重復經顱磁刺激對青少年抑郁癥炎癥和腦神經因子的影響

[摘要]目的探索重復經顱磁刺激（repetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS）干預對青少年抑郁臨床癥狀及血清炎癥因子和腦神經因子的治療作用。方法分析筆者醫院2022年5月1日至2023年5月30日期間診治的青少年抑郁癥患者110例，采用隨機數字表法分為觀察組（n=55）和對照組（n=55），對照組單一使用氟西汀治療，觀察組在對照組基礎上加用rTMS刺激干預，治療前和治療后1.5和3.0個月后采用情緒智力量表（emotionalintelligencescale，EIS）、世界衛生組織生存質量簡表（WorldHealthOrganizationqualityoflifebref，WHOQOLBREF）、漢密爾頓抑郁量表（Hamiltondepressionscale，HAMD）及對患者進行抑郁程度、情緒、認知功能障礙及生活質量進行評估。檢測患者治療后血清5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、膠質纖維酸性蛋白（glialfibrillaryacidicprotein，GFAP）、腦源性神經營養因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）、白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6和轉化生長因子（transforminggrowthfactor，TGF）-β1水平，并采用Westernblot法檢測外周血細胞IL-1β、IL-6和TGF-β1蛋白表達水平。結果干預1.5、3.0個月后，兩組EIS評分和WHOQOL-BREF各項評分均升高，且觀察組高于對照組（P<0.01），HAMD評分均降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P<0.01）。治療后，觀察組5-HT、BDNF、GFAP水平高于對照組，差異有統計學意義（P<0.01）。觀察組TGF-β1水平高于對照組，而IL-6、IL-1β水平低于對照組（P<0.01）。結論采用rTMS刺激對青少年抑郁癥患者進行干預，患者抑郁癥狀程度減輕，情緒智力及生活質量得到進一步改善，rTMS治療能夠在基礎藥物治療基礎上進一步下調患者機體促炎因子（IL-1β、IL-6）和上調抗炎因子（TGF-β1）、腦神經因子（BDNF、GFAP、5-HT）表達，故采用rTMS刺激對青少年抑郁癥進行治療干預具備臨床應用價值。

[關鍵詞]重復經顱磁刺激；青少年抑郁癥；炎癥因子；腦神經因子

[中圖分類號]R749.05[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.20.010

Effectofrepetitivetranscranialmagneticstimulationoninflammatoryfactorsandcranialnervefactors&nbsp;inadolescentdepression

ZHULingli，WANGMengxin

PsychologyDepartment，QuzhouThirdHospital，Quzhou324000，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveToexploretheeffectofrepetitivetranscranialmagneticstimulation（rTMS）onthesymptomtreatmentofadolescentdepressedpatientsandtheregulatoryeffectofseruminflammatoryfactorsandcranialnervefactors.MethodsAtotalof110adolescentpatientswithdepressionwereanalyzedfromMay1，2022toMay30，2023，including55intheobservationgroupand55inthecontrolgroup.emotionalintelligencescale（EIS），theHamiltondepressionscale（HAMD）andWorldHealthOrganizationqualityoflifebref（WHOQOLBREF）wereusedtoevaluatetheemotionalintelligence，depressionandqualityoflifebeforetreatmentand1.5and3.0monthsaftertreatment.Serum5-hydroxytryptamine（5-HT），glialfibrillaryacidicprotein（GFAP），brain-derivedneurotrophicfactor（BDNF），interleukin（IL）-1β，IL-6andtransforminggrowthfactor（TGF）-β1weredetected，andtheproteinexpressionlevelsofIL-1β，IL-6andTGF-β1inperipheralbloodcellsweredetectedbyWesternblot.ResultsAfter1.5and3.0monthsofintervention，theEISscoreandWHOQOL-BREFscoresinwereincreased，andtheobservationgroupwashigherthanthatofthecontrolgroup（P<0.01），andtheHAMDscorewaslowerthanthatofthecontrolgroup（P<0.01）.Aftertreatment，thelevelsofBDNF，5-HTandGFAPintheobservationgroupwerehigherthanthoseinthecontrolgroup（P<0.01）.ThelevelsofIL-1βandIL-6werelowerintheobservationgroup，andthelevelsofTGF-β1werehigher（P<0.01）.ConclusionrTMSstimulationcanfurtherdown-regulatetheexpressionofpro-inflammatoryfactors（IL-1β，IL-6）andanti-inflammatoryfactors（TGF-β1）andcranialnervefactors（BDNF，GFAP，5-HT）inpatientsonthebasisofbasicdrugtreatment，sotheuseofrTMSstimulationinthetreatmentofadolescentdepressionhascertainclinicalapplicationvalue.

[Keywords]Repetitivetranscranialmagneticstimulation;Adolescentdepression;Inflammatoryfactors;Cranialnervefactors

青少年抑郁癥指發生在未成年階段，以煩躁、注意力難以集中、持續情緒低落、嗜睡或失眠為主要病癥的精神類疾病，目前，重度抑郁已成為青少年死亡的主要誘因[1]。我國青少年抑郁癥發病率呈現逐年上升趨勢，發病呈低齡化趨勢，2020年，中國青少年抑郁檢出率達24.6%，其中重度抑郁占比為7.4%[2]。重復經顱磁刺激（repetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS）已被美國食品藥品監督管理局批準作為成人抑郁癥的非侵入性物理治療方法，相對于藥物和心理治療，rTMS具備安全性高、耐受性好、有效性高的優勢，其對成人抑郁癥的治療有效率為50%左右[3]。研究表明，抑郁癥患者長期處于微炎癥狀態，其血清炎癥因子水平高于正常對照，這可能與中樞神經系統微炎癥狀態和腦神經細胞炎癥應激反應相關。并且抑郁癥患者外周循環系統炎癥因子水平與抑郁程度和自殺傾向高度相關[4-5]。研究表明，腦神經因子分泌紊亂與抑郁癥的發生發展密切相關。其中，腦源性神經營養因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）廣泛分布于外周血和大腦，對神經元生長、發育、存活具有重要作用，在慢性應激誘導抑郁癥中，BDNF通路是發病的關鍵。膠質纖維酸性蛋白（glialfibrillaryacidicprotein，GFAP）表達于大腦星形膠質細胞，存在于細胞骨架中，能夠為神經元提供結構和功能維護[6]。5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）對機體情感狀態和情緒調節至關重要，其水平下降可誘發情緒焦慮、情感低落、不穩等癥狀[7]。本研究將探討rTMS對青少年抑郁癥的臨床應用效果，并解析其對患者微炎癥狀態和神經因子的調控作用。

1對象與方法

1.1研究對象

選取衢州市第三醫院2022年5月1日至2023年5月30日就診的青少年首發抑郁癥住院患者110例作為研究對象。采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組55例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。納入標準：①年齡8～18歲；②首次診斷為抑郁癥；③臨床資料完整；④精神及聽視能力不影響量表評估；⑤無嚴重器官衰竭及軀體疾病。排除標準：①精神分裂或智力低下者；②存在自殺傾向或嚴重自傷者；③存在酗酒或物質依賴者。患者及其家屬均已知情同意，研究通過筆者醫院倫理學委員會審核（倫理審批號：AF/SQ-04/01）。

1.2診斷標準

西醫診斷標準：符合抑郁癥（精神與行為障礙分類，ICD-10）的相關診斷標準；患者主要癥狀表現為：力倦神疲、快感及愉悅感缺失、睡眠障礙、不能專注、自我譴責或自罪感增強，甚至存在自我傷害觀念。中醫診斷標準：符合中醫病證診斷與療效標準中郁證的診斷，主癥為抑郁善憂、脅肋脹痛、易怒喜哭，辨證為肝氣郁結。

1.3治療方法

兩組患者均采取常規治療干預，包括每日口服１次氟西汀（20mg）、每晚口服1次舒樂安定（2mg）。觀察組患者在此基礎上加用rTMS治療：患者取仰臥位，采用經顱磁刺激儀（武漢依瑞德公司CCY-I型）給予rTMS，測定靜息運動閾值，將“8”字線圈放置于患者右側前額葉背外側皮質區，與頭皮緊密接觸，磁刺激強度為80%運動閾值，磁刺激頻率為1Hz，共1200個脈沖總數，每天刺激20個序列，每序列60次脈沖，每序列間隔1s，1次/d，30min/次，5次/周。兩組均治療3個月。

1.4觀察指標

比較兩組治療前和治療后1.5和3個月后情緒智力量表（emotionalintelligencescale，EIS）[8]評分。該量表總分5～165分，共33項，采取5級評分法，得分越高，患者情緒智及力水平越高。比較兩組治療前和治療后1.5和3.0個月后漢密爾頓抑郁量表（Hamiltondepressionscale，HAMD）[9]評分，>35分為重度抑郁，21～35分為中度抑郁，8～20分為輕度抑郁，<8分為正常狀態；比較兩組世界衛生組織生存質量簡表（WorldHealthOrganizationqualityoflifebref，WHOQOLBREF）各項評分，WHOQOLBREF測評項目包含心理、生理、環境和社會關系領域，最高分為30、35、40、15分，得分越高代表生命及生活質量越高。

1.5檢測方法

1.5.1腦神經因子抽取患者治療后3個月及治療前靜脈血5ml，靜置離心后取上清，采用酶聯免疫吸附試劑盒（武漢賽培生物科技有限公司）檢測血清5-HT、GFAP、BDNF水平。

1.5.2炎癥因子采用酶免疫吸附法法測定患者血清白細胞介素（interleukin，IL）-1β、轉化生長因子（transforminggrowthfactor，TGF）-β1和白細胞介素（interleukin，IL）-6含量，收集患者治療后3個月外周靜脈血1ml，加入5ml紅細胞裂解液（美國Invitrogen公司）裂解紅細胞。離心收集細胞沉淀，加入適量Laemmlilysisbuffer（美國Sigma公司），吹打均勻，100℃煮沸10min，采用聚丙烯酰胺蛋白電泳檢測兩組IL-1β、IL-6和TGF-β1的蛋白表達量，檢測所使用抗體購自美國SantaCruz公司。

1.6統計學方法

采用Prism5.0和SPSS23.0統計學軟件進行處理分析，計量資料以均數±標準差（）描述，采用t檢驗，計數資料用例數（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用ImageJ22.0軟件對Westernblot法檢測結果進行定量。

2結果

2.1EIS評分比較

兩組治療前EIS評分比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療1.5、3.0個月后，且觀察組EIS評分高于對照組，差異有統計學意義（P<0.01）。見表2。

2.2HAMD評分比較

兩組治療前HAMD評分比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療1.5、3.0個月后，觀察組HAMD評分低于對照組，差異有統計學意義（P<0.01）。見表3。

2.3WHOQOL-BREF評分比較

兩組患者治療前WHOQOL-BREF評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。干預后，兩組WHOQOL-BRE評分各項指標均顯著升高，且觀察組生理、心理、社會關系和環境領域評分高于對照組，差異有統計學意義（P<0.01），見表4。

2.4腦神經因子水平比較

兩組患者治療前血清GFAP、BDNF、5-HT水平差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組GFAP、BDNF、5-HT上調，觀察組GFAP、BDNF、5-HT水平高于對照組，差異有統計學意義（P<0.01）。見表5。

2.5炎癥因子水平比較

兩組患者治療前血清TGF-β1、IL-1β、IL-6水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組IL-1β、IL-6下調，TGF-β1上調。觀察組IL-1β、IL-6水平低于對照組，而TGF-β1高于對照組，差異有統計學意義（P<0.01），見表6。

2.6炎癥因子WB檢測比較

治療后，觀察組外周血細胞TGF-β1蛋白表達高于對照組，差異有統計學意義（P<0.01），IL-6和IL-1β蛋白表達水平低于對照組，差異有統計學意義（P<0.01）。

3討論

青少年處于生理和心理趨于成熟的階段，再加上學習壓力較大、人際關系、作息不規律等方面問題，越來越多的青少年容易產生抑郁情緒，嚴重干擾青少年的學習生活和健康生長。近年來，我國青少年抑郁癥發病率居高不下，自殺率逐年上升，給患者家庭及社會造成嚴重負擔。青少年處于生長發育階段，抗抑郁藥物治療會誘發性功能障礙、發胖、體重增加和便秘等不良反應，存在不確定性和安全性問題。而心理治療多數情況下應用于輕度或中度青少年抑郁癥，對難治性抑郁療效有限[8]。

本研究在藥物治療基礎上加以rTMS刺激對青少年抑郁癥患者進行干預[9]。rTMS為無創顱外神經調節技術，已在神經科、康復醫學科、精神科用于疾病治療，其已成為抑郁發作藥物治療不能耐受患者的替代治療方案。rTMS治療時磁刺激放電瞬間，周圍線圈產生適度強度的磁場，繼而誘發腦皮質產生感應電流，誘發細胞膜去極化，激活神經細胞，使皮質興奮性提升，從而產生一系列生化、生理反應，達到治療疾病的目的[10]。另外，rTMS治療可增加邊緣系統及紋狀體多巴胺釋放，升高乙酰膽堿類神經遞質水平，改善抑郁患者的腦內源性神經營養物質分泌，擴張腦血管，增加患者腦局部血流量，提高腦代謝水平，最終改善抑郁癥狀及相關睡眠障礙[11]。

本研究對青少年抑郁患者采取rTMS刺激治療，使用EIS評分、HAMD評分和WHOQOL-BREF評分對患者治療前后情緒智力、抑郁程度和生存質量主觀感受進行評定。治療后，觀察組EIS評分顯著高于對照組，說明rTMS干預治療可以進一步促進患者智力情緒水平的改善。觀察組HAMD評分顯著低于對照組，提示rTMS刺激治療能夠進一步改善青少年患者臨床抑郁癥狀。觀察組WHOQOL-BREF中生理、社會關系、心理和環境領域評分均高于對照組，揭示rTMS刺激治療可進一步提升患者生活質量。

抑郁癥是一種較易復發的精神障礙疾病，其病因主要為社會因素、代謝和遺傳等，其具體的生物標志和生理病理機制尚不明確。在抑郁癥發病的眾多假說中，炎癥假說與單胺假說、下丘腦-垂體-腎上腺軸異常假說等密切相關，血清炎癥生物學標志物（腫瘤壞死因子-α、IL-6、IL-1β）與抑郁障礙程度高度關聯，另外，炎癥因子與大腦功能異常存在易感性，前額葉皮質、海馬體、島葉等腦區炎癥應激反應過程會影響中樞神經活動[12]。TGF-β１可由中樞系統神經元細胞和膠質細胞產生，是抗炎類細胞因子的一種，可反應抑郁癥炎性嚴重程度，具有調節細胞周期、促進記憶形成的功能，其水平降低會增加抑郁發病風險[13]。本研究治療后，兩組IL-1β、IL-6下調，TGF-β1上調。觀察組IL-1β、IL-6水平低于對照組，TGF-β1高于對照組，說明rTMS刺激治療能夠抑制青少年抑郁癥患者機體促炎因子水平的升高和抗炎因子的下調。神經內分泌系統分泌的單胺類神經遞質多巴胺、5-HT以及BDNF表達降低是抑郁癥發生發展的關鍵生物學基礎之一[14]。

BDNF是大腦神經元生長、分化活動的必需物質，大量研究表明，抑郁癥患者BDNF水平下調，經抗抑郁藥物治療后，其水平升高[15]。5-HT是一種廣泛表達于哺乳動物大腦皮質和神經突觸的單胺類神經遞質，具備調節機體認知、情緒等功能，研究已證實5-HT表達水平的降低會升高抑郁癥患病風險[16]。GFAP在中樞系統成熟和激活的星形膠質細胞中表達豐度較高，對神經系統疾病的診治具有重要作用。早期蛋白質組學已檢出抑郁癥患者背外側前額葉和眶額葉皮質多種GFAP亞型的降低[17]。本研究治療后，兩組患者BDNF、GFAP、5-HT上調，表明抗抑郁治療能夠調節患者腦神經因子的分泌，觀察組BDNF、GFAP、5-HT水平高于對照組，提示rTMS刺激可以進一步增強抗抑郁腦神經因子的表達，進而改善患者癥狀。

綜上所述，本研究在基礎藥物治療上加用rTMS對青少年抑郁癥患者進行干預治療，患者情緒智力、生活質量得到進一步提升，抑郁臨床癥狀顯著改善，相關機制可能與rTMS刺激對炎癥相關因子和腦神經因子的調節有關。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–03–16）

（修回日期：2024–04–18）