兒童EB病毒感染相關疾病的研究進展

[摘要]EB病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）是一種嗜B細胞的雙鏈DNA病毒，屬于γ型人類皰疹病毒，具有較強的易感性，典型的傳播途徑是體液傳播。EBV最初感染口咽和鼻咽上皮細胞，可長期潛伏于人體淋巴組織。EBV感染的患兒常累及多個系統，對全身多個臟器造成不同程度的影響，常表現為傳染性單核細胞增多癥，也可引起慢性活動性EBV感染、噬血細胞綜合征、腫瘤相關性疾病及自身免疫性疾病等，這些疾病表現迥異，因此極易出現漏診、誤診，本文主要對EBV感染相關疾病的研究進展做一綜述。

[關鍵詞]EB病毒；兒童；多系統；相關疾病

[中圖分類號]R725[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.25.030

EB病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）由Epstein和Barr于1964年首次從非洲兒童惡性淋巴瘤體外培養的細胞株中分離獲得該病毒。EBV易感性極強，人群感染率超過95%[1]。大多數在兒童時感染EBV并終身攜帶，病毒進入人體后首先在患兒的口腔上皮細胞定植，隨后感染B細胞。在許多發達國家，原發性EBV感染多發生在青少年時期，中國較其他發達國家而言，發病年齡相對提前，發病高峰集中于學齡前和學齡期。EBV感染有兩種形式，即潛伏感染和增殖性感染。潛伏感染時EBV可躲避宿主細胞的清除；增殖感染時，病毒處于活躍表達、復制狀態。當機體免疫力低下或受到某些理化因素刺激時可導致病毒從潛伏狀態轉變為增殖狀態，病毒被激活后可引起各系統受累。現將目前研究認識到的EBV感染引起的相關疾病進行綜述。

1傳染性單核細胞增多癥

EBV最初通過唾液傳播感染咽扁桃體上的B細胞，EBV通過包膜糖蛋白與B細胞表面的CD21結合，促使病毒進入靶細胞，多種病毒糖蛋白在這個過程中發揮輔助作用[2]。病毒在細胞內定植并增殖，引起扁桃體炎和咽炎等疾病，病毒長期存在于腮腺和其他唾液腺上皮細胞內，唾液中可持續不斷的分泌該病毒，通過病毒血癥或在其他受累的B細胞不斷擴散傳播，從而累及全身淋巴系統、組織和器官。B細胞被感染后，其表面抗原發生變化，T細胞激活使CD8+細胞明顯增多，形成細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxicTlymphocyte，CTL）。而CTL不僅可殺死感染的B細胞，還可影響多個組織器官，從而引發一系列的臨床表現[3-4]。

春秋季是傳染性單核細胞增多癥（infectiousmononucleosis，IM）的高發季節，學齡期兒童多見。一旦感染EBV，病毒在人體內即終身潛伏，大多數感染過該病毒的人群將擁有終身免疫力，不會再次被EBV感染。大多數感染的患兒預后相對較好，IM的伴隨癥狀通常在1～2個月內消退[5-6]，極少數病程遷延的患兒可發展為慢性活動性EBV感染。雖然IM的病死率極低，但仍有1%～2%的患兒因合并嚴重并發癥導致死亡，故EBV疫苗研發極具價值。臨床治療IM包括對癥治療、抗病毒治療、免疫調節、激素及積極預防并發癥等。阿昔洛韋、更昔洛韋通過抑制DNA多聚酶、終止DNA鏈的延伸而抑制病毒復制，但也有報道認為更昔洛韋治療IM的效果并不理想[7]。對嚴重的兒童患者，如出現喉頭水腫、腦炎、心肌炎、血小板減少性紫癜等合并癥，應用激素治療可顯著緩解病情，但由于激素影響機體的免疫功能，其具體效果有待于進一步研究[8]。

2慢性活動性EB病毒感染

慢性活動性EB病毒感染（chronicactiveEBvirusinfection，CAEBV）的發病可能與EBV持續感染、或由潛伏狀態再次進入裂解狀態有關，具體機制尚未闡明。當人體免疫力降低，EBV基因組受到刺激被激活，B細胞抗原發生改變進入增殖狀態，自然殺傷細胞（naturalkillercell，NK細胞）和CD8+T細胞大量增殖，血液將被感染的B細胞輸送至全身組織并產生大量細胞因子，導致各系統受累。感染細胞的克隆增殖是CAEBV發病的中心環節，被感染的T細胞產生異常激活和炎癥反應，最終引起噬血細胞綜合征等一系列嚴重的血液疾病。

亞洲地區的CAEBV發生率較高。CAEBV發病年齡廣泛，但12歲以下兒童較常見，兒童患病人數遠超成人，男女發病率無顯著差異，有研究發現8歲以上CAEBV患兒的預后優于其他年齡段兒童[9]。兒童CAEBV的主要癥狀為發熱、肝脾大、血小板減少、淋巴結腫大、貧血、皮疹等。EBV感染的宿主細胞如果是T細胞，則會出現高熱、貧血、肝大、淋巴結病、EBV抗體滴度高；若為NK細胞，則以顆粒樣淋巴細胞增多、蚊蟲叮咬高敏性、免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E水平增高為主[10]。

造血干細胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT）可通過清除被EBV感染的宿主細胞，重建EBV特異性細胞的免疫功能，這是目前唯一可根治CAEBV的治療方法。然而，由于CAEBV患者往往存在多臟器損害，因此，干細胞移植后的并發癥發生率較高。臨床也嘗試用免疫過繼法治療CAEBV患者，但總體療效有限。由于CAEBV中病毒大多處于潛伏感染狀態，不能產生激活藥物的激酶，故目前認為抗病毒治療無明顯療效。有學者提出更昔洛韋、糖皮質激素、沙利度胺、心得安聯合治療可顯著改善臨床癥狀，并有望成為一種新的治療CAEBV的有效療法[11]。CAEBV預后較差，約半數患兒在患病后4～5年死亡。研究發現年齡越大、血液系統損害越嚴重、EBV-DNA拷貝數越高、越晚確診的患兒，預后相對較差[12]。

3血液系統相關疾病

3.1EBV相關的噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥

噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH）又稱噬血細胞綜合征，主要分為兩種類型：原發性HLH和繼發性HLH。中國和日本等亞洲國家以EBV-HLH和繼發性HLH最為常見，HLH的發生是由于CTL和NK細胞功能缺陷，抗原呈遞細胞持續刺激并激活單核-巨噬細胞系統，產生許多炎癥細胞因子[13]。另外γ干擾素和腫瘤壞死因子-α可抑制骨髓造血功能。雖然存在許多其他的感染因素，但EBV感染是主要發病原因。當機體感染EBV后，被EBV感染的靶細胞因T細胞及NK細胞的功能缺陷不能被有效清除，因此出現高細胞因子血癥，進而導致大范圍的組織器官損傷。

EBV-HLH發病年齡越小，預后越差，且病死率較高，一旦臨床確診，應盡早行HLH突變基因篩查，明確患兒臨床分型。原發性HLH越早進行異基因HSCT，獲得長期生存的機會越大。鐵蛋白水平對診斷EBV-HLH具有較高的敏感度。Huang等[14]認為發病初期使用血漿置換、腎臟替代治療、HLH-2004方案合并療法可在降低重癥EBV-HLH患兒病死率的同時有效控制患兒病情。有學者認為化療聯合親緣人類白細胞抗原半相合淋巴細胞輸注可延緩病情，為患者爭取異基因HSCT的機會[15]。隨著Janus激酶（Januskinase，JAK）抑制劑和免疫抑制劑的研究，JAK1/2有望成為治療HLH的有效方法[16]。

3.2免疫性血小板減少性紫癜

免疫性血小板減少性紫癜（immunethrombocytopenicpurpura，ITP）可分為三類：新診斷的ITP、持續性ITP和慢性ITP，新診斷的ITP常見于病毒感染后的兒童。當患兒患有免疫性血小板減少時，如果頻繁出現血小板計數下降，需要警惕是否存在EBV感染。患者感染EBV后可產生一種特殊的自身抗體，明顯升高血小板相關免疫球蛋白（platelet-associatedimmunoglobulin，PAIg）G，其抗原決定簇主要位于血小板糖蛋白Ⅱb上。PAIgG通過與血小板糖蛋白Ⅱb直接結合，加快血小板清除的同時也能直接殺傷巨細胞，抑制血小板生成[17-18]。目前已有研究證明EBV感染可導致ITP進展為再生障礙性貧血。

4EBV相關腫瘤疾病

EBV是世界上公認的Ⅰ類致癌物，與多種腫瘤發生有關，如伯基特淋巴瘤（Burkittlymphoma，BL）、鼻咽癌（nasopharyngealcarcinoma，NPC）等，近年發現一些胃腸腫瘤也與EBV有關。據統計，世界約1%的人口受到EBV相關腫瘤的影響，EBV在細胞中的隱性感染有不同的潛伏方式。霍奇金淋巴瘤（Hodgkinlymphoma，HL）和NPC表現為Ⅱ型隱性感染方式，而EBV相關胃癌（EBVassociatedgastriccarcinoma，EBVaGC）、BL表現為Ⅰ型隱性感染方式，研究發現EBV-DNA是淋巴瘤臨床療效和預后評估的可靠指標[19]。

4.1HL

EBV對B細胞的持續性感染，使其在潛伏狀態下的特異性病毒基因不斷表達，從而誘發B細胞腫瘤。HL屬于B細胞淋巴瘤，在歐美國家的發病率最高，以鏡影細胞為主要病理特點，并伴有不同程度的淋巴組織纖維化。研究發現，中國兒童HL與EBV的感染相關，EBV陽性率達72.2%，且既往有IM病史的EBV感染者，其HL發病風險顯著高于健康人[20]。已知LMP1、LMP2等蛋白在HL發病中發揮重要作用，LMP1可通過經典、選擇性途徑不斷活化CD40，增強核因子кB信號轉錄，促進HL的發生。LMP1表達水平與放療效果存在一定關系，這表明LMP1可作為放療效果評判的分子標志物和潛在治療靶點[21]。LMP-1陽性的患者預后較差反映其在一定程度上可評估HL患者的預后。

4.2BL

BL是一種高度惡性的B細胞腫瘤，是最常見的兒科腫瘤，世界衛生組織分類描述了BL的3種臨床類型：地方性（eBL）、散發性（sBL）和免疫缺陷相關性（通常與HIV相關）。雖然約95%的eBL為EBV陽性，但只有15%的sBL和40%的免疫缺陷相關性BL與EBV相關[22]。研究表明，EBV核抗原1可通過與宿主蛋白如P53調節因子USP7和抗凋亡蛋白Survivin相互作用抑制BL細胞系的凋亡。BL通常對強化化療有反應，且早期診斷通常是可治愈的。

4.3NPC

NPC是一種高度惡性的多基因遺傳性腫瘤，來源于鼻咽部的黏膜上皮細胞，主要發生在中國華南地區和東南亞。世界衛生組織將NPC按組織分型分為鱗狀上皮型、未角化上皮型和未分化上皮型，而未分化上皮型NPC幾乎都顯示EBV陽性。雖然年齡較大的兒童中也有一個小峰值，但NPC的高發年齡是50～60歲。迄今為止，EBV介導NPC發生的機制尚未完全闡明。當在頸部淋巴結中發現轉移癌細胞時，如果EBV檢測陽性，原發腫瘤是NPC概率較高[23]。NPC患者早發現、早治療則預后較好，因此EBV檢測對早期診斷NPC有重大意義。另外EBV-DNA可作為評估NPC遠期預后的指標。目前放療仍是NPC的首選治療方案，雖然大多數兒童NPC為晚期，但其化療效果遠優于成人。

4.4EBVaGC

自1990年Burke首先發現EBV陽性胃癌開始，大量研究顯示EBV與部分胃癌的發病密切相關[24]。一般胃癌好發于胃竇部，而EBVaGC好發于賁門部及胃體部。EBVaGC表現出獨特的高甲基化基因組，進而影響細胞內相關信號通路的平衡，最終導致EBVaGC的發生[25]。EBVaGC患者總體預后較差，與程序性死亡受體配體1基因的大量擴增和高表達密切相關[26]。Dottermusch等[27]研究發現，胃癌中Claudin-18.2表達與EBV感染狀態有關，EBVaGC中Claudin-18.2的高表達有望成為新的治療靶點[28]。程序性死亡受體配體1阻滯劑和Claudin-18.2靶向藥的應用，將為更多的EBVaGC患者帶來希望[29]。

5X連鎖淋巴組織增生綜合征

X連鎖淋巴組織增生綜合征（X-linkedlympoproliferativesyndrome，XLPS）是一種X連鎖遺傳的原發性免疫缺陷病，具有起病急、進展快的特點，主要表現復發性HLH、低丙種球蛋白血癥、脾大等。其發生與EBV感染密切相關，主要由淋巴信號活化分子相關蛋白突變引發；機體受到EBV感染后，CD8+T細胞、被感染的B細胞和巨噬細胞大量增殖，釋放大量細胞因子，引發噬血現象，肝衰竭是最常見的致死原因。XLPS可分為XLP1、XLP2兩種類型，XLP1相對常見，易累及神經系統，死亡率較高。研究發現XLP2患者更容易并發HLH且癥狀比XLP1輕，可通過XIAP基因測序診斷。進展為EBV-HLH的XLPS患者可使用HLH-1994或HLH-2004方案治療。目前，XIAP缺陷的唯一治愈性手段是同種異體HSCT，慢病毒介導的基因附加或靶向基因糾正有望成為未來新的治療方向[30]。

6EBV與自身免疫性疾病

自身免疫性疾病是由于對自身抗原產生免疫應答，從而造成自身組織損傷。研究表明多發性硬化（multiplesclerosis，MS）、系統性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus，SLE）、類風濕關節炎（rheumatoidarthritis，RA）等多種自身免疫性疾病均與EBV感染相關。

6.1MS

MS是一種多發于20～40歲的慢性神經炎癥、免疫介導的中樞神經系統疾病，女性多見，兒童較少見。幾乎所有的MS患者均顯示EBV血清陽性，盡管仍有爭議，但EBV是MS發生的先決條件，EBV感染患者發生MS的風險增加2.3倍，但EBV在MS發病中并非必需，而是在疾病進展中發揮重要作用[31]。EBV影響MS的可能機制可用EBV基因產物與MS自身抗原之間的分子模擬理論解釋。MS患者不能阻止EBV在中樞神經系統的潛伏感染，使得被感染B細胞累積進而推動MS的發生發展[32]。

6.2SLE

SLE是一種年輕女性多見的自身免疫性疾病，也可見于兒童和老年人，患者臨床癥狀比較復雜。SLE患者免疫功能本身存在障礙，如B細胞亞群異常、活化標記物表達、胞內信號通路失調等，導致EBV基因異常表達，該現象與兒童SLE發病密切相關。研究表明既往無EBV感染者SLE發病風險顯著降低，LMP1在SLE發生發展中發揮重要作用[33]。

6.3RA

RA是一種掌指關節等小關節出現對稱性病變的關節炎，隨著病情進展，患者可出現不同程度的殘疾。目前，RA的發病機制尚不確定，多認為與自身的感染、基因等因素相關，同時環境、社會經濟、精神等因素也在一定程度上影響RA的發病。若未得到有效的治療，RA患者關節軟骨逐漸退化及侵蝕，合并嚴重并發癥，甚至出現死亡[33]。EBV在所有致病因素中，與RA關系最為緊密[34]。RA患者之所以EBV感染率較高，是因為專門殺傷受感染B細胞的T細胞殺傷功能喪失，已感染的B細胞不能被有效清除，而并非是B細胞對EBV易感性增加。RA患者常需要一種或多種生物制劑、糖皮質激素及慢性抗風濕藥進行治療，這些藥物大大降低機體的免疫力，增加EBV二次感染的可能[35]。

7EBV與呼吸系統疾病

EBV感染的臨床表現以呼吸系統最常見，占40%～41%，而呼吸系統中肺炎占比高達15%。汪東海等[36]研究認為患兒熱程超過7.5d是EBV感染合并肺炎的高危因素。患者感染EBV后機體免疫力下降，影響肺巨噬細胞的吞噬功能和肺防御功能，大大增加細菌感染的風險[37]。重癥EBV感染可導致肺損害，通常臨床表現為發熱、咳嗽、氣促，影像學表現為肺部廣泛炎癥浸潤，部分嚴重者可出現片狀炎性滲出或胸腔積液，且超過一半的患兒合并呼吸衰竭，其中44.4%需要機械通氣。汪俊劍等[38]報道結締組織病相關性間質性肺炎患者中EBV-DNA與降鈣素原呈正相關。EBV合并肺炎支原體混合感染時臨床表現復雜多樣，易導致診斷困難和漏診。

8EBV與消化系統疾病

患兒感染EBV后，體內丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶水平顯著升高，提示EBV感染后肝功能受到影響。EBV感染機體后，肝細胞在免疫反應的作用下受到損傷，大量轉氨酶從裂解的肝細胞中進入血液。不同年齡段的患兒轉氨酶升高水平存在差異，5歲以上兒童轉氨酶升高概率明顯高于5歲以下兒童，其原因可能與機體免疫功能隨年齡增加而逐步加強有關。外周血EBV-DNA載量在一定程度上影響IM患兒肝臟受損的程度。張雨涵等[39]研究發現轉氨酶多在3～6周恢復正常水平，提示EBV導致的肝損傷是一過性的。

綜上所述，EBV與多種疾病的發生有關，且在兒童疾病中占有重要地位。兒童感染EBV后可引發機體多個系統功能紊亂，造成器官損害，甚至進展為惡性疾病。但很多EBV相關疾病的發病機制尚不清楚，需要進一步的深入研究，以幫助疾病早期診斷和治療，減輕EBV對兒童健康的影響。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–01–11）

（修回日期：2024–08–08）

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