影像組學(xué)在免疫治療方面的應(yīng)用現(xiàn)狀

摘要：影像組學(xué)在醫(yī)學(xué)圖像中挖掘信息，對癌癥的診斷、預(yù)后和治療療效預(yù)測具有極為重要的地位。當(dāng)前，免疫治療成為癌癥治療的熱點，極大地推動了腫瘤學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展。影像組學(xué)特征具備無創(chuàng)、可重復(fù)、常規(guī)獲取以及量化腫瘤異質(zhì)性等優(yōu)點，因此可作為免疫治療療效的生物標(biāo)志物。本文將闡述影像組學(xué)的特征提取及其數(shù)據(jù)分析，將其作為生物標(biāo)志物在免疫治療中的研究進(jìn)展，包括預(yù)測治療反應(yīng)和不良事件，為影像組學(xué)在個體化治療中的應(yīng)用提供了新的見解。

關(guān)鍵詞：影像組學(xué)；癌癥；免疫治療；醫(yī)學(xué)圖像

Radiomics in immunotherapy： Current status and applications

ZHANG Lihan1，WANG Hua2， 3， 6， CHEN Yongzi4， 6， LU Hong5， 6

1CT/MRI Room Chifeng Songshan Hospital， Inner Mongolia， Chifeng 024000， China; 2Department of Diagnostic Radiology， Tianjin Cancer Hospital Airport Hospital， Tianjin 300308， China; 3Department of Radiology， 4Laboratory of Tumor Cell Biology， 5Department of Breast Imaging， Tianjin Medical University Cancer Institute and hospital， Tianjin 300060， China; 6Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy， Tianjin Clinical Research Center for Cancer， National Clinical Research Center for Cancer， Tianjin 300060， China

Abstract：" Radiomics plays a crucial role in extracting information from medical images， holding significant importance in the diagnosis， prognosis， and prediction of treatment efficacy in cancer. Currently， immunotherapy has emerged as a focal point in cancer treatment， greatly advancing the field of oncology. Radiomic features offer advantages such as non-invasiveness， repeatability， routine accessibility， and quantitative assessment of tumor heterogeneity. Consequently， these features serve as valuable biomarkers for evaluating the efficacy of immunotherapy. This review elucidates the extraction and analysis of radiomic features， highlighting their role as biomarkers in the study of immunotherapy. It explores advancements in predicting treatment responses and adverse events， providing novel insights into the application of radiomics in personalized cancer treatment.

Keywords： radiomics；cancer；immunotherapy；medical imaging

收稿日期：2023-10-11

基金項目：天津市衛(wèi)生健康科技項目（TJWJ2022MS052）；國家自然科學(xué)基金面上項目（82172025）

Supported by National Natural Science Foundation of China （82172025）

作者簡介：張麗菡，主治醫(yī)師，E-mail： lhanzhang@126.com

通信作者：路" 紅，博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，E-mail： luhong77@163.com

隨著計算機(jī)技術(shù)和機(jī)器學(xué)習(xí)算法的不斷發(fā)展，醫(yī)學(xué)圖像中肉眼無法捕捉到的信息可以借助影像組學(xué)進(jìn)行識別，即通過計算機(jī)手段從醫(yī)學(xué)圖像中高通量提取定量特征，將其與臨床結(jié)果相結(jié)合，例如患者生存、腫瘤轉(zhuǎn)移、分級分期、療效評估以及預(yù)后預(yù)測等，從而優(yōu)化臨床決策。常用的影像組學(xué)特征包括一階、二階和高階統(tǒng)計量，其中二階統(tǒng)計量也被稱為紋理特征，可提供腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的信息。腫瘤內(nèi)異質(zhì)性與腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及治療效果息息相關(guān)，尤其在免疫治療領(lǐng)域。因此，將影像學(xué)數(shù)據(jù)與患者的臨床數(shù)據(jù)結(jié)合能夠建立更加準(zhǔn)確的免疫預(yù)測模型，從而加速個體化治療的進(jìn)程。

近年來，免疫治療為癌癥治療帶來了一線曙光。雖然它在臨床應(yīng)用中取得了很多成果，但由于腫瘤異質(zhì)性的存在，即腫瘤內(nèi)不僅含有致瘤細(xì)胞亞群，也有非致瘤細(xì)胞亞群，會導(dǎo)致腫瘤對免疫治療的反應(yīng)截然不同。因此，在研究肝癌［1， 2］ 、肺癌［3］ 以及前列腺癌［4］ 等患者對免疫治療敏感性的課題中，腫瘤異質(zhì)性都是其中一個非常重要的因素。在精準(zhǔn)治療的大背景下，要確定哪些患者可以從免疫治療中獲益最大，哪些患者可以免于免疫治療的附加毒性，腫瘤異質(zhì)性是必須要面對的問題。鑒于影像組學(xué)可以從CT、PET或MRI等醫(yī)學(xué)圖像中高通量地獲得大量影像學(xué)特征，從而全面、無創(chuàng)、定量地評估腫瘤的空間和時間異質(zhì)性［5］ ，從理論上來講，影像組學(xué)特征有成為免疫治療療效標(biāo)志物的潛力，因此被不斷應(yīng)用于免疫相關(guān)研究中。例如，研究表明肺癌患者免疫檢查點抑制劑相關(guān)性肺炎的CT圖像具有一定的特征［6］ ；以及分子影像學(xué)在腫瘤過繼性免疫治療中也得到了廣泛的應(yīng)用［7］ 。這些研究都表明了影像學(xué)與免疫治療之間的關(guān)系。

相較于其他生物標(biāo)志物，影像組學(xué)標(biāo)志物有很多優(yōu)點。例如影像學(xué)檢查是常規(guī)檢查，因此數(shù)據(jù)非常容易獲取；此外，它具有無創(chuàng)性以及優(yōu)先性，可以對于整個腫瘤進(jìn)行全局評估。影像學(xué)特征不僅可以在早期通過腫瘤的異質(zhì)性、紋理、形狀和大小來反映腫瘤的表型和分期，亦可以發(fā)現(xiàn)肉眼看不到的獨特的腫瘤表型以及由于基因表達(dá)變化所引發(fā)的表型變化［8］ 。鑒于影像組學(xué)特征能夠良好的反應(yīng)腫瘤異質(zhì)性和免疫微環(huán)境，對其深入挖掘可以增強(qiáng)我們對癌癥診斷[9]、預(yù)后以及對療效反應(yīng)的理解。本綜述將對影像組學(xué)在免疫治療方面的應(yīng)用進(jìn)行歸納總結(jié)，包括其在預(yù)測治療反應(yīng)和毒性方面的應(yīng)用，并對目前所存在的問題進(jìn)行探討，從而加強(qiáng)對免疫治療的了解有助于實現(xiàn)癌癥的精準(zhǔn)化醫(yī)療。

1" 影像組學(xué)特征提取及其分析

隨著人工智能技術(shù)的蓬勃發(fā)展，醫(yī)學(xué)影像自動化處理及分析的水平也隨之迅速提升。通過計算機(jī)技術(shù)從醫(yī)學(xué)圖像中自動提取定性和定量特征對腫瘤表型進(jìn)行描述，該過程稱為影像組學(xué)。影像學(xué)家Gillies［10］ 曾指出 “醫(yī)學(xué)圖像不僅僅是圖像，他們更是數(shù)據(jù)”。由于從圖像中提取的數(shù)據(jù)是發(fā)生在遺傳和分子水平上的產(chǎn)物，所以與組織的基因型和表型特征密切相關(guān)，通過深層次的數(shù)據(jù)挖掘，可作為生物標(biāo)志物來預(yù)測病人的治療反應(yīng)并輔助臨床醫(yī)生做出更為準(zhǔn)確的診斷。

影像組學(xué)分析首先從醫(yī)學(xué)圖像中選擇感興趣的區(qū)域進(jìn)行分割；而后，從中提取與病灶有關(guān)的高通量的影像學(xué)特征，包括形狀、一階（圖像強(qiáng)度）和二階（紋理）特征［10］ 。特征提取可以使用PyRadiomic［11］ ，HeterogeneityCAD[12]，Quantitative Image Feature Engine［13］ 以及Imaging Biomarker Explorer［14］ 等方法；隨后可利用統(tǒng)計學(xué)方法篩選與研究終點有關(guān)的特征，例如可先單變量分析、后多變量分析，也可以使用最小絕對值收斂和選擇算子算法等方法；最終使用邏輯回歸、隨機(jī)森林或支持向量機(jī)等方法建立預(yù)測模型。

2" 影像組學(xué)在預(yù)測免疫療效中的應(yīng)用

2.1" 免疫療效評價標(biāo)準(zhǔn)的改進(jìn)

評估治療反應(yīng)的最經(jīng)典方法是“實體瘤反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)”（RECIST）［15］ ，該方法主要使用腫瘤大小來對療效進(jìn)行評價。然而，一些接受免疫治療的患者可能會出現(xiàn)非典型反應(yīng)，如假性進(jìn)展，即腫瘤最初增大，隨后出現(xiàn)延遲反應(yīng)和腫瘤縮小。這種模式會被RECIST錯誤地評估為進(jìn)展性疾病，從而導(dǎo)致過早停止治療。為了更好地解釋免疫治療后的反應(yīng)差異，研究者們進(jìn)而研發(fā)了實體瘤免疫療效評價標(biāo)準(zhǔn)，即iRECIST［16］ ，它的主要特點是對腫瘤免疫治療的延遲效應(yīng)進(jìn)行界定；隨后，更符合臨床實踐的評價標(biāo)準(zhǔn)被制定出來，如免疫相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)（irRC）、實體瘤的免疫修飾療效評估標(biāo)準(zhǔn)（imRECIST）和實體瘤的免疫相關(guān)療效評估標(biāo)準(zhǔn)（irRECIST）。

這些新的免疫相關(guān)評估標(biāo)準(zhǔn)在免疫治療中的應(yīng)用中需要密切結(jié)合影像學(xué)方法。通過使用各種影像學(xué)技術(shù)，如CT、MRI、PET等，醫(yī)生和影像學(xué)家可以周期性地監(jiān)測患者的腫瘤狀態(tài)，包括腫瘤大小、形狀、密度等。通過結(jié)合免疫治療的影像學(xué)監(jiān)測和新的免疫相關(guān)評估標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)生可以更全面地識別虛假進(jìn)展。這有助于醫(yī)生在個體化治療決策方面更具信心，確保患者獲得最佳的照顧。影像學(xué)的角色在這一過程中至關(guān)重要，它為醫(yī)生提供了可視化的信息，以支持治療決策的制定。

2.2" 預(yù)測免疫治療反應(yīng)

Sun等［17］ 最早開展了影像組學(xué)特征預(yù)測免疫療效的研究。該研究對MOSCATO臨床試驗中的135例計劃接受抗PD-1或PD-L1免疫療法的患者進(jìn)行分析，每例患者都有完整的CT和RNAseq數(shù)據(jù)。通過分析影像學(xué)特征與腫瘤活檢中CD8浸潤水平以及治療反應(yīng)之間的關(guān)系，他們成功開發(fā)了一個基于8個影像組學(xué)特征的預(yù)測模型，并使用TCGA中119例患者對該模型進(jìn)行外部驗證（C=0.67，95% CI：0.57～0.77）。另一項針對194例接受PET/CT檢查的晚期肺癌患者的研究也鑒定了一組與腫瘤免疫療法反應(yīng)有關(guān)的影像組學(xué)特征［18］ 。此外還涌現(xiàn)了很多類似的影像組學(xué)研究，印證其在不同癌癥中預(yù)測免疫療效的能力，例如肺癌、頭頸癌、食管癌、黑色素瘤、胰腺癌、膽道癌、乳腺癌及腎癌等（表1）。

3" 影像組學(xué)在預(yù)測免疫相關(guān)不良事件中的應(yīng)用

除了預(yù)測免疫治療反應(yīng)，影像組學(xué)還被應(yīng)用到預(yù)測免疫相關(guān)嚴(yán)重不良事件（irSAEs）中。irSAEs是接受PD-L1或PD-1抑制劑的患者非常關(guān)注的問題，涉及到多個器官系統(tǒng)，包括內(nèi)分泌、肌肉皮膚、胃腸道、肺部和風(fēng)濕病等。這些不良事件會導(dǎo)致治療的提前終止和對身體器官的永久性損傷，因此預(yù)測irSAEs可以幫助改善臨床治療結(jié)果。為了可重復(fù)比較治療相關(guān)的并發(fā)癥，美國國家癌癥研究所對不良事件的嚴(yán)重程度進(jìn)行了分類，制定了《不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)》（CTCAE）版本6.0（表2）。 CTCAE有助于在臨床試驗中比較不同研究之間毒副作用，也可用于評估接受免疫治療的患者中的免疫相關(guān)不良事件［29］ 。

影像學(xué)在irSAEs的預(yù)測方面同樣發(fā)揮了重要作用。有研究通過對接受免疫治療的原發(fā)非小細(xì)胞肺癌患者的FDG-PET/CT特征進(jìn)行訓(xùn)練和驗證，預(yù)測irSAEs的風(fēng)險［30］ 。該研究最終使用5個影像組學(xué)特征來擬合風(fēng)險評分，并結(jié)合免疫檢查點抑制劑及其使用劑量來建立諾莫圖，使用測試和前瞻性驗證隊列對諾莫圖進(jìn)行驗證。雖然該研究有一定的局限性，例如對于提取影像組學(xué)特征的細(xì)節(jié)缺乏描述，樣本量較少和低事件率，但是在預(yù)測免疫治療不良反應(yīng)的研究中非常具有代表性。此外，也有研究報道了FDG-PET/CT可以在早期檢測到免疫治療的不良反應(yīng)［31， 32］ 。而Colen等［33］ 基于1860個影像組學(xué)特征來預(yù)測接受免疫療法的患者是否會引起肺炎。他們根據(jù)正常肺部的CT特征建立了一個影像組學(xué)模型來預(yù)測肺炎的風(fēng)險。雖然準(zhǔn)確率為100%，但是研究的患者數(shù)量非常少，而且32例患者中只有2例出現(xiàn)了肺炎，且沒有驗證隊列，所以該研究有很大的局限性。有學(xué)者使用了影像組學(xué)技術(shù)，針對接受免疫治療的非小細(xì)胞肺癌患者，開發(fā)了一種高度準(zhǔn)確的預(yù)測模型，用于區(qū)分免疫治療誘導(dǎo)的肺炎和其他類型的肺炎［34］ 。研究涉及556例患者，其中31例患有免疫治療誘導(dǎo)的肺炎，41例患有其他類型的肺炎。這一模型使用影像數(shù)據(jù)，特別是基于胸部計算機(jī)斷層掃描圖像提取的影像特征來進(jìn)行診斷。研究表明，該模型具有出色的預(yù)測性能，其面積下曲線高達(dá)0.83。此外，模型還在那些影像學(xué)評估結(jié)果不明確的情況下提供了正確的診斷。這意味著影像組學(xué)在提高免疫治療患者的肺炎診斷精度方面具有潛在的臨床應(yīng)用前景。

4" 總結(jié)與展望

經(jīng)過廣泛的文獻(xiàn)研究，本綜述詳細(xì)探討了影像組學(xué)在免疫治療領(lǐng)域的應(yīng)用。我們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)影像組學(xué)研究的主要焦點是評估患者的生存情況或免疫治療反應(yīng)，尤其是在肺癌患者中。然而，與免疫治療不良反應(yīng)相關(guān)的研究相對較少。

由于影像組學(xué)特征，尤其是紋理特征，可以幫助描述腫瘤的異質(zhì)性，而腫瘤的異質(zhì)性是導(dǎo)致患者對免疫治療反應(yīng)不同的主要原因之一。因此，通過使用影像組學(xué)來早期識別對治療不敏感的患者，可以在治療開始時調(diào)整治療方案，甚至考慮多模式治療，從而提高患者的治愈率。此外，影像組學(xué)可以在腫瘤發(fā)展的不同時間點對其進(jìn)行評估，而不僅僅依賴于單一時間點的活檢數(shù)據(jù)，因此提供了更全面的信息。

總之，影像組學(xué)有望通過無創(chuàng)方式監(jiān)測腫瘤異質(zhì)性的動態(tài)變化，從而幫助調(diào)整臨床治療方案，提高癌癥治療效果。然而，影像組學(xué)研究仍面臨一些挑戰(zhàn)，如掃描設(shè)備的差異、數(shù)據(jù)集的不一致性、有限的公開數(shù)據(jù)集和缺乏參數(shù)和編碼的標(biāo)準(zhǔn)化等。此外，研究需要更深入地探討模型背后的生物學(xué)機(jī)制，以提高其在臨床中的應(yīng)用。雖然影像組學(xué)已被證明可以用于預(yù)測免疫治療的療效，并改善患者的預(yù)后，但仍需進(jìn)一步確定穩(wěn)定的生物標(biāo)志物，以更準(zhǔn)確地識別最有可能受益于免疫治療的患者。為此，可以采用新的免疫反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)（如irRECIST）、制定標(biāo)準(zhǔn)驗證方法和規(guī)范數(shù)據(jù)集等策略，以提高預(yù)測模型的精度。如果希望將影像組學(xué)模型更廣泛地應(yīng)用于臨床實踐，就需要深入了解模型背后的生物學(xué)機(jī)制，以開發(fā)出更出色的預(yù)測模型，幫助臨床醫(yī)生更好地選擇最適合患者的免疫治療方案。

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（編輯：郎" 朗）