¹⁸F-PSMA-1007 PET/CT顯像可無創精準診斷前列腺癌并確定分期

摘要：目的" 探討基于18F-PSMA-1007 的PET/CT顯像技術在前列腺癌（PCa）無創精準診斷中的應用價值。方法" 選擇2020年11月～2022年4月梅州市人民醫院收治的117例疑似PCa患者，在其穿刺活檢前行18F-PSMA-1007 PET/CT檢查，并通過勾畫感興趣區域的方法測量病灶和肝的標準攝取最大值，并以肝為背景計算腫瘤背景比（TBR），結合穿刺后的病理結果（PCa 64例，良性53例），比較良惡性疾病TBR組間差異，繪制ROC曲線評價其診斷效能，從而得到最佳截斷值。結果" PCa患者的TBR水平高于良性，兩組間差異有統計學意義（Plt;0.001）。以TBR診斷PCa繪制ROC曲線，測得ROC曲線下面積為0.881（Plt;0.001），截斷值取0.955時，敏感度和特異性分別為78.1%和94.3%。TBR低于截斷值的14例PCa患者中，7例已出現淋巴結和/或骨轉移，可間接診斷為PCa。結論" 18F-PSMA-1007 PET/CT TBR對鑒別前列腺的良惡性具有較高的應用價值，以TBR=0.955作為截斷值可獲得很好的診斷效能，即使TBR低于截斷值，轉移灶的發現可作為PCa的補充診斷，進一步提高診斷準確率。行18F-PSMA-1007 PET/CT檢查可無創診斷絕大多數的PCa并確定分期。

關鍵詞：18F-PSMA-1007；PET/CT；前列腺癌；無創性診斷

18F?PSMA?1007 PET/CT examination can noninvasively diagnose and stage the vast majority of prostate cancer

ZHANG Ming1， 2， MA Xiaofen1， 3， LOU Yunlong2， CHEN Dandan2

1First Clinical Medical College， Guangdong Medical University， Zhanjiang 524023， China; 2Department of Nuclear Medicine， Meizhou People's Hospital （Meizhou Academy of Medical Sciences）， Meizhou 514031， China; 3Department of Nuclear Medicine， Guangdong Second Provincial General Hospital， Guangzhou 510317， China

Abstract： Objective To investigate the application value of PET/CT imaging technology based on 18F?PSMA?1007 in the non-invasive and accurate diagnosis of prostate cancer （PCa）. Methods A total of 117 patients with suspected PCa admitted to Meizhou People 's Hospital from November 2020 to April 2022 were examined by 18F?PSMA?1007 PET/CT before biopsy. The maximum standardized uptake value of the lesion and liver was measured by delineating the region of interest， and the tumor background ratio （TBR） was calculated with the liver as the background. Combined with the pathological results after biopsy （64 cases of PCa and 53 cases of benign）， the TBR differences between benign and malignant diseases were compared， and the ROC curve was drawn to evaluate their diagnostic efficacy， so as to obtain the best cutoff value. Results The TBR level of PCa patients was higher than that of benign patients， and there was significant difference between the two groups （Plt;0.001）. The ROC curve was plotted by TBR to diagnose PCa， and the area under the ROC curve was 0.881 （Plt;0.001）， and the sensitivity and specificity were 78.1% and 94.3%， respectively， when the cutoff value was taken as 0.955. Moreover， among the 14 PCa patients with TBR below the cutoff value， 7 had developed lymph nodes and/or bone metastases， which could be indirectly diagnosed as PCa. Conclusion 18F?PSMA?1007 PET/CT TBR has a high application value in distinguishing benign and malignant prostate lesions. Using TBR=0.955 as the cut?off value can achieve good diagnostic efficiency. Even if the TBR is lower than the cutoff value， the detection of metastases can be used as a supplementary diagnosis of PCa and further improve the diagnostic accuracy. 18F-PSMA?1007 PET/CT examination can noninvasively diagnose and stage the vast majority of PCa.

Keywords： 18F-PSMA-1007; PET/CT; prostate cancer; noninvasive diagnosis

收稿日期：2023-09-01

基金項目：國家自然科學基金（82001792）

Supported by the National Natural Science Foundation of China （82001792）

作者簡介：章" 明，主治醫師，E-mail： 173467149@qq.com

通信作者：馬曉芬，博士，主任醫師，E-mail： xiaofenma12@163.com

前列腺癌（PCa）是目前發生于中老年男性中最常見的惡性腫瘤，我國的PCa發病率正逐年上升并趨向年輕化［1-2］。篩查PCa的首選標記物是前列腺特異抗原（PSA）［3］，其操作簡單，診斷敏感度高，但特異性低，前列腺炎、前列腺增生或近期行直腸指診患者也可出現PSA的顯著升高。傳統影像學檢查如超聲、CT、MRI、骨掃描等都有各自的局限性，均無法獨立對PCa患者的臨床分期進行準確診斷［4］。目前臨床公認診斷PCa的金標準是經直腸或經會陰前列腺穿刺活檢術，屬于有創檢查，該手術給患者帶來心理壓力的同時，還可導致一系列術后并發癥包括尿潴留、勃起障礙、出血、疼痛、發熱甚至致死性感染等［5-8］。此外，各醫院穿刺方式不盡相同，現有前列腺穿刺活檢的陽性率僅為40%，存在假陰性及過度檢查等局限性，并且穿刺會使很多非前列腺癌患者經受非必須的穿刺痛苦［9-10］。近年來，通過正電子發射斷層掃描/計算機斷層掃描成像（PET/CT），應用前列腺特異膜抗原（PSMA）作為靶點標記的顯像劑進行檢查，在診斷PCa中的應用發展迅速，其敏感度、特異性及轉移灶檢出率均高于傳統影像學檢查［11-13］。既往常見的幾種PSMA PET顯像劑，如68Ga?PSMA?11、68Ga?PSMA-617、18F-DCFBC、18F-DCFPyL等，排泄路徑均主要經由腎臟，因此存在共同的缺陷，即顯像劑會在輸尿管及膀胱內高度濃聚，干擾了相關區域陽性病灶的檢出；而18F-PSMA?1007是國際最新推出的唯一主要通過肝膽管道排泄的顯像劑［14］，相對于之前常規的經泌尿系統排泄的PSMA配體顯像劑，其在輸尿管、膀胱及前列腺等區域病灶以及所在盆腔淋巴結的檢出更有優勢［15］。此外，18F-PSMA?1007的輻射劑量也相對較少［16］。既往18F-PSMA?1007 PET/CT檢查診斷PCa的研究不多且樣本量少，各研究間最大標準攝取值（SUVmax）診斷閾值相差較大。不同于以往經由腎臟快速排泄的顯像劑，PSMA?1007在肝內的攝取會相對穩定，本研究假定注射藥物后前列腺病灶與肝臟的SUVmax處于動態平衡狀態，故以肝膽為背景計算腫瘤背景比（TBR），以期獲得更穩定的診斷指標，目前國內外均未見相關報道。本研究總結分析2020年11月～2022年4月梅州市人民醫院診療的117例初診疑似PCa且未進行相關治療的患者，均行18F-PSMA-1007 PET/CT檢查，以探索其在精準診斷PCa中的價值。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

回顧性分析2020年11月～2022年4月在梅州市人民醫院初診懷疑PCa，且擬進一步行穿刺活檢的117例患者，年齡48～89（70.15±8.09）歲，病理證實64例為PCa（圖1），53例為良性（圖2）。納入標準：初次就醫且具有疑似PCa的征象，包括但不限于：肛門指檢發現腫塊、PSA異常增高、前列腺局部癥狀、其它影像檢查懷疑前列腺癌等；PET/CT檢查前尚未行前列腺穿刺及相關治療；后續行穿刺活檢或手術，有明確的病理結果。排除標準：不符合上述入組標準者；有其他嚴重基礎疾病，無法完善本研究相關相關研究內容的患者。本研究已通過梅州市人民醫院倫理委員會審核批準（梅市倫審2020-C-75），檢查前詳盡告知相關注意事項，患者及親屬均已簽署知情同意書。

1.2" 檢查方法

所用成像設備為Siemens公司Biograph mCT PET/CT掃描儀，顯像劑18F-PSMA-1007由廣州原子高科同位素藥業有限公司提供，放化純度gt;99%，內毒素及細菌學檢測均為陰性，符合放射性藥品使用要求。

檢查前患者無須禁食，可服用日常所需藥物。檢查前2 h內須飲水500 mL，以保證水化良好。通過肘靜脈注射 18F-PSMA?1007，注射劑量為3.7 MBq/kg（0.1 mCi/kg），注射后休息120 min開始采集圖像，依次進行CT掃描和PET掃描，范圍自顱頂至股骨中上段，必要時可加做局部掃描。掃描結束后利用CT對PET圖像進行衰減校正，使用迭代法進行圖像重建。

1.3" 圖像分析

PET/CT檢查結果分別由梅州市人民醫院PET/CT中心3位經驗豐富的醫師進行雙盲診斷。18F-PSMA-1007 PET/CT圖像中，除唾液腺、肝、膽、胰、雙腎及部分小腸等可見生理性攝取的部位外，前列腺部位出現明顯的放射性異常濃聚判定為陽性，全身任何部位出現淋巴結及骨骼的局灶性放射性異常濃聚判定為PCa轉移灶。通過三維勾畫感興趣區域，用半定量方法計算分析并記錄病灶的SUVmax，前列腺放射性呈陰性則計算機自動勾畫前列腺容積內SUVmax。選取正常肝右下葉橫斷位3 cm直徑的圓形測量肝臟SUVmax，以此為背景計算TBR［17-18］。

1.4" 統計學分析

采用SPSS19.0軟件進行統計學分析。正態分布的計量資料以均數±標準差表示，不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）表示；計數資料以n（%）表示。組間差異的比較采用t檢驗或Mann-Whitney U檢驗；四格表資料應用Fisher確切概率法檢驗。根據前列腺病灶的TBR建立前列腺癌的二元Logistic回歸預測模型，采用ROC曲線分析其診斷效能并獲得cut-off值。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1" 患者一般資料和TBR比較

117例患者中，PCa組和良性組患者年齡、tPSA、fPSA和TBR比較，差異均有統計學意義（表1）。PCa組的TBR高于良性組（Z=-7.072，Plt;0.001）。

2.2" TBR對PCa的診斷效能

Logistic回歸預測模型顯示，前列腺病灶TBR可作為預測PCa的指標（OR=22.021，Plt;0.001）。繪制ROC曲線，比較PCa和良性的TBR，測得ROC曲線下面積為0.881（95% CI： 0.816～0.946，Plt;0.001）；通過計算約登指數得出，當約登指數最大時，TBR取0.955為最佳診斷臨界點，敏感度和特異性分別為78.1%和94.3%（圖3）。

2.3" 18F-PSMA-1007 PET/CT對PCa轉移灶的診斷

64例PCa患者同期行18F-PSMA-1007 PET/CT及MRI檢查（表2～3）。 PET/CT檢查對淋巴結轉移（Plt;0.001）及骨轉移（Plt;0.001）的檢出率均高于MRI。轉移灶的高檢出率可間接提高PCa的診斷準確率。本研究中TBR低于截斷值（0.955）的14例PCa患者中，7例已出現淋巴結和/或骨轉移，可間接診斷為PCa（圖4）。

3" 討論

目前我國PCa的診治流程主要先通過臨床癥狀、直腸指診及PSA初步篩查后，進一步行前列腺超聲及MRI檢查，高度懷疑PCa患者再進行前列腺穿刺活檢；此外還需行全身骨顯像及胸、腹部CT查有無轉移，明確分期后再確定治療方案［19］，流程繁瑣，且“金標準”前列腺穿刺活檢是繞不開的步驟［20］。穿刺活檢所帶來的嚴重并發癥、抑郁、焦慮［21］，以及穿刺病理結果出現假陰性、漏診高危PCa及過度診斷等一系列局限性［5-8］，導致非常多的患者不愿接受。臨床上亟需提高PCa無創診斷率，減少及避免非必要的前列腺穿刺活檢。

隨著分子影像學技術的快速發展，基于PSMA靶向標記顯像劑的PET/CT顯像技術將精準診療PCa帶入了全新的階段。PSMA是一種跨前列腺上皮細胞膜的固有膜蛋白，在前列腺上皮中廣泛表達，但在前列腺腫瘤細胞表面的表達量是其生理性表達部位的100～1000倍，甚至在對雄激素缺乏產生耐藥性的前列腺腫瘤中也是如此［22］。基于此，采用PSMA標記的PET顯像劑可廣泛應用于PCa的診斷、分期、治療及療效評估。現有研究表明，新一代18F-PSMA-1007顯像劑與早期開發的示蹤劑如68Ga-PSMA-11、68Ga-PSMA-617、18F-DCFBC、18F-DCFPyL等相比，具有獨特的生物學分布，即主要通過肝膽途徑排泄，而不是以往的泌尿系統途徑，所以18F-PSMA-1007在前列腺病變及其周圍淋巴結轉移的探測方面具有無可替代的優勢，由于前列腺正常部位和周圍組織對顯像劑的攝取相對會少很多，所以癌癥和正常組織的對照將更加明顯，甚至對小至1 mm的淋巴結監測敏感度可達95%［23］；此外，18F-PSMA-1007的輻射劑量也相對較少［16］。但該顯像劑目前的研究及樣本量較少。

有研究初步表明18F-PSMA-1007檢出PCa的準確率明顯高于18F-FDG，該研究得出ROC建議SUVmax取7.71作為區分轉移瘤與良性病變的最佳臨界值［12］。王卓楠等［24］的初步研究結果顯示，18F-PSMA-1007 PET/CT半定量參數SUVmax對鑒別前列腺病變良惡性的最佳截斷值SUVmax為8.85，此時診斷敏感度和特異性依次為69.77%和91.43%。也有研究得出18F-PSMA-1007 PET/CT檢查鑒別前列腺良惡性疾病最佳SUVmax閾值為12.5（敏感度及特異性分別為73.7%和95.7%，AUC為0.849）［25］。這些研究中注射的顯像劑均為18F-PSMA-1007，所得到的SUVmax截斷值差異很大，可能與藥物的制備方式不同、給藥劑量的標準不同及注射后顯像的條件不同有關。PSMA-1007獨特之處在于其主要通過肝膽通道排泄，基于此，本研究提出既往研究都未曾有過的思路，假定注射藥物后病灶與肝臟SUVmax處于動態平衡狀態，故以肝膽為背景計算腫瘤背景比，以期獲得更穩定的診斷指標。目前，國內外均未見相關報道。本研究通過比較病理穿刺確診的64例PCa和53例良性病變的TBR發現，PCa組的TBR高于良性組，并通過繪制ROC曲線計算出TBR截斷值取0.955時最佳，此時診斷前列腺病變良惡性的敏感度和特異性分別為78.1%和94.3%。截斷值0.955接近于1，可近似認為，當病灶SUVmax趨近于或大于肝臟時，病灶極可能為惡性。本研究中，TBR大于截斷值的50例PCa患者無一漏診，TBR小于截斷值的14例PCa患者中，7例經過18F-PSMA-1007 PET/CT檢查后發現了淋巴結轉移和/或骨骼轉移，由此間接診斷為PCa而不漏診。此外，結合前列腺CT形態是否規則及PET攝取灶是否呈結節狀，亦可提高18F-PSMA-1007 PET/CT檢查對PCa的檢出率。

PSMA-1007也存在一些已知缺陷，例如骶神經節、腹腔神經節或星狀神經節，以及骨折的攝取可造成假陽性，這就需要報告醫生豐富的臨床經驗才能做出準確的判斷［26］。此外，由于PSMA-1007主要通過肝臟排泄，肝本底的高放射性會阻礙肝臟轉移病灶的檢出。既往一項納入1038例患者的日本單中心調查結果顯示［27］，PCa初診發現臟器轉移的患者中，肝轉移只占5.3%，且通常已是晚期，伴有淋巴結及骨轉移，所以對初診PCa的確診影響較小。最后，雖然幾乎所有前列腺腺癌都會過度表達PSMA，但也有一小部分缺乏強烈的PSMA示蹤劑攝取，包括神經內分泌組織學的變化導致的PSMA表達缺失［28］。

本研究的局限性在于：本研究屬于回顧性研究，可能存在選擇性偏倚，比如良惡性組的年齡與TBR具有差異；樣本量不夠大，后續將持續開展此項研究，進一步擴大樣本量；對轉移灶的診斷并無病理驗證，特別是骨骼的轉移，但這也是所有檢測骨轉移瘤研究的普遍缺陷，這就需要醫師通過專業的知識及豐富的經驗來避免誤診，并在后續隨訪中驗證其正確性。

綜上所述，18F-PSMA-1007 PET/CT檢查為一站式顯像模式，對PCa原發灶的鑒別、轉移灶的尋找及臨床分期均有很高的價值，在實現無創精準診斷PCa的道路上，未來可期。

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（編輯：林" 萍）