PET/CT在淋巴瘤異質性評估中的價值

摘要：淋巴瘤是一種以淋巴細胞為主要來源的高度異質性腫瘤。18F-FDG PET/CT通過對腫瘤細胞狀態和腫瘤微環境變化的異質性FDG攝取進行評估，被廣泛用于嗜FDG淋巴瘤分期、再分期及治療反應評估。但常規PET參數在全面評估腫瘤異質性方面存在不足。本文總結PET/CT在淋巴瘤診斷、分期、治療及預后評估中的作用，并探討PET/CT未來發展方向，包括新PET參數的探索、新試劑的開發和人工智能的融合，這些領域在淋巴瘤檢測、異質性量化、鑒別、中期療效評估和預測預后等方面取得了重大突破。

關鍵詞：淋巴瘤；18F-FDG PET/CT；腫瘤異質性

Value of PET/CT in the evaluation of lymphoma heterogeneity

ZHAN Huaying1， LI Weilong2， YU Lishuo1， LIU Zhixiang3

1School of Medical imaging， Weifang Medical University， Weifang 261000， China; 2Department of Nuclear Medicine， Yantai Yuhuangding Hospital， Yantai 264000， China; 3Department of Nuclear Medicine， the Affiliated Hospital of Weifang Medical University， Weifang 261000， China

Abstract： Lymphoma， a highly heterogeneous tumor primarily derived from lymphocytes， can be effectively staged， restaged， and assessed for treatment response using 18F-FDG PET/CT. This imaging technique evaluates the heterogeneous FDG uptake in tumor cells and changes in the tumor microenvironment. However， conventional PET parameters alone are insufficient for a comprehensive assessment of tumor heterogeneity. This article provides an overview of the role of PET/CT in diagnosing， staging， treating， and assessing the prognosis of lymphoma. Furthermore， it explores the future development direction of PET/CT， including the investigation of new PET parameters， the development of novel agents， and the integration of artificial intelligence. Significant advancements have been made in tumor detection， quantification of heterogeneity， identification， midterm efficacy evaluation， and prognosis prediction.

Keywords： lymphoma; 18F-FDG PET/CT; tumor heterogeneity

收稿日期：2023-08-10

基金項目：山東省醫藥衛生科技發展計劃項目（2017WS876）

作者簡介：詹華英，在讀碩士研究生，E-mail： 13659727624@163.com

通信作者：劉志翔，碩士，主任醫師，E-mail： liuzhixiang1105@126.com；李偉龍，博士，副主任醫師，E-mail： 389952020@qq.com

淋巴瘤作為一種高度異質性腫瘤，主要源于淋巴細胞，可分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩類。前者包括經典型HL和結節性淋巴細胞為主型HL，后者包括B細胞、T細胞和NK細胞來源淋巴瘤以及移植后的淋巴結增殖性疾病［1］。盡管淋巴瘤是一種能治愈的惡性腫瘤，但全球每年有超過25萬人死于淋巴瘤［2］。近年來，腫瘤異質性逐漸成為研究的熱點，并對淋巴瘤的個性化治療方案選擇具有重大意義。現有文獻證實了腫瘤異質性對淋巴瘤的治療效果和預后的顯著影響［3］。

18F-FDG PET/CT技術結合了功能代謝與影像解剖的特點，可以通過對腫瘤細胞狀態和腫瘤微環境變化的異質性FDG攝取進行評估［4］。該技術在淋巴瘤分期、治療評估、預后預測和放療策略指導等方面具有廣泛的應用價值［5］。隨著技術的不斷改進和研究的深入，PET/CT在淋巴瘤診斷及療效評估中取得了質的飛越，為了能夠有效地治療淋巴瘤，需要進行精確的診斷和分期，并采用個性化的治療方案。本文回顧了18F-FDG PET/CT在淋巴瘤診療方面的作用，并詳細討論了該技術在未來的發展方向，包括新參數的發掘、新型試劑的開發和人工智能（AI）的融合。

1" PET/CT在淋巴瘤診斷與分期中的作用

1.1" 診斷

病理是確診淋巴瘤的“金標準”，但穿刺活檢結果受到取材部位的影響，難免會出現漏診或誤診的情況。PET/CT技術能協助臨床醫生選擇最佳穿刺活檢部位[即基于最大標準化攝取值（SUVmax）或FDG濃聚最明顯的病灶]，從而提高確診率。

1.2" 分期

若患者存在淋巴結外器官累及（例如肝臟、骨髓等），Ann Arbor分期將從局限期變為進展期。由于形態學上的改變通常比代謝反應晚出現，傳統影像學技術早期檢測出淋巴瘤在肝臟和骨髓累及的敏感度降低，而PET/CT通過FDG攝取可早期判斷結外器官受累情況。Lugano會議提出肝臟受累標準是彌漫性或局灶性FDG攝取增加，伴或不伴局灶性或播散性結節［6］。臨床判斷骨髓受累（BMI）的金標準是骨髓活檢（BMB），但其容易漏診且有創。相關文獻發現PET/CT 診斷HL患者BMI的敏感性、陽性預測值和特異性顯著高于BMB，其中陽性預測值可達100%［7-8］。然而PET/CT診斷彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）骨髓浸潤的敏感度及特異性不及HL，需要結合BMB進行補充診斷；對于其他類型淋巴瘤的BMI，局部BMB也必不可少［9］。有研究發現在確診BMI的T細胞淋巴瘤患者中，約50%的PET/CT檢測結果為陰性，敏感度低于53.3%［10］。上述文獻結果表明PET/CT技術能單獨診斷HL患者的BMI，效果甚至優于BMB，但對于NHL患者而言，其作用并不理想，需通過與BMB相結合的方式提高診斷骨髓浸潤準確率。

2" PET/CT在淋巴瘤預后中的作用

2.1" 基線PET/CT

淋巴瘤預后的影響因素包括年齡、乳酸脫氫酶、疾病分期、B癥狀和標準國際預后指數（IPI）等，但這些因素無法反映腫瘤生物學特性和缺乏標準閾值，對淋巴瘤預后的評估效果不佳，已有越來越多文獻研究PET/CT代謝參數對淋巴瘤的預后作用。有研究發現，TLG能顯著影響DLBCL患者的預后，高TLG組患者生存結局較低TLG組差，其疾病復發和死亡占比分別為41.3%和33.7%［11］。此外在濾泡性淋巴瘤中，高基線SUVmax組較低基線SUVmax組腫瘤增殖速度快、無進展生存期（PFS）短；與高增值指數Ki-67相結合能早期鑒別一線治療后復發患者［12］。SUVmax也是影響黏膜相關淋巴組織淋巴瘤患者總生存期（OS）的不良預后因子，而且高SUVmax組患者更容易發生大細胞轉化［13］。

2.2" 中期PET/CT（iPET/CT）

臨床工作中，一般在淋巴瘤患者化療2～4周期后進行iPET/CT檢查，使用多維爾5分量表來評估療效，以縱膈血池和肝臟血池SUVmax作為參考指標，1～3分為陰性，4～5分為陽性。研究發現iPET/CT可作為預后預測指標，并與IPI評分共同構建預后模型，iPET/CT陽性和IPI高風險組患者2年PFS和OS顯著低于其他組別［14］。在一項伴有縱膈巨大腫物的HL患者研究中，iPET/CT陽性與腫物直徑大于7 cm組患者5年PFS明顯下降，且疾病進展的風險顯著高于其他組，提示該預測模型效果顯著［15］。也有研究發現化療中期PET參數能準確判斷疾病進展情況，其中TLG預測能力最佳；他們還發現化療中期完全緩解的患者不需要進行后期PET/CT檢查，說明化療中期PET/CT的評估結果在一定程度上可以預測患者的遠期預后［16］。然而，關于iPET/CT在淋巴瘤中的預后價值參差不齊，推測可能與研究設計、樣本量少等因素有關。為了更全面評估患者的預后情況，提高預后預測的準確性和可行性，建議將iPET/CT與其他預后指標組合構建模型。

2.3" 后期PET/CT（EOT-PET/CT）

EOT-PET/CT通常在6～8周期化療結束或結束后3周內進行。相關研究提示EOT-PET/CT是預測濾泡性淋巴瘤PFS和OS的獨立危險因素，5年PFS和OS均高于90%［17-18］。然而該研究樣本量較少，還需多中心、大規模臨床試驗來驗證EOT-PET/CT的預后作用。

3" PET/CT在淋巴瘤治療中的作用

3.1" 化療

iPET/CT可用于指導臨床醫生調整淋巴瘤患者的化療方案，從而減輕治療過程中的毒副作用，尤其對HL患者來說更有意義。在一項前瞻性研究中，患者在接受了2個周期的加強方案后進行PET/CT顯像，PET/CT陰性患者治療方案被調整為4個ABVD周期；而陽性患者繼續使用4個周期的原加強方案，結果顯示，接受加強方案和調整方案患者的5年PFS沒有明顯差異［19］。另外一項研究也發現，在晚期HL患者中進行早期降級治療后，10年PFS和OS與原加強方案患者相比無差別，但毒性卻明顯降低［20］。在PET/CT顯像陰性后省略博來霉素，治療失敗風險僅為1.6%［21］。綜上所述，早期降級治療對于HL患者來說利大于弊，采用降級方案治療可以減少博來霉素對患者的傷害。但在NHL患者的治療中，尚無文獻報道使用該種方案會帶來積極的效果。

3.2" 放療

大多數淋巴瘤患者在常規化療期間不需要放療，只有少部分患者（如巨大腫物或中/高危患者）在化療結束后進行受累野放射治療（IFRT）。國外有研究發現無論原發腫物體積大小，iPET/CT陰性患者，即使不進行IFRT，5年無事件生存期（EFS）和OS仍高于IFRT患者，OS達100%［22-23］。當局限期DLBCL患者化療后，iPET/CT評估為完全緩解時，IFRT組與非IFRT組患者PFS和OS相似［24］。因此，PET/CT可以作為判斷化療后是否需要放療的依據。

4" PET/CT在淋巴瘤中的未來發展

4.1" PET參數

目前常用的PET參數，如SUVmax和腫瘤代謝體積（MTV），在淋巴瘤分期、療效評估及預后中有重要作用。但SUVmax只能反映腫瘤局灶攝取，忽略了整體代謝；MTV和TLG閾值缺乏統一標準，測量過程繁瑣且其未考慮疾病空間異質性問題，針對上述問題，亟需發掘新的PET參數補充其不足。Cottereau等［25］首次提出一個新的PET參數指標，即兩病灶間最遠距離（Dmax），它可直觀反映腫瘤病灶向不同部位的空間遷移，體現疾病擴散情況；通過體表面積換算公式可得到標準化Dmax（SDmax），結果發現SDmax是DLBCL的不良預后因子，高SDmax患者4年PFS和OS較低，早期復發風險更高；高SDmax和高MTV組合的患者預后更差。一項研究對象多為DLBCL或HL的Meta分析中發現SDmax與PFS和OS顯著相關，與SDmax組合最有預后預測價值的代謝指標依次為MTV、iPET/CT、TLG、骨髓是否累及［26］。SDmax能體現淋巴瘤的空間分布異質性，與其他PET參數不同的是，它不受掃描機器或重建/采集參數影響，但此參數仍有一定缺陷，如單個病灶SDmax選擇（無或病灶直徑）、評估預后時使用的閾值不同、其他類型淋巴瘤中相關研究較少。

累積SUV直方圖（CSH）用于描述高于腫瘤SUVmax百分比閾值的總腫瘤體積比，CSH曲線下面積可以作為FDG攝取異質性的量化指標［4］。CSH曲線下面積值越低，腫瘤代謝異質性（MH）越高［27］。一項研究中單因素和多因素分析均證明MH是EFS和OS獨立不良預后因素，高MH組DLBCL患者的5年EFS和OS顯著降低［28］。也有學者發現高MH與原發縱膈B細胞淋巴瘤預后不良相關［29］。此外，MH還可以評估治療后異質性的改變。目前這些新的PET參數主要是通過單中心回顧性分析得出的，研究病例數量有限，因此仍需要進一步進行多中心、大數據前瞻性臨床研究來驗證這些結果。

PET放射組學特征是從PET圖像中提取定量指標，可提供有關組織和病灶特征的信息，包括一階特征（如SUVmax、MTV等）、二階特征和高階特征。迄今為止，關于淋巴瘤的PET放射組學特征的研究較少。有研究發現，在鑒別胃淋巴瘤和胃癌方面，二階特征灰度共生矩陣參數曲線下面積優于SUV參數，而SUV 熵值鑒別低度惡性淋巴瘤和胃癌效果最佳［30］。此外，14個PET紋理特征，包括灰度共生矩陣、灰度級運行長度矩陣、灰度級大小區域矩陣等，在腎淋巴瘤和腎癌鑒別診斷中也有顯著意義［31］。關于PET放射組學特征在預測淋巴瘤預后方面的作用，有學者指出運行長度不均一性、從灰度級區域長度矩陣提取出的長區域高階強度是影響生存結局的獨立預后因素，與SDmax組合預測模型，可進一步改善HL患者的危險分層［32-33］。然而PET放射組學特征存在重復性差的問題，在臨床廣泛應用受到限制。

4.2" 新型分子成像示蹤劑

目前，18F-FDG 作為淋巴瘤診斷的分子成像示蹤劑已被廣泛應用。然而，隨著靶向治療的出現，18F-FDG PET/CT在觀察腫瘤分子靶點分布方面存在一定缺陷，如某些惰性淋巴瘤對18F-FDG無攝取或低攝取，炎性病灶18F-FDG 高攝取。一些新型分子成像示蹤劑的出現可彌補這些不足，如其他代謝途徑示蹤劑、表型顯像或免疫治療靶點等。目前有研究已證明將68Ga-pentixafor用于中樞神經系統淋巴瘤和黏膜相關淋巴組織淋巴瘤中，診斷準確率非常高［34-35］。此外，18F-fludarabine示蹤劑可被淋巴細胞特異性攝取，但正常反應性組織（如心肌、腦等）無攝取［36］。

成纖維細胞激活蛋白（FAP）高表達于許多上皮性腫瘤相關成纖維細胞中，可用于鑒別腫瘤和正常組織。相關文獻報道，68Ga-FAPI-04-PET/CT 檢測各種原發性和轉移性病灶的效果明顯優于18F-FDG PET/CT，可作為廣譜顯像劑用于鑒別腫瘤和炎癥病灶［37］。 68Ga-FAPI-04對各種淋巴瘤的顯像效果好，尤其是HL和侵襲性NHL［38］。

免疫治療靶點的選擇對于PET成像的未來發展具有重要意義。由于淋巴瘤細胞葡萄糖轉運蛋白含量高，而程序性死亡蛋白-1與其密切相關，因此程序性死亡蛋白-1在淋巴瘤細胞中高表達。有研究進行68Ga標記的抗PD-L1粘附素（68Ga-BMS-986192）PET顯像，發現淋巴瘤組織高攝取，其他組織中攝取低，PD-L1陰性病灶僅顯示本底放射性攝取［39］。

未來的分子成像示蹤劑將通過分子靶點的生物分布提供有價值的信息，幫助臨床了解腫瘤異質性；還可以提供分子靶點的表達情況，這對于預測標準治療的效果和靶向治療的耐藥性非常重要。隨著對淋巴瘤靶點的深入研究，將會有更多的顯像劑被開發應用，從而提高淋巴瘤診斷的特異性和敏感度。

4.3" AI

有研究搜索了20篇關于AI在淋巴瘤中應用的文獻，發現AI的應用主要集中于淋巴瘤腫瘤負荷的評估［40］，包括病灶的檢測、分割和高級量化。如深度學習卷積神經網絡能檢測出套細胞淋巴瘤病灶，特異性高于90%［41］。有研究發現卷積神經網絡與核醫學醫生在PET/CT中對病變淋巴結的檢測效果幾乎一致［42］。AI還能準確檢測出淋巴瘤分子亞型及預測相關基因，如多層感知器分析以高準確度預測了STAT6、TREM2和REL與生發中心B細胞亞型相關，CD37、GNLY、CD46和IL17B與活化B細胞/未指明亞型相關［43］。隨著AI技術的不斷發展，有可能在未來取代人工實現PET/CT自動化評估淋巴瘤。

實現MTV測量需要手動或半自動勾畫全身PET/CT圖像的腫瘤病灶，這個過程耗費大量時間和精力。有學者發現通過深度學習輔助的全自動方法，能夠在93 h內完成407例患者的MTV分割［44］。通過這種辦法得到的MTV值與閱片者手動勾畫結果高度一致，顯著提高了工作效率［45］。

研究表明，AI模型可以自動分割CT圖像中的肝臟和縱隔血池，得到感興趣區，然后將這些感興趣區轉換為PET圖像，并計算參考區域的SUV值；自動量化的參考水平與經驗豐富的核醫學醫生手工繪制的區域SUV值基本一致［46］。除此之外，深度學習模型及卷積神經網絡能夠有效預測DLBCL患者2年疾病進展情況［47］。AI還可以將病變在整個治療過程中的變化進行可視化處理，提供病變內腫瘤異質性信息，例如一部分病灶縮小/改善時，部分病灶增殖活躍［40］。

5" 總結與展望

目前，18F-FDG PET/CT在淋巴瘤患者的分期和療效評估非常關鍵，半定量參數（例如SUVmax、MTV、TLG等）可用于預測總生存期和無進展生存期。未來，新的PET參數指標或PET放射組學特征可以彌補常見參數的不足，提供更加詳細的腫瘤異質性信息。新型顯像劑可以解決非嗜18F-FDG淋巴瘤低攝取或無攝取的問題。人工智能進行更簡單快速的數據分析，獲取淋巴瘤潛在遺傳異常的信息，并有助于實時評估腫瘤的變化，在未來的診斷和檢查中發揮著重要作用。

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（編輯：林" 萍）