器官芯片新藍(lán)海

8月底，“2024（第四屆）類器官大會(huì)——類器官與新藥研發(fā)”在北京召開。兩個(gè)月前，中國(guó)類器官與器官芯片產(chǎn)業(yè)高峰論壇在武漢舉行，光谷類器官與器官芯片產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新聯(lián)盟成立。

當(dāng)前，作為具有顛覆性的前沿技術(shù)，器官芯片研發(fā)不斷升溫，產(chǎn)品亦走進(jìn)現(xiàn)實(shí)——從個(gè)人身體上取出部分組織，在體外培養(yǎng)一個(gè)直徑可能只有1毫米甚至更小的“迷你器官”，由它代替人體試驗(yàn)藥物。

東南大學(xué)數(shù)字醫(yī)學(xué)工程全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，在近500塊小芯片上，正生長(zhǎng)著跳動(dòng)的“心臟”、呼吸的“肺”、流動(dòng)的“血管”……這里誕生了國(guó)內(nèi)首批器官芯片研究團(tuán)隊(duì)、首塊獲批新藥臨床研究的心臟器官芯片，還有全球首塊太空血管組織芯片。

東南大學(xué)數(shù)字醫(yī)學(xué)工程全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、東南大學(xué)生物科學(xué)與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院院長(zhǎng)顧忠澤在接受《瞭望東方周刊》采訪時(shí)表示，隨著器官芯片技術(shù)的進(jìn)步，藥物研發(fā)、精準(zhǔn)醫(yī)療、環(huán)境評(píng)估、航天航空甚至美容等領(lǐng)域都可能實(shí)現(xiàn)前所未有的突破。

隨著器官芯片技術(shù)的進(jìn)步，藥物研發(fā)、精準(zhǔn)醫(yī)療、環(huán)境評(píng)估、航天航空甚至美容等領(lǐng)域都可能實(shí)現(xiàn)前所未有的突破。

再造腫瘤“替身”

“總算擺脫輪椅了。”在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院骨腫瘤科醫(yī)生黃穩(wěn)定的門診室，來自山東的盧洪（化名）復(fù)查時(shí)開心地說，經(jīng)過三次化療，他的生活終于能自理了，疼痛也從9分緩解到2分（疼痛評(píng)級(jí)從1到10，數(shù)字越高表示越痛）。

“這樣的療效離不開器官芯片的應(yīng)用。”黃穩(wěn)定接受《瞭望東方周刊》采訪時(shí)回憶，三個(gè)月前，年過六旬的盧洪坐在輪椅上，被兩個(gè)孩子推進(jìn)診室。他被診斷為腸癌骨轉(zhuǎn)移，腫瘤嚴(yán)重壓迫神經(jīng)，多次化療和放療均不能遏止腫瘤擴(kuò)散。

“對(duì)于骨腫瘤患者，臨床上主要靠手術(shù)聯(lián)合化療和放療，醫(yī)生開藥多是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，這個(gè)效果不好就換那個(gè)。因此對(duì)于患者來說，傳統(tǒng)用藥方式就像拆盲盒。我向盧洪介紹了器官芯片，他愿意試試這種個(gè)性化的精準(zhǔn)醫(yī)療。”黃穩(wěn)定表示。

實(shí)驗(yàn)室對(duì)盧洪的腫瘤組織開展了基因測(cè)序，隨后開始培育細(xì)胞、制備器官芯片。

“借助微加工、3D打印、納米自組裝等技術(shù)，我們‘蓋’出模擬人體環(huán)境的‘房子’，再往里面輸入相關(guān)細(xì)胞，就能‘長(zhǎng)’出對(duì)應(yīng)器官，獲得器官芯片。”東南大學(xué)數(shù)字醫(yī)學(xué)工程全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室博士生導(dǎo)師、東南大學(xué)蘇州醫(yī)療器械研究院院長(zhǎng)助理陳早早表示，這個(gè)過程需要兩三周，相當(dāng)于再造了一個(gè)腫瘤替身。在替身上面，實(shí)驗(yàn)室會(huì)按照醫(yī)生給出的方案篩選藥物。

傳統(tǒng)臨床前模型包括二維靜態(tài)細(xì)胞和動(dòng)物模型，由于難以真實(shí)模擬人類生理結(jié)構(gòu)和功能，大約90%通過臨床前模型評(píng)估的藥物在進(jìn)入人體后會(huì)失敗。相比而言，腫瘤患者通過器官芯片試藥的成功率可達(dá)80%。

“自2023年上半年開展器官芯片臨床研究至今，我們審慎地進(jìn)行了十多例嘗試。”黃穩(wěn)定稱，在盧洪的案例中，實(shí)驗(yàn)室篩選了七八組用藥方案，終于找到了最佳方案。

藥物研發(fā)加速器

“器官芯片是由干細(xì)胞科學(xué)、生物材料工程、納米加工技術(shù)等多個(gè)前沿技術(shù)交叉集成而成。”顧忠澤表示，該技術(shù)不僅能作為替身為患者試藥，用于精準(zhǔn)治療，還能減少對(duì)動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)的需求，成為藥物研發(fā)的加速器。

規(guī)律跳動(dòng)的“心臟”、勤勉代謝的“肝臟”、主掌呼吸的“肺部”、血液奔涌的“血管”……在東南大學(xué)數(shù)字醫(yī)學(xué)工程全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的顯微鏡下，可以清晰地看到在巴掌大小的高分子材料里，微型的人體“器官”正在被孕育和培養(yǎng)。

拿起一塊腫瘤芯片，觸感如橡皮糖一樣有彈性。湊近細(xì)看，電路導(dǎo)線般的紅色、藍(lán)色通道清晰可見。

“紅色通道用來構(gòu)建腫瘤組織，提供對(duì)腫瘤微環(huán)境的模擬，藍(lán)色通道模擬血管，為腫瘤細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)或用藥處理。”陳早早告訴《瞭望東方周刊》，器官芯片看起來簡(jiǎn)單，卻內(nèi)有乾坤，配合微流控系統(tǒng)可在體外模擬器官生長(zhǎng)的微環(huán)境。

比如，肝芯片相當(dāng)于在芯片上蓋了“三層樓”，每一層都有不同分工，分別模擬肝血竇和膽管的結(jié)構(gòu)；而皮膚芯片多達(dá)“六層樓”，分別模擬了表皮、真皮以及皮下組織，能用于化妝品評(píng)價(jià)。用高通量的器官芯片做檢測(cè)，300塊芯片即可完成一萬次檢測(cè)，可替代一萬只動(dòng)物做試驗(yàn)。

據(jù)美國(guó)塔夫茨大學(xué)藥物開發(fā)研究中心30多年來的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，一個(gè)新藥的研發(fā)成本大約為26億美元，平均耗時(shí)14年。

從培養(yǎng)周期看，家兔成長(zhǎng)周期為6至7個(gè)月，小鼠需要6至8周，器官芯片的培養(yǎng)僅需2至3周；從檢測(cè)周期看，以100個(gè)化合物為例，使用動(dòng)物模型，檢測(cè)周期是90至180天，使用高通量器官芯片，檢測(cè)周期只需6天。通過全流程優(yōu)化，新藥研發(fā)周期可縮短30%以上。

十年磨一劍

世界上第一個(gè)器官芯片是哈佛大學(xué)唐納德·E·英格伯（Donald E. Ingber）于2010年開發(fā)成功的肺芯片。作為國(guó)內(nèi)首批開展人體器官芯片研究的團(tuán)隊(duì)，顧忠澤團(tuán)隊(duì)緊隨其后，于2012年在生物電子學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（數(shù)字醫(yī)學(xué)工程全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的前身）開展研究。

“在體外構(gòu)建微生理系統(tǒng)是一個(gè)未知領(lǐng)域，所有國(guó)家都站在同一起跑線上。如果我們能成功實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，那么憑借龐大的人口基數(shù)優(yōu)勢(shì)，我國(guó)就能建立起自己獨(dú)有的生物樣本庫(kù)和數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)而徹底擺脫對(duì)國(guó)外藥企數(shù)據(jù)的依賴。”顧忠澤說。

十年磨一劍。2022年，該團(tuán)隊(duì)的“人體器官芯片的構(gòu)建與精準(zhǔn)介觀測(cè)量”項(xiàng)目獲得科技部主辦的首屆全國(guó)顛覆性技術(shù)創(chuàng)新大賽最高獎(jiǎng)。

用高通量的器官芯片做檢測(cè)，300塊芯片即可完成一萬次檢測(cè)，也就是說可以替代一萬只動(dòng)物做試驗(yàn)。

2023年，該團(tuán)隊(duì)和上海恒瑞醫(yī)藥合作，使用人體心臟器官芯片在8個(gè)多月的時(shí)間內(nèi)篩選了數(shù)百種化合物，篩選出的HRS-1893獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)采用器官芯片數(shù)據(jù)獲批IND（新藥研究申請(qǐng)）的新藥。

“我們和上海恒瑞醫(yī)藥的心臟芯片合作已進(jìn)入二期臨床，正在為患者構(gòu)建個(gè)人的精準(zhǔn)模型，法國(guó)制藥巨頭賽諾菲亦在此落地了和國(guó)內(nèi)唯一合作的體外模型。”陳早早稱，“現(xiàn)在，實(shí)驗(yàn)室有20余種、近500塊器官芯片在同步試驗(yàn)。”

千億級(jí)藍(lán)海

“器官芯片是新質(zhì)生產(chǎn)力的典型代表之一。”江蘇艾瑋得生物科技有限公司首席運(yùn)營(yíng)官徐源稱，該公司由顧忠澤團(tuán)隊(duì)與江蘇省產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院、蘇州醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)發(fā)展集團(tuán)有限公司聯(lián)合成立于2021年，成立三年來，該公司的器官芯片已在100余家企業(yè)、醫(yī)院及研究機(jī)構(gòu)得到應(yīng)用。

同一賽道的頭部企業(yè)還有脫胎于中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)的安徽駱華生物科技有限公司、北京大橡科技有限公司、創(chuàng)芯國(guó)際生物科技（廣州）有限公司等。隨著中國(guó)基礎(chǔ)科研積累的提升以及包括政府、資本等多方力量的助力，整體業(yè)態(tài)蓬勃向好。

“但新技術(shù)的推廣并非坦途。”徐源坦言，“從用動(dòng)物組織做實(shí)驗(yàn)改為用器官芯片，就像說服一直用算盤的人改用計(jì)算機(jī)。作為一項(xiàng)飛速發(fā)展的新技術(shù)，器官芯片的自動(dòng)化和標(biāo)準(zhǔn)化也亟待提高。”

目前，眾多制藥、化妝品和消費(fèi)品行業(yè)的龍頭已搶灘布局。比如歐萊雅、輝瑞、阿斯利康、羅氏、賽諾菲等，都在利用器官芯片進(jìn)行功效和安全性測(cè)試。

事實(shí)上，科技部早在2021年1月就將“基于類器官的惡性腫瘤疾病模型”列為“十四五”國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃中首批啟動(dòng)的重點(diǎn)專項(xiàng)任務(wù)，顯示出國(guó)家對(duì)這一領(lǐng)域的重視和支持。

同時(shí)，國(guó)際上去動(dòng)物化實(shí)驗(yàn)的發(fā)展趨勢(shì)也進(jìn)一步推動(dòng)了該行業(yè)的發(fā)展。2022年底，美國(guó)總統(tǒng)拜登簽署法案，新藥不需要在動(dòng)物上進(jìn)行試驗(yàn)也能獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，這為器官芯片的應(yīng)用提供了廣闊空間。

全球細(xì)分行業(yè)調(diào)研機(jī)構(gòu)恒州博智（QYResearch）發(fā)布報(bào)告，預(yù)計(jì)2024年至2030年，全球器官芯片市場(chǎng)年復(fù)合增長(zhǎng)率為31.2%。

顧忠澤認(rèn)為：“器官芯片技術(shù)造福人類，這將是一片千億級(jí)的藍(lán)海。”