黃芪多糖干預糖尿病足的研究進展

摘要：糖尿病足是導致糖尿病患者殘疾和死亡的主要原因，也是一種嚴重的并發癥，其發病與周圍神經病變、微小血管病變、感染、長期高血糖等因素有關。其治療是世界醫學的難點，也是研究的熱點，而中醫藥在治療糖尿病足上獨具特色，隨著藥理學的深入發展，中藥有效成分可通過不同途徑發揮作用，展示中醫藥的科學性和有效性。黃芪有效成分黃芪多糖（APS）在抗糖尿病方面有良好的生物學活性，在治療糖尿病足方面具有良好的開發前景。針對APS藥理作用及其防治糖尿病足的作用機制已有了較多的研究，綜述糖尿病足的發病機制、APS結構、組成及其干預糖尿病足的作用機制。

關鍵詞：糖尿病足；中藥；黃芪；多糖；生物學活性

糖尿病是由胰島素分泌異常引起的一種代謝性疾病，主要特征為慢性高血糖，且患病率逐年增長[1]。截至目前，臨床中各種治療藥物也只能實現控制患者血糖的目的，不能完全治愈。控制不當可導致慢性并發癥，糖尿病足（DMF）病殘率、病死率均極高，且男性患者較女性更為常見[2]。關于DMF治療的研究不斷深入，黃芪多糖（APS）糖尿病及相關疾病治療中的作用被證實。因此，分析DMF發生機制及APS干預治療的機制具有重要指導意義。

1DMF發病機制

1.1 周圍神經病變

DMF為臨床常見的糖尿病神經病變表現，周圍神經病變也是造成DMF患者潰瘍的重要因素[3]。目前，臨床主要將周圍神經病變分為兩種類型。

（1）無痛性神經病變。臨床相對多見，初期感覺障礙是主要表現，之后逐漸進展為保護性痛覺喪失，也是造成DMF的重要因素[4]。

（2）同行神經病變。患者主要伴隨燒灼、針刺、蟲咬、鈍痛等痛覺與痛覺過敏癥狀，對于生活質量具有較大影響。

DMF為一種長期、慢性的低度炎癥性病變，與許多炎癥因子、免疫因子都與誘導胰島素抵抗等機制具有密切聯系，并在周圍神經病變發生、發展過程中扮演了重要角色[5]。長期高血糖會損害周圍神經，導致感覺和運動功能受損，使糖尿病患者在受傷或者發生潰瘍時無法察覺疼痛不適，延遲治療導致病情加重。

1.2 微血管障礙

有研究表明[6]，下肢血管病變是導致90%DMF潰瘍患者截肢的主要原因。機體中的血管構成了一個巨大的網絡，其中血液負責各組織及血管內的營養及代謝產物交換。在發生周圍動脈硬化、狹窄等情況后，血管功能受損，導致血流速度減緩；機體正常代謝所需的營養物質、氧氣等難以滿足，從而引起肢端血、氧供應不足的情況[7]；在DMF患者肢端出現傷口后，局部炎性細胞的比例與功能都受到影響，此時的巨噬細胞、中性粒細胞難以發揮其作用，直接延緩了傷口的愈合，可能造成潰瘍，嚴重者截肢[8]。

機體處于較高血糖水平可能對血管內皮細胞的功能造成影響，導致微血管收縮、血液流動受阻，使患者足部供血不足，傷口難以愈合，發展為DMF，同時嚴重影響了免疫系統的正常運行。

1.3 感染

感染被證實為DMF潰瘍的一項獨立危險因素。糖尿病患者年齡多偏高，血糖偏高，免疫力低下，容易發生感染[9]。感染不僅會增加患者住院率，還會導致DMF患者截肢率升高。相關研究顯示，DMF潰瘍患者伴發感染后截肢率較非糖尿病患者高出155倍[10]。需要注意的是，DMF潰瘍患者感染已成為臨床中糖尿病患者住院最常見的一種因素，在DMF中甚至有超過50%的患者經歷過感染。糖尿病患者長期血糖控制欠佳，會削弱免疫系統的功能，加重糖尿病患者的感染，嚴重者只能截肢。

1.4 足部畸形

長期高血糖會導致腳部細小肌肉的萎縮和韌帶的損傷，導致足部畸形，增加足部受力不均的情況，進一步加重患者足部發生潰瘍和創傷的風險。

2APS對DMF的干預機制

中藥黃芪是一種植物干燥根，多年生豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪，始載于《神農本草經》，言其具有補氣升陽、固表止汗、利水消腫、斂瘡生肌等功效，為補藥之長、本草商品，縱觀古今醫學臨床上的應用都十分廣泛[11]。

關于黃芪的一些現代藥理學研究則顯示，其具有免疫調節、抗炎、抗病毒、抗腫瘤、抗糖尿病、抗氧化、延緩衰老等多種作用，且生物學活性較好，具備十分良好的醫學領域開發前景。研究表明，黃芪中含有大量的活性成分，APS在黃芪有效物質中，是含量最為豐富，且免疫活性最強的一類[12]。

2.1 抗糖化作用

關于APS降血糖的研究眾多，其中較有代表性的是倪琳等[13]通過HPLC-ELSD試驗方法檢測到了黃芪甲苷（AS-Ⅳ），且其含量占有較大比重。因此，猜測AS-Ⅳ是黃芪具有降糖效果的原因之一。學者謝春英[14]的報道顯示，AS-Ⅳ在高血糖大鼠中應用，具有降低腎上腺素、四氧嘧啶的作用。同時，基于KKAy大鼠開展試驗，結果發現肝臟組中測得的超氧化物歧化酶水平升高，但丙二醛降低。因此，說明APS具有改善大鼠模型糖尿病癥狀這一重要結論[15]。一項藥效學分析則表明，APS能夠改善大鼠（2型糖尿病模型）的空腹血糖及空腹胰島素水平，可能基于對PI3K/Akt/FoxO1信號通路的干預，實現抑制糖異生效果[16]。

2.2 抗氧化作用

APS具有顯著抗氧化活性，可清除體內自由基，降低氧化應激損傷對組織的影響，有利于抑制DMF患者足部組織氧化應激的狀態。相關試驗顯示，通過抑制TGF-β1/Smad2信號通路，降低NADPH氧化酶4水平，發現AS-Ⅳ能夠抑制DM患者血管內皮細胞凋亡[17]。其原因是AS-Ⅳ可針對蛋白激酶C進行調節，具有激活效應，進一步促使細胞骨架重塑，減少內皮細胞高糖屏障損傷[18]。

有試驗對比分析發現，活性增長的包括谷胱甘肽過氧化物酶組和超氧化物歧化酶組，水平降低的為丙二醛組，也就是說，AS-F可能因降低了氧化應激水平，從而實現了大鼠保護作用[19]。AS-Ⅳ則具有激活Nrf2-ARE通路的作用，增加了核轉移活性，有效改善氧化酶基因，進一步實現了對胰島β細胞的保護作用[20]。并有效降低DM大鼠體脂、血糖量，進一步避免了氧化應激反應。

2.3 抗炎

炎癥學說相關理論認為，當炎癥因子與免疫系統、脂肪內分泌以及氧化應激之間互相作用時，可能導致胰島素分泌異常，β細胞結構和功能異常[21]，最終引發糖尿病。有研究結果顯示，APS可以調控促炎因子白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子-ɑ及抑炎因子白介素-10的釋放，同時抑制炎癥經典通路NF-kB信號通路[22]。因此，可知黃芪多糖可以抑制炎癥反應和炎癥相關因子的釋放，有助于減輕DMF患者的足部炎癥。

2.4 保護神經功能

黃芪多糖具有激活神經細胞活性作用，加快神經傳導速度，改善神經系統功能，促進嗅鞘細胞分泌膠質細胞源性神經營養因子生長。糖尿病性神經病變是糖尿病常見并發癥，神經營養因子缺乏是其重要的發病機制之一。黃芪多糖可以提高2型糖尿病大鼠腦組織神經生長因子的表達，激活神經存活信號通路，促進相關基因轉錄，抑制神經元凋亡，從而降低腦組織衰老和神經元受損風險，DMF常伴隨神經損傷，黃芪可減輕DMF患者神經損傷癥狀。

2.5 促進血液循環

DMF患者常伴有血管病變，黃芪多糖可擴張血管、改善微循環，促進血液循環改善局部組織生長和代謝。黃芪多糖在創傷修復的后期，有利于調控VEGF蛋白的分泌，并通過刺激促使血管新生，血管內皮細胞進一步遷移，從而保護血管內皮細胞。同時，還能通過Wnt/β-catenin信號通路抑制細胞凋亡，促進上皮修復[23]。因此APS可顯著改善DMF患者的癥狀。

3總結與展望

DMF為糖尿病的嚴重并發癥，也是導致死亡和殘疾的主要原因。由于DMF的發病病因復雜多變，治療存在局限性，單向的西藥控制血糖無法從根本上延緩病情發展，臨床療效欠佳。近年來隨著藥理學的不斷進步，黃芪多糖在DMF的相關研究中備受關注，作為黃芪重要活性成分之一，其具有多靶點、多途徑、多環節的作用特點，在防治DMF的發生、發展方面有著自身獨特的優勢。由于技術的局限性，黃芪多糖的研究和開發仍面臨著嚴峻的挑戰，相關研究者還需不斷提高科學技術，從現代生物技術手段揭示的中藥的生物化學和分子靶點證明中藥的臨床療效，為中藥的發展貢獻綿薄之力，為黃芪多糖干預DMF提供新的途徑。

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