維生素D和細胞因子預測早產兒支氣管肺發育不良的研究進展

[摘要]支氣管肺發育不良（broncho-pulmonarydysplasia，BPD）是早產兒生后最常見的呼吸系統并發癥之一，其發病率和死亡率高，近期和遠期不良影響均較大，目前尚無有效的防治方法改善疾病預后。因此，早期預測和預防BPD的發生至關重要。BPD的發生受圍生期多種因素影響，采用單一因素預測的難度較大。本文對25-羥維生素D和3個典型細胞因子在BPD發生發展中的影響及預測價值進行綜述，有望為BPD的臨床研究提供思路。

[關鍵詞]早產兒；細胞因子；25-羥維生素D；支氣管肺發育不良

[中圖分類號]R722.6[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.25.028

支氣管肺發育不良（broncho-pulmonarydysplasia，BPD）是早產兒發病率較高的呼吸系統并發癥，胎齡越小發病率越高[1]。隨著醫療技術的進步、機械通氣和肺泡表面活性物質的廣泛應用、早產兒護理技術的提升，超早產兒救治存活率不斷提高，BPD發病率也呈增加趨勢[2]。維生素D是人體必需的類固醇激素，研究證實25-羥維生素D[25-hydroxyvitaminD，25（OH）D]在肺組織發育過程中發揮重要作用[3]。研究發現感染和炎癥反應是導致早產兒BPD近期和遠期不良結局的重要因素[4]。白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-10是炎癥反應中重要的細胞因子，參與機體炎癥反應，間接反映機體炎癥程度[5]。本文旨在探討25-（OH）D聯合IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）對早產兒BPD發生的預測作用。

1BPD的定義及發病機制

1967年，Northway等[6]首次提出“經典”BPD，其主要病理表現為肺泡纖維化囊性改變和肺實質炎癥。隨著技術的提升，BPD的病理和臨床特征不再典型，繼而出現“新”BPD[7]。“新”BPD主要以出生體質量和胎齡更小的極不成熟早產兒為主，且出生時一般情況較好，但在住院期間逐漸出現氧氣依賴和脫氧困難。“新”BPD的病理表現以肺泡和肺微血管發育受阻、停滯為主。美國國家兒童和人類發展研究所在2001年對BPD提出新的診斷標準，即任何氧依賴[吸入氧濃度（fractionofinspiredoxygen，FiO2）>21%]≥28d的新生兒都可診斷為BPD。并對不同胎齡新生兒進行不同時間的評估，即對出生胎齡>32周的新生兒在出院時或生后第56天進行評估，對胎齡<32周的新生兒在出院時或矯正胎齡36周進行評估。且根據所需FiO2的程度，分為輕度（未用氧）、中度（FiO2<30%）和重度（FiO2>30%或需要機械通氣）。這是目前國內外臨床BPD診斷的主要依據。

BPD的本質是感染、炎癥和氧支持等多種因素對未成熟的肺組織造成損傷和損傷后肺組織的異常恢復。其發生涵蓋產前（宮內感染、母親維生素D水平等）、產時（胎齡、新生兒評分低下等）及產后（動脈導管未閉、電解質紊亂和有創通氣時間等）各個階段[8]。盡管目前對BPD在病因、誘因、診斷和治療等方面的認識和研究不斷深入，但對BPD肺損傷發生的機制仍不清楚。利用目前已知的危險因素對BPD發生進行預測，可減輕BPD對早產兒帶來的不良影響并降低死亡率。

2維生素D與BPD

維生素D作為人體必不可少的物質之一，除了參與鈣磷調節維持骨骼功能外，還對多種細胞的生長分化有積極作用。在血液中，維生素D結合蛋白（vitaminD-bindingprotein，DBP）通過結合維生素D3轉運至肝臟，再經過25-羥化酶轉化為25-（OH）D參與機體各項功能。新生兒的維生素D主要來源于母體，妊娠晚期可通過胎盤轉運獲得[9-10]。但早產兒胎齡小，不能從母體獲得足夠的維生素D。且新生兒腸道未發育完全，吸收功能較弱，因此早產兒普遍存在維生素D缺乏。溫志杰等[11]研究發現早產兒（胎齡<33周）維生素D缺乏（<20ng/ml）發生率高達81.66%，維生素D嚴重缺乏（<10ng/ml）發生率達31.66%，提示早產兒維生素D缺乏率較高。在國外研究中，早產兒維生素D缺乏率達79.8%，嚴重缺乏率達44.1%[12]，提示早產兒維生素D缺乏是全球普遍存在的問題。

2.1維生素D參與肺發育過程

維生素D主要參與胎盤形成、胎肺發育及肺血管成熟[13]。血管內皮生長因子是肺血管發育所需的因素之一，通過缺氧誘導因子調節血管內皮生長因子活性進一步促進肺血管的發育。Ⅱ型肺泡上皮細胞是肺發育中的重要因子，可直接分泌肺表面活性物質（pulmonarysurfactant，PS），即維持肺泡正常擴張的必要蛋白復合物。PS可維持肺順應性以進一步誘導肺表面活性蛋白A和肺表面活性蛋白B合成，并促進肺泡發育。國外研究發現維生素D不僅可提高血管內皮生長因子的表達促進肺血管生成，還對Ⅱ型肺泡上皮細胞有著直接增殖作用，進一步促進晚期胎兒肺發育[14]。1，25-二羥維生素D3[1，25-dihydroxyvitaminD3，1，25（OH）2D3]通過與Ⅱ型肺泡上皮細胞表面特異結合位點結合刺激肺泡內磷脂合成和表面活性劑活化，促進肺組織成熟[15]。Wang等[16]發現妊娠期維生素D缺乏后代小鼠肺組織相對不成熟，這些小鼠的肺組織切片均表現為肺間質和囊腔的縮小，Ⅱ型肺泡上皮細胞分化抑制，肺表面活性蛋白B數量減少。謝莉等[17]發現高劑量維生素D可增強大鼠肺組織肺表面活性物質A、B的mRNA表達，肺泡發育更接近正常，肺泡數量更多，肺發育更完善。

維生素D的調節功能還需要維生素D軸協助，包括維生素D受體（vitaminDreceptor，VDR）和DBP。VDR廣泛存在于全肺、肺內皮細胞和上皮細胞中。在妊娠晚期，胎肺組織VDR表達上調，母體運輸的維生素D通過維生素D/VDR信號通路維持肺泡上皮細胞張力，促進肺發育成熟[18]。Mandell等[19]研究發現母體維生素D缺乏的新生大鼠血清中25-（OH）D濃度更低，且缺乏維生素D的大鼠肺組織肺泡化程度較低，肺血管密度降低，血管壁厚度較高，肺部炎癥介導的損傷和高氧損傷使VDR表達下降，維生素D/VDR信號通路受抑制，證實母體維生素D缺乏可對新生大鼠肺結構和肺功能產生不良影響，并增加對高氧誘導的肺損傷的敏感度，最終影響肺發育。綜上，維生素D參與胎兒肺發育過程，維生素D缺乏可引起肺組織損傷和發育不良。

2.2維生素D水平影響BPD疾病程度

維生素D與早產兒BPD發生發展間的相關性已在多項研究中得到證實。王琦凡等[20]通過檢測早產兒出生時及生后28d的25-（OH）D水平，發現在這兩個時期，BPD組早產兒的25-（OH）D水平均顯著低于非BPD早產兒，因此認為25-（OH）D高水平是BPD的保護因素之一。?etinkaya等[21]檢測100例<32周早產兒的25-（OH）D水平，發現BPD患兒及其母親的維生素D水平均低于非BPD患兒和母親。Papalia等[22]發現胎齡<29周且25-（OH）D水平≤75nmol/L的早產兒，患BPD及其他呼吸系統疾病的概率高于較大胎齡和較高維生素D水平的新生兒。在李明超等[23]的研究中，分別于生后第3天、第28天檢測患有新生兒呼吸窘迫綜合征早產兒的25-（OH）D水平，發現BPD發生率與新生兒血清25-（OH）D水平呈負相關，25-（OH）D水平每增高1ng/ml，BPD發生率下降39%。劉海娟等[24]對120例早產兒的回顧性研究發現，輕度BPD組患兒的血清25-（OH）D和DBP水平顯著高于中度和重度組BPD患兒，該研究再次證實BPD病情越重，患兒25-（OH）D及DBP水平越低。Yu等[25]研究認為臍血25-（OH）D水平<15.7ng/ml是預測極低出生和超低出生早產兒BPD的閾值，該數值有待后續進一步探究驗證。

BPD是由各種因素共同作用引起的炎癥反應，維生素D缺乏可加強炎癥反應的表達。已知維生素D在免疫調節中有重要作用，維生素D可增強單核細胞、中性粒細胞和自然殺傷細胞的抗微生物活性，抑制炎癥反應，并調節嗜酸性粒細胞的功能[26]。Hu等[27]發現將新生小鼠暴露于高氧環境誘導發生BPD，維生素D治療可改善BPD小鼠停滯的肺發育，減輕已形成的肺部炎癥，改善肺損傷。實驗還證實維生素D通過靶向線粒體途徑和MEK1/2-ERK1/2信號通路共同降低肺組織中IL-6及TNF-α的表達，以此改善細胞凋亡及減輕炎癥反應。

不論是維生素D對肺組織發育的支持作用，還是間接抗炎作用，都可影響肺組織的發育和生長。但由于實驗樣本的差異和相關因素干擾過多，且維生素D水平還受到地域、飲食及文化等多因素的影響，對早產兒維生素D缺乏的定義也尚未明確統一，所以維生素D水平對BPD發生的預測作用和影響程度仍存在爭議，還需后續更深入的研究。

3細胞因子與BPD

3.1細胞因子與肺損傷

細胞因子主要參與機體免疫調節、細胞生長和組織損傷修復等多個環節。不同細胞因子之間相互影響、相互作用，共同調節人體生理功能的平衡。IL-6為典型促炎細胞因子，其特點是在低濃度時以免疫應答調節為主，而在高濃度時主要起介導炎癥反應、產生炎癥介質、放大炎癥反應作用。IL-10是強效抗炎細胞因子，除抗炎作用外還具有免疫功能，并通過抑制巨噬細胞刺激淋巴細胞增殖和細胞因子合成。TNF-α則由單核/巨噬細胞產生，其特點為通過誘導IL-6等細胞因子產生，抑制腫瘤細胞，且可促進肺成纖維細胞增殖。

肺部炎癥是引起新生兒呼吸系統疾病最主要的原因，炎癥細胞浸潤和促炎細胞因子的表達變化在患有新生兒呼吸窘迫綜合征的早產兒肺組織中已得到證實。既往研究顯示，中性粒細胞和巨噬細胞是參與新生兒肺部炎癥反應的主要細胞，而IL-10和TNF-α正是由巨噬細胞產生。早期研究發現早產兒通常表現為IL-10水平低下，這導致機體抗炎能力下降，無法控制炎癥反應，使BPD易感性升高[28]。Hsiao等[29]通過分析80例早產兒的血清及氣管抽吸物中IL-6、IL-8水平，發現BPD組患兒出生后血清和氣管抽吸物中IL-6水平較非BPD組患兒升高，且在生后28d中該炎癥因子表達持續升高，提示持續的炎癥反應可引起并加劇BPD的發生發展。敲除IL-6基因的新生小鼠在高氧誘導下的肺泡體積明顯增大，肺泡數量減少，但IL-6水平較正常小鼠表達增強[30]。此外，Gomez等[31]將IL-6為11pg/ml作為是否存在炎癥反應的臨界值，并確定該數值可預測新生兒呼吸窘迫綜合征、BPD等疾病風險。

3.2細胞因子與BPD發展

在BPD的發病機制中，除肺部炎癥外，宮內感染對早產兒的影響最大。羊膜炎使胎肺暴露于多種炎癥因子中并影響肺泡和肺血管的發育。早產兒胎齡小，肺發育不完善，需要長期的氧氣支持，而高氧暴露又增加氧化應激反應，是BPD發生的高危因素之一。高濃度氧在體內產生大量毒性產物，共同參與炎癥反應，干擾細胞代謝，加劇肺組織損傷。

Zhang等[32]發現BPD患兒生后1～4周內IL-6和TNF-α水平顯著升高，且中度BPD患兒的IL-6水平較輕度患兒高。Collaco等[33]則認為高水平IL-6表達可增加重度BPD的發生概率。盧田甜等[34]研究指出BPD組患兒的IL-10水平明顯低于非BPD組，且IL-10水平與BPD嚴重程度呈負相關。Mehta等[35]指出，在使用肺表面活性藥物后，早產兒氣管抽吸物中TNF–α水平明顯升高，證實細胞因子與肺組織損傷和修復之間存在相關性。以上研究均是對某個時間點細胞因子的靜態數據變化進行分析，而出生后炎癥反應是一個動態過程，因此還需探討細胞因子水平與BPD發展之間是否也存在相關性。

在細胞因子變化趨勢的研究中，王剛等[36]發現BPD患兒的TNF-α水平顯著高于非BPD患兒，且TNF-α水平隨著日齡增加逐漸達到高峰。Hagman等[37]發現早產兒出生后IL-10水平先升高后下降，而IL-6水平一直高于正常。但在Witkowski等[38]的研究中，IL-6和IL-10在BPD組和非BPD組患兒中無明顯差異。細胞因子對BPD的預測仍存在爭議，還需后續的實驗加以論證。

4小結

BPD可引起早產兒死亡，其病因復雜，遠期不良結局影響因素較多，單一指標難以預測。雖然已有研究證實維生素D或炎癥因子與BPD之間存在關聯，但細胞因子相互作用密切，炎癥反應通常由多個炎癥因子共同參與，單一或多個因子預測BPD發生的臨界值還需進一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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