心臟磁共振參數列線圖模型對擴張型心肌病老年患者不良心血管事件的預測價值

摘要：目的" 探究心臟磁共振（CMR）參數列線圖模型對擴張型心肌病（DCM）老年患者主要不良心血管事件（MACE）的預測價值。方法" 回顧性分析2017年7月～2020年7月在武漢科技大學附屬孝感醫院接受CMR檢查的DCM老年患者173例，將患者按6：4的比例隨機分為訓練集（n=104）及測試集（n=69）。通過LASSO回歸及多因素Cox回歸篩選潛在預測因子，以此構建DCM患者MACE列線圖預測模型。通過校準曲線、ROC曲線、決策曲線分析法、Kaplan-Meier生存分析對列線圖模型進行評估及驗證。結果" 中位隨訪時間為 29.7（16.4，45.4）月。隨訪結束時，59例（34.1%）患者發生MACE。LASSO回歸及交叉驗證篩選出9個潛在預測因子。多因素Cox回歸分析結果顯示，紐約心功能分級III～IV級、N末端-腦鈉肽前體、β受體阻斷藥、CMR晚期釓增強、左心室整體縱向應變是DCM患者發生MACE風險因子，并以此構建列線圖預測模型。在訓練集和測試集中，校準圖顯示列線圖預測1年、3年生存率與實際生存率一致性較好。訓練集1年、3年生存預測ROC曲線下面積分別為0.850（95% CI：0.748～0.953）、0.853（95% CI：0.797～0.909），測試集1年、3年生存預測ROC曲線下面積分別為0.858（95% CI：0.758～0.959）、0.887（95% CI：0.816～0.958）。決策曲線分析結果顯示列線圖模型的臨床凈獲益率較高。Kaplan-Meier生存分析結果示，預測模型高風險組患者較低風險組生存概率降低（Plt;0.05）。結論" 本研究通過臨床和CMR特征參數構建了DCM老年患者MACE發生列線圖預測模型，該模型具有較好校準度、區分度及臨床應用價值。

關鍵詞：心臟磁共振；列線圖；擴張型心肌病；晚期釓增強

Predictive value of cardiac magnetic resonance parametric nomogram models for adverse cardiovascular events in elderly patients with dilated cardiomyopathy

WANG Ling， LU Guowei， ZHANG Hong， YIN Chengjun， CHEN Feng， TIAN Ronghua

Department of Radiology， Xiaogan Hospital Affiliated to Wuhan University of Science and Technology / Xiaogan Central Hospital， Xiaogan 432000， China

Abstract： Objective To investigate the predictive value of cardiac magnetic resonance （CMR） parametric nomogram modeling for major adverse cardiovascular events （MACE） in elderly patients with dilated cardiomyopathy （DCM）. Methods A total of 173 elderly patients with DCM who underwent CMR at Xiaogan Hospital of Wuhan University of Science and Technology from July 2017 to July 2020 were retrospectively analyzed， and they were randomly divided into a training set （n=104） and a test set （n=69） in a ratio of 6：4. Potential predictors were screened by Lasso regression and multifactorial Cox regression， and the MACE nomogram prediction model for DCM patients was constructed with these factors. The nomogram model was evaluated and validated by calibration curve， ROC curve， decision curve analysis， and Kaplan-Meier survival analysis. Results The median follow-up was 29.7 （16.4， 45.4） months. At the end of follow-up， MACE occurred in 59 （34.1%） patients. A total of 9 potential predictors were screened by LASSO regression and cross-validation. The results of multifactorial Cox regression analysis showed that NYHA class III-IV， N-terminal-brain natriuretic peptide precursor， beta-blocker， CMR late gadolinium enhancement， and overall longitudinal strain of the left ventricle were risk factors for the development of MACE in patients with DCM， and a nomogram prediction model was constructed with these indicators. In the training and test sets， the calibration plots showed that the nomogram predicted 1-year and 3-year survival in good agreement with the actual survival. The area under the ROC curve for 1-year and 3-year survival prediction in the training set was 0.850 （95% CI： 0.748-0.953） and 0.853 （95% CI： 0.797-0.909）， respectively， and that for 1-year and 3-year survival prediction in the test set was 0.858 （95% CI： 0.758-0.959） and 0.887 （95% CI： 0.816-0.958）， respectively. The results of the decision curve analysis showed that the nomogram model had a higher net clinical benefit rate. The results of Kaplan-Meier survival analysis showed that patients in the high-risk group of the predictive model had a reduced probability of survival compared with the low-risk group （Plt;0.05）. Conclusion In this study， we constructed a nomogram prediction model for the occurrence of MACE in elderly patients with DCM by clinical and CMR characteristic parameters， which has good calibration， differentiation and clinical application value.

Keywords： cardiac magnetic resonance; nomogram; dilated cardiomyopathy; late gadolinium enhancement

收稿日期：2023-10-08

作者簡介：王" 玲，主管技師，E-mail： wl13789969611@163.com

通信作者：田榮華，主任醫師，E-mail： tianrh9999@163.com

擴張型心肌病（DCM）是一種能引起心衰、致死性心率失常及心源性猝死等主要不良心血管事件（MACE）的疾病之一［1］。盡管DCM在治療方面取得了重大進展，5年平均死亡率仍接近20%［2］。目前，臨床上主要根據左室射血分數（LVEF）進行風險分層，但敏感度較低，不能充分識別有心源性猝死風險的患者［1］。心臟磁共振成像（CMR）的組織對比度及可重復性較好，是左心室舒張功能障礙評估的重要方法［3］。研究表明，在CMR的多種成像序列中，晚期釓增強（LGE）有助于對DCM患者進行診斷分類、治療評估及預后預測［4］。特征追蹤成像（FT）是一種測量心肌形變的二維成像技術，與其他心肌應變后處理技術比較操作更為便捷，能直接利用CMR電影序列對心肌整體及節段應變情況進行準確評價[5]。有研究表明，利用CMR-FT技術從電影圖像中獲得的心肌應變參數能為LVEF及LGE提供額外的預后價值［6］。列線圖是目前最廣泛應用的臨床預測工具之一［7］，但目前尚無研究報道以臨床特征及CMR成像特征參數相結合的列線圖模型來預測老年患者MACE。本研究將臨床特征參數及CMR成像特征參數整合，旨在開發一種更具成本效益比的列線圖預測模型，為臨床上DCM老年患者發生MACE進行風險分層及干預指導。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

回顧性分析2017年7月～2020年7月在武漢科技大學附屬孝感醫院接受CMR檢查的DCM老年患者173例。將患者按6：4的比例隨機分為訓練集（n=104）及測試集（n=69）。訓練集患者年齡61～75（65.48±3.09）歲，男性87例（83.7%）；測試集患者年齡61～74（65.41±3.41）歲，男性58例（84.1%）。納入標準：年齡≥60歲；患者符合中華醫學會心血管病學分會《中國擴張型心肌病診斷和治療指南》中DCM診斷標準［1］。排除標準：其他心肌病者，如肥厚型心肌病，炎癥性心肌病等；高血壓性心臟病者；有CMR檢查禁忌證或評估圖像質量差者。本研究經本院倫理委員會批準同意（批準號：2017年倫審38號），研究符合《赫爾辛基宣言》中倫理學要求。

1.2" CMR檢查

CMR成像檢查使用3.0T磁共振儀（西門子）進行。使用平衡穩態自由進動序列獲得心臟長軸（四腔心、兩腔心及三腔心）及左室短軸位電影圖像。在注射釓對比劑（0.2 mmol/kg）10～15 min后，使用反轉恢復快速梯度回波序列進行LGE成像，掃描位置及層面同電影序列。圖像采集后上傳至工作站，在短軸和長軸電影圖像中半自動描記舒張末期左心室心內膜和心外膜邊界并進行人工校正，采用CVI42離線后處理圖像分析軟件，由2位中級以上職稱且具有CMR診斷經驗的放射科醫師分析圖像，以盲法獨立進行，分析心功能及心肌應變參數，包括左心房內徑（LAD）、左心室內徑（LVD）、LVEF、左心室舒張末期容積指數（LVEDVI）、左心室收縮末期容積指數（LVESVI）、左心室質量指數（LVMI）、二尖瓣反流、三尖瓣反流、左心室整體縱向應變（LVGLS）、左心室整體周向應變（LVGCS）、左心室整體徑向應變（LVGRS）等。LGE定義為在同一短軸平面上異常心肌信號強度增加2倍標準差以上。

1.3" 數據收集及隨訪

收集患者年齡、性別、BMI、紐約心功能分級（NYHA）III～IV級、呼吸困難、心悸、高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病、吸煙、收縮壓、舒張壓、N末端-腦鈉肽前體（NT-ProBNP）、β-受體阻滯劑等基本臨床特征，以及LAD、LVD、LVEF、LVEDVI、LVESVI、LVMI、二尖瓣反流、三尖瓣反流、LGE、LVGLS、LVGCS、LVGRS等CMR特征。通過電子病歷及電話隨訪，隨訪時間截至2023年7月30日。隨訪結局是發生MACE，包括心源性死亡、行置入式心臟轉復除顫器治療、因心力衰竭和持續心房顫動再次住院。

1.4" 統計學分析

采用SPSS26.0及R4.3.1統計軟件對數據進行分析。計量資料以均數±標準差表示，組間差異比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以n（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗。利用“glmnet”包進行最小絕對收縮和選擇算子（LASSO）回歸和交叉驗證篩選預測因子，利用“survival”包進行多因素Cox回歸篩選出獨立預后因子，再利用“rms”包構建列線圖預測模型，并以預測模型得分中位數為截斷值將患者分為高風險組和低風險組。利用“rms”包繪制列線圖校準曲線，“timeROC”包繪制ROC曲線，“ggDCA”包繪制決策曲線分析法（DCA）曲線。利用“survival”包對不同風險評分患者進行Kaplan-Meier生存分析。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1" DCM患者臨床、CMR基線特征及隨訪結果

中位隨訪時間為 29.7（16.4，45.4）月。隨訪結束時，59例（34.1%）患者發生MACE，其中心源性死亡28例（16.2%），行置入式心臟轉復除顫器治療9例（5.2%），因心力衰竭和持續心房顫動再次住院47例（27.2%）。訓練集與測試集患者臨床特征及CMR特征的差異無統計學意義（Pgt;0.05，表1）。DCM患者CMR圖像（圖1）。

2.2" LASSO回歸及多因素Cox回歸分析

通過LASSO回歸及交叉驗證篩選出9個潛在預測因子，包括NYHA III～IV級、呼吸困難、NT-proBNP、β-受體阻滯劑、LAD、LVESVI、LVEF、LGE和LV-GLS（圖2）。多因素Cox回歸分析結果顯示，NYHA III～IV級、NT-ProBNP、β受體阻斷藥、LGE、LVGLS是DCM患者發生MACE的風險因子（表2）。

2.3" CMR參數列線圖模型的構建

采用多因素Cox回歸分析篩選出的因子NYHA III-IV級、NT-ProBNP、β受體阻斷藥、LGE、LVGLS構建列線圖模型（圖3）。

2.4" 列線圖模型的評估及驗證

訓練集和測試集校準圖結果示，列線圖預測1年、3年生存率與實際生存率一致性較好（圖4A、D）。訓練集1年、3年生存預測ROC曲線下面積分別為0.850（0.748～0.953）、0.853（0.797～0.909）（圖4B），測試集1年、3年生存預測ROC曲線下面積分別為0.858（0.758～0.959）、0.887（0.816～0.958）（圖4E）。訓練集和測試集DCA曲線結果示，列線圖模型的臨床凈獲益率較高（圖4C、F）。

2.5" Kaplan-Meier生存分析

Kaplan-Meier生存分析結果示，訓練集（圖5A）和測試集（圖5B）預測模型高風險組患者較低風險組生存概率降低，差異有統計學意義（Plt;0.05）。

3" 討論

本研究DCM患者的MACE發生率34.1%，高于Pagano等［8］的報道，這可能是因為DCM患者的預后較差，還可能因為研究對象是老年患者，因此MACE可能被夸大。本研究發現，NYHA III～IV級、NT-ProBNP、β受體阻斷藥、LGE、LVGLS是DCM患者發生MACE的預后因子。LGE-CMR是無創檢測心肌纖維化的金標準，纖維化是室性心律失常的基礎［9］。有研究報道LGE是DCM患者室性心律失常或猝死的重要預測因子［10］。也有研究表明，LGE除LVEF外，還對全因死亡率及心臟猝死具有預后價值［11］。CMR-FT是臨床測量左心室縱向應變的可靠方法［12］。LV-GLS可測量心肌變形，因此與傳統的容積成像參數（如LVEF）相比能更好地反映整體和區域心室功能［13］。一項多中心研究發現GLS是預測射血分數保留患者死亡率的獨立因子，與常見的臨床及影像學預后因素相比具有增量預后價值［14］。

NT-proBNP是識別心衰高危患者及預測預后的有力生物標志物［15-16］。研究表明，NT-proBNP與CMR成像檢測到的心肌纖維化之間存在顯著關聯，這一發現驗證了心肌纖維化與心肌病中循環NT-proBNP水平相關或為其關鍵因素的假設［17］。本研究也證實了NT-proBNP對DCM患者MACE的獨立預測價值，這與既往研究［18］結果一致。β受體阻滯劑是DCM預防心律失常的基礎藥物［19］。有學者探究了β-受體阻滯劑對恢復期 DCM的影響，發現無β-受體阻滯劑組LVEF下降的頻率更高［20］，這表明β-受體阻滯劑可能防止左心室收縮功能的惡化。研究表明，NYHA II～III級對心衰不良預后的預測不佳，對不同功能障礙患者的區分度也很低［21-22］。因此，本研究使用NYHA III～IV級來預測DCM的MACE。

研究表明，先前的預后模型包含了經典的臨床指標，如LVEF受損、NYHA分級和心臟生物標志物等，在預測DCM患者的嚴重程度和預后方面顯示出一定的價值［23-25］。但是，有些模型指標在臨床實踐中不易應用，或是缺乏CMR影像參數。列線圖是目前臨床上最廣泛應用的預測工具之一，使用簡單、方便［26］。本研究通過LASSO回歸和多變量Cox回歸分析，建立了一個包含臨床數據和影像學特征參數的列線圖預測模型。該模型在預測訓練集及測試集1年、3年生存率時表現出良好的區分度和校準度，而凈獲益率高表明模型具有較好的臨床應用價值。此外，本研究Kaplan-Meier生存分析示，高風險組患者較低風險組生存概率降低，表明該模型能很好的進行風險分層。

綜上所述，本研究通過LASSO回歸及多因素Cox回歸篩選出NYHA III～IV級、NT-ProBNP、β受體阻斷藥、LGE、LVGLS 5個預測因子，并以此構建了DCM老年患者MACE發生列線圖預測模型，并利用訓練集及測試集數據對預測模型進行評估和驗證，表明該預測模型的一致性及準確性均較好，且具有較好的臨床應用價值。但本研究仍存在一定的局限性：本研究屬于單中心的回顧性研究，存在一定的選擇偏倚和信息偏倚；構建的列線圖預測模型缺乏外部數據驗證，可能會導致模型的過度擬合，降低預測模型外推的代表性。今后應進一步聯合多中心開展前瞻性研究，并對預測模型進行內外部驗證，以提高預測模型的準確性和代表性。

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（編輯：熊一凡）