針刺治療對原發性痛經患者腦鏡像同倫連接的影響

摘要：目的 "基于靜息態功能磁共振成像探討原發性痛經（PDM）患者雙側大腦半球間體素-鏡像同倫連接（VMHC）以及針刺治療前后VMHC的變化，分析PDM針刺治療前后VMHC值的改變與臨床量表評分的相關性。方法 "納入2021年9月～2022年9月陜西中醫藥大學58例PDM患者為PDM組，同期50例健康者作為健康對照組，在經期第1～3天進行靜息態功能磁共振成像掃描，并填寫疼痛視覺模擬量表（VAS）、COX痛經癥狀量表（CMSS）、焦慮自評量表（SAS）、抑郁自評量表（SDS）。PDM組在下一個經期前1周進行連續針刺三陰交和關元穴組穴治療，參與完整針刺的PDM組有30例。采用基于VMHC方法、Matlab平臺的DPABI軟件進行雙樣本t檢驗及配對t檢驗，觀察兩組受試者之間及PDM組在針刺治療前后VMHC值有差異的腦區；采用Spearman相關性分析PDM組針刺治療前后VMHC值的改變與臨床量表評分改變之間的相關性。結果 "PDM組與健康對照組在VAS、CMSS、SAS、SDS量表評分的差異均有統計學意義（Plt;0.001）。PDM組針刺治療前后，在VAS、CMSS、SAS、SDS量表評分的差異均有統計學意義（Plt;0.01）。與健康對照組相比，PDM組VMHC值升高的腦區主要包括雙側后扣帶皮層、梭狀回、顳上回/顳中回、殼核，VMHC值減低的腦區包括雙側前額葉皮層（體素水平Plt;0.001，組水平Plt;0.05）。PDM組針刺后在雙側中扣帶皮層、枕下回VMHC值減低；相關性分析結果顯示，PDM組針刺后雙側枕下回VMHC值的減低與CMSS總發作時間量表評分改變呈正相關（r=0.398，Plt;0.05）。結論 "基于靜息態功能磁共振成像及VMHC方法，PDM患者雙側大腦半球間對稱腦區存在一定的同倫功能連接障礙。針刺治療對PDM患者具有良好的臨床療效，并且減低了雙側中扣帶皮層、枕下回VMHC值，這些異常腦區主要位于痛覺傳導通路，可能參與了針刺治療原發性痛經的中樞鎮痛。

關鍵詞：原發性痛經；靜息態功能磁共振成像；體素-鏡像同倫連接

Effect of acupuncture on brain voxel-mirrored homotopic connectivity in patients with primary dysmenorrhea

WEI Wei1， FAN Lihua1， MA Xiaotong1， JIA Yingfei2， WANG Mi1， YAN Yangyang1， ZHANG Cong2， ZHENG Yunsong1， 2

1Department of Medical Imaging， Affiliated Hospital of Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine， Xianyang 712000， China; 2School of Medical Technology， Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine， Xianyang 712046， China

Abstract： Objective To investigate the changes in voxel-mirrored homotopic connectivity （VMHC） in bilateral cerebral hemispheres of patients with primary dysmenorrhea （PDM） ， as well as the changes in VMHC before and after acupuncture treatment， and the changes of VMHC before and after acupuncture treatment， using resting-state functional magnetic resonance imaging， and to analyze the correlation between VMHC value and clinical scale scores before and after acupuncture treatment in PDM group. Methods Fifty-eight patients with PDM in Shaanxi University of Chinese Medicine from September 2021 to September 2022 were prospectively included as the PDM group， and 50 healthy subjects from the same period were selected as the healthy control group. Resting-state functional magnetic resonance imaging scan was performed on the 1st to 3rd day of menstruation. The visual analogue scale （VAS）， COX dysmenorrhea symptom scale （CMSS）， self-rating anxiety scale （SAS） and self-rating depression scale （SDS） were completed. The PDM group received continuous acupuncture therapy at Sanyinjiao and Guanyuan point one week before the next menstrual period. There were 30 cases in PDM group participating in complete acupuncture. Independent samples t?test and paired t?test were performed using VMHC method and DPABI software based on Matlab platform to observe the brain regions with differences in VMHC values between the two groups of subjects and PDM group before and after acupuncture treatment. Spearman correlation analysis was finally applied. The correlation between VMHC value and clinical scale score before and after acupuncture treatment in PDM group was observed. Results There were substantial variances in VAS， CMSS， SAS and SDS scores between PDM group and healthy control group （Plt;0.001）. Substantial variations were also observed in VAS， CMSS， SAS， and SDS scores before and after acupuncture therapy in the PDM group （Plt;0.01）. Compared to the healthy control group， the brain regions with increased VMHC value in PDM group mainly included bilateral posterior cingulate cortex， fusoid gyrus， superior temporal gyrus / middle temporal gyrus and putamen， while bilateral prefrontal cortex had decreased VMHC value （voxel level Plt;0.001， group level Plt;0.05）. The VMHC value in the medial cingulate brain and suboccipital gyrus of the PDM group reduced following acupuncture. The decrease in VMHC value in the bilateral suboccipital gyrus following acupuncture in the PDM group was favorably associated with the change of CMSS total seizure time scale score （r=0.398， Plt;0.05）. Conclusion Based on resting state functional magnetic resonance imaging and VMHC method， there are likely homotopy functional connectivity problems in the symmetrical brain regions between the bilateral cerebral hemispheres in PDM patients. Acupuncture had a beneficial clinical effect on PDM patients， decreasing the VMHC levels of both the medial cingulate cortex and the suboccipital gyrus. These abnormal brain areas are primarily situated in pain transmission pathways and may play a role in acupuncture's central analgesic mechanism in the treatment of primary dysmenorrhea.

Keywords： primary dysmenorrhea; resting?state functional magnetic resonance imaging; voxel?mirrored homotopic connectivity

原發性痛經（PDM）是青春期及育齡期婦女最常見的婦科疾病［1］ ，中國在校女學生PDM發病率較高［2-3］。痛經會導致大腦結構、功能、血流灌注和神經元活動的改變［4-9］。研究發現，長期周期性發作的疼痛會影響中樞神經系統，進一步引起大腦功能連接性的改變，從而加重痛經［10-11］。針灸作為非藥物綠色療法，針刺特定的穴位對PDM有一定的鎮痛作用，但是針刺治療PDM的鎮痛機制尚不明確，故需要使用特定的影像技術探討其中樞機制。靜息態功能磁共振成像技術（rs-fMRI）已被廣泛應用于腦功能研究；體素-鏡像同倫連接（VMHC）是一種基于rs-fMRI較新的分析方法［12］，被提出用于檢測位于雙側大腦半球對稱腦區之間的功能同倫程度［13-14］。VMHC旨在通過計算同倫腦區rs-fMRI記錄的血氧水平依賴性信號之間的相關性來反映大腦半球間內在連接模式［15］，用于評估雙側大腦半球間對稱腦區的功能連接情況，進而反映大腦半球間的信息交流及協調功能［16］。VMHC分析方法已應用于與疼痛相關的疾病中，包括帶狀皰疹后神經痛、偏頭痛［17］等。既往研究表明PDM患者僅在雙側膝下皮層/眶額區VMHC值出現異常［18］，未發現其他腦區是否存在異常，并且目前沒有關于PDM患者針刺治療后VMHC變化的研究。本研究基于rs-fMRI技術及VMHC分析方法，分析PDM患者雙側大腦半球間VMHC的異常改變及PDM患者針刺治療前后相關腦區VMHC的變化，然后將VMHC值的改變與臨床量表評分進行相關性分析，旨在探討PDM的病理機制及針刺后鎮痛機制，為PDM患者的精準治療提供影像依據。

1 "資料與方法

1.1 "一般資料

納入2021年9月～2022年9月被確診為PDM的陜西中醫藥大學58例女性大學生作為PDM組，同期招募50例女性健康者作為健康對照組，年齡21～26歲。PDM組納入標準：符合PDM中西醫診斷標準；年齡18～35歲未育女性，右利手；月經周期規律（28±7 d）；痛經病程≥6月；最近3月經周期疼痛視覺模擬量表評分（VAS）≥4分；最近1月未服用任何鎮痛藥物及其他治療措施；患者無神經系統癥狀，可正確表達針感。健康對照組納入標準：年齡18～35歲未育女性，右利手；月經周期規律（28±7 d）。PDM組及健康對照組排除標準：婦科磁共振或其他檢查提示患有子宮內膜異位癥、子宮腺肌癥等；患有慢性疼痛疾病患者；患者合并重大疾病病史、顱腦外傷史、神經系統疾病病史；磁共振掃描禁忌證；近6月口服過止痛藥及避孕藥；備孕、妊娠、哺乳期者。PDM組剔除標準：未完成試驗而中途退出者；試驗中出現不良反應；患者因各種問題無法完成磁共振掃描。所有受試者參與試驗前了解試驗內容并簽署書面知情同意書，本研究通過了陜西中醫藥大學附屬醫院倫理委員會審查批準（審批號：SZFYIEC-YJ-BYBC-2022年第[07]號）。

1.2 "針刺治療

由1位具有10年以上針刺經驗的針灸科醫生對PDM患者于經期前1周開始針刺治療，治療至月經來潮，針刺深度為1～1.5分，每次留針時間為30 min，進行1個月經周期的針刺治療。健康對照組未進行任何治療。參與完整針刺治療的PDM組有30例。針刺選穴包括關元穴、三陰交組穴。定位：參照2006年中華人民共和國國家標準（GB/T 12346-2006）《腧穴名稱與定位》的定位標準。三陰交：在小腿內側，足內踝尖上3寸，脛骨內側緣后際。關元穴：位于腹部，身體前正中線，臍中下3寸。針具及附屬器械統一選用規格為32號1.5寸不銹鋼華佗牌（蘇州醫療用品廠有限公司）一次性針灸針、TDP紅外線治療燈、鑷子、消毒棉球、75%酒精等。

針刺操作（整個過程配TDP紅外線治療燈照射受試者小腹部）：患者體位：仰臥于檢查床上。針刺前消毒：環境消毒，醫生手消毒，針刺穴位消毒，用75%酒精棉球消毒需針刺的局部皮膚。針刺操作規范：參照全國中醫藥行業高等教育“十二五”規劃教材《針灸學》［19］中的操作方法進行。針刺得氣量表：受試者于每次治療后根據自身對針刺的感受在針刺得氣量表相應位置標注，共計7項（酸、麻、重、脹、疼痛、焦慮、其他感覺），0表示沒有感覺，10表示難以忍受，用來反映受試者對針刺感覺有無及輕重。

1.3 "MRI檢查

本研究采用陜西中醫藥大學附屬醫院影像科SIEMENS Skyra 3.0T超導磁共振成像設備。所有受試者的MRI數據采集在月經期第1～3天進行，在MRI掃描前均需要填寫疼痛視覺模擬量表（VAS）、COX痛經癥狀量表（CMSS）、焦慮自評量表（SAS）、抑郁自評量表（SDS）。

首先進行盆腔常規T2壓脂序列及頭顱T1WI、T2WI、Flair序列以排除盆腔及頭顱器質性疾病，再行T1高分辨三維結構像及rs-fMRI序列掃描；T1結構像采用三維磁化準備快速梯度回波序列（MPRAGE）進行矢狀位采集，參數：TR 2530 ms，TE 3.37 ms，翻轉角7°，層厚1.0 mm，體素大小1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm，FOV 256 mm×256 mm；rs-fMRI使用平面回波成像（EPI）序列進行掃描，掃描參數：TR/TE 2000 ms/26 ms，翻轉角90°，層厚4.0 mm，層數35，層間距0.8 mm，FOV 224 mm×224 mm，掃描時間8 min 6 s，共采集240個時間點。

1.4 "rs-fMRI數據處理

基于Matlab R2013b平臺，使用DPABI和SPM8軟件包對所有受試者的rs-fMRI數據進行預處理。rs-fMRI數據處理步驟：數據格式轉換：使用dcm2轉換軟件將所有受試者的原始數據DICOM格式轉換為NIFTI格式；剔除所有受試者前10個時間點的數據；對后230個時間點的數據進行時間層校正及頭顱校正，去除所有受試者頭顱向各個方向進行平移gt;3 mm或旋轉gt;3 mm的圖像；將校正后的功能像配準到T1三維結構像上，然后配準到蒙特利爾研究所的標準空間，并且重新采樣為3 mm×3 mm×3 mm各向同性體素；然后進行回歸分析，去除腦白質、腦脊液及頭動等協變量影響；再使用帶通濾波器（0.01～0.1 Hz）進行濾波及去線性漂移，為了降低高頻噪聲影響及低頻數據導致的漂移；最后，采用半高寬為4 mm的高斯平滑核對圖像進行平滑，使受試者的數據服從正態分布，便于做參數統計。

預處理結束后，提取每個受試者顱內標準化后的每個體素的時間序列，計算雙側大腦半球間對稱腦區體素之間的Pearson相關系數，得到VMHC值。然后將這些相關系數經Fisher Z轉換成Z值，之后對結果進行下一步統計分析。

1.5 "統計學分析

1.5.1 "臨床數據統計分析 " 采用SPSS22.0軟件對兩組受試者的臨床資料（年齡、身高、體質量及病程）、臨床量表（VAS、CMSS、SAS、SDS）進行統計學分析，滿足正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較行獨立樣本t檢驗；不滿足正態分布的數據以中位數（上下四分位數）表示，組間比較采用非參數秩和檢驗；采用配對樣本t檢驗對PDM患者針刺治療前后的臨床量表進行分析。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

1.5.2 "rs-fMRI數據統計分析 "基于DPABI軟件包對rs-fMRI數據進行統計分析，描述PDM組和健康對照組、PDM組針刺治療前后VMHC值的改變使用獨立樣本t檢驗及配對t檢驗，將年齡、BMI作為協變量。采用高斯隨體場理論進行多重比較校正，本研究將閾值設定為單體素水平Plt;0.001和組水平Plt;0.05。

1.5.3 "rs-fMRI數據與臨床量表相關分析 " 采用SPSS22.0軟件對所有PDM組針刺治療前后有顯著差異腦區VMHC值的改變與臨床量表評分進行相關性分析，服從正態分布者使用Pearson相關性分析，不服從正態分布者采用Spearman相關性分析。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 "結果

2.1 "兩組臨床數據分析

PDM組與健康對照組的年齡、身高、體質量差異無統計學意義（Pgt;0.05），在病程、VAS、CMSS、SAS、SDS量表評分之間的差異有統計學意義（Plt;0.001，表1）。

2.3 "PDM組與健康對照組VMHC值比較

與健康對照組相比，PDM組VMHC值升高的腦區主要包括雙側后扣帶皮層、梭狀回、顳上回/顳中回、殼核，VMHC值減低的腦區包括雙側前額葉皮層（體素水平Plt;0.001，組水平Plt;0.05，表3，圖1）。

2.4 "PDM組針刺治療前后VMHC值比較

PDM組針刺治療后，雙側中扣帶皮層、枕下回較針刺前VMHC值明顯減低（表4、圖2）。

2.5 "雙側枕下回VMHC值與臨床量表的相關性分析

Spearman相關性分析顯示，PDM組通過針刺治療后，雙側枕下回VMHC值的減低與CMSS總發作時間量表評分改變呈正相關（r=0.398，Plt;0.05，圖3）。

3 "討論

VMHC是評價雙側大腦半球間對稱腦區功能連接的同步性較可靠的分析方法［20］。本研究基于rs-fMRI技術及VMHC分析方法，描述了PDM患者在經期及針刺治療后VMHC值的變化及其與臨床量表的相關性，為PDM患者可能的疼痛機制及針刺治療后的鎮痛機制提供了影像依據。

本研究結果發現，PDM患者雙側半球間對稱腦區的功能連接減低主要位于前額葉皮層。前額葉皮層在急慢性疼痛期間扮演著非常重要的角色，是疼痛傳導通路中的重要組成部分，在處理傷害性感受信息和調節疼痛方面起著重要的作用，與感覺、情緒和疼痛調節有關［21-22］。疼痛的處理過程是復雜的，可以受到個體的疼痛認知調節影響［23］。既往研究表明，在嚙齒類動物慢性疼痛期間，觀察到前額葉皮層形態發生了改變［24］。當痛覺刺激前額葉皮層時，腦區會出現興奮性增高的表現［25］。有研究發現雙側大腦半球間前額葉皮層的功能連接的改變對疼痛忍受力有一定的影響［26］；有研究顯示前額葉皮層在雙側大腦半球間疼痛調節及加工方面具有重要的作用［27］；還有研究發現慢性腰痛患者在治療后，雙側前額葉皮層的功能連接發生了變化［28］。以上研究均說明前額葉皮層參與了疼痛與情緒的處理。本研究結果顯示雙側前額葉皮層的VMHC值減低，與既往研究一致，雙側前額葉皮層間信息交流發生了障礙，在疼痛傳導中可能也出現了障礙，說明其在PDM的疼痛機制中扮演著非常重要的角色。

本研究PDM組雙側后扣帶回的VMHC值增加，后扣帶回是邊緣系統的一部分，參與處理情緒、感知和行為調節，是默認網絡中的中心節點，在許多認知任務中與活動有很強的關聯性。有研究發現，疼痛的激活和后扣帶回相關［29］。慢性腰痛患者后扣帶回皮層體積較無慢性疼痛者顯著降低［30］。本研究發現雙側后扣帶回的同倫功能連接增加，與既往的結構研究不一致，可能是因為分析方法不同導致結果的差異，只能說明部分默認網絡存在異常，后扣帶回皮層參與了疼痛信息的處理。本研究還顯示，雙側梭狀回、顳上回/顳中回VMHC值增加，梭狀回主要參與了更高層次的視覺處理，顳上回/顳中回參與記憶處理、視聽覺和語言處理，這些腦區的同倫連接改變可能導致默認網絡出現了異常，進而導致了疼痛，并且可能還會導致PDM患者記憶力、視聽覺及語言方面的減退，這在既往文獻中還未進行明確報道。

本研究PDM組在針刺治療后，雙側中扣帶皮層、枕下回較針刺前VMHC值明顯減低。中扣帶皮層作為邊緣系統的組成部分，主要參與疼痛和情緒調節。有文獻報道，傷害性刺激后最早的大腦活動發生在中扣帶皮層［31］，雙側中扣帶皮層針刺后的同倫連接減低。有學者對既往PDM針刺治療的文獻進行了總結，研究發現針刺治療PDM患者主要發生腦功能改變的腦區為扣帶回、丘腦、島葉、中央前回、額中回、中央后回、殼核和小腦［32］。有研究在PDM針刺后發現改變的腦區為中扣帶皮層、枕葉［33］。本研究與既往研究一致，PDM組中扣帶皮層在針刺治療后較早表現出同倫連接的改變，提示其在PDM疼痛機制及鎮痛機制中發揮著重要的作用，疼痛時雙側中扣帶皮層之間的同倫連接增加，導致更加疼痛，針刺治療可能較早的激活了該對稱腦區，致使同倫連接減低，進而緩解疼痛及消極情緒。本研究發現針刺后雙側枕下回的VMHC值減低，與既往研究一致，提示枕下回參與了PDM患者的鎮痛機制，在針刺治療后發生了一定的同倫連接改變，說明其在PDM鎮痛機制方面有著較重要的作用，并且針刺對PDM患者視覺方面可能也有一定的治療效果。另外，本研究還發現PDM患者針刺后雙側枕下回VMHC值的減低與CMSS總發作時間量表評分改變存在正相關，說明PDM患者針刺通過減低雙側枕下回VMHC值來改善疼痛癥狀及情緒反應，更加揭示了其參與PDM針刺治療的鎮痛機制。

本研究存在一定的局限性：樣本量較少；所涉及年齡范圍較小。后續研究中將會擴大樣本量，納入不同年齡段PDM患者，進一步探討PDM的疼痛及鎮痛機制。

綜上所述，本研究基于rs-fMRI技術及VMHC分析方法，分析PDM患者在經期及針刺治療前后與疼痛及情緒調節相關的雙側大腦半球間對稱腦區VMHC值的改變，為PDM患者的疼痛機制及針刺鎮痛機制提供了神經影像學依據。

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（編輯：郎 "朗）