬，在降低斑塊上有一定作用[34]。

4.2.3調控其他通路及分子治療AS最近的研究發現，恩格列凈可通過激活AMPK/ULK1/Beclin-1信號通路增加自噬，延緩AS的進展[35]。PCSK9是一類新型降膽固醇藥物，研究發現其降脂機制是通過增加自噬體和溶酶體數量降低炎癥和脂質累積[36]。Zhang等[37]發現泛素-蛋白酶體系統的關鍵抑制劑MG132和RAPA，RAPA可通過誘導自噬減少多泛素化蛋白質積累和泡沫細胞凋亡，MG132與RAPA結合不僅抑制炎癥細胞因子表達和泡沫細胞形成，還影響核因子κB信號通路和RAW264.7細胞極化，在AS的治療中起重要作用。載脂蛋白A-I模擬肽通過促進自噬保護巨噬細胞免受糖化高密度脂蛋白誘導的內質網應激介導的凋亡，減輕AS病變[38]。王彥琛等[39]在模擬物實驗中發現，microRNA-33濃度升高時，自噬標志物LC3-Ⅰ、LC3-Ⅱ和ATG5蛋白表達水平也顯著升高，表明microRNA-33可通過調節自噬治療AS。田華等[40]研究表明氫分子可通過激活自噬，下調促凋亡蛋白C/EBP同源蛋白表達抑制Ox-LDL誘導的巨噬細胞凋亡。Xu等[41]研究發現，AS的緩解可能與血清中β-羥基丁酸水平的增加有關，體內或體外β-羥基丁酸治療時，可增加膽固醇轉運蛋白ABCA1、ABCG1和SR-BI水平，減少脂質積累。

上述多項研究發現，中藥單體中的提取物和中藥復方可通過調控通路、或通過增加自噬標志物降低炎癥因子調控巨噬細胞自噬，而大部分西藥也是通過相應的方式增加自噬，故可通過中藥與西藥聯合使用，針對相應的通路或分子治療AS；中藥與西藥聯合使用在延緩AS進展方面具有協同作用，治療AS具有一定的前景。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–11–08）

（修回日期：2024–08–12）