2型糖尿病胰島素早相分泌與糖化血紅蛋白及胰島素抵抗相關性

[摘要]目的探討2型糖尿病人群胰島素早相分泌功能的影響因素，指導臨床改善胰島功能。方法選取2型糖尿病患者137名，行葡萄糖耐量試驗測定多點血糖及C肽。根據早相胰島素分泌指數（earlyinsulinsecretion，IGI）水平分為低IGI組、中IGI組、高IGI組，行單因素及多因素Logistic回歸分析。結果高IGI組體質量指數、空腹C肽、尿酸、甘油三脂、穩態模型β細胞分泌指數、脂肪肝高于低IGI組（P<0.05），高IGI組120min葡萄糖、糖化血紅蛋白低于低IGI組（P<0.05）。中IGI組體質量指數、空腹C肽、脂肪肝高于低IGI組（P<0.05），中IGI組120min葡萄糖、糖化血紅蛋白高于低IGI組（P<0.05）。多元Logistic回歸分析結果顯示糖化血紅蛋白（OR=0.796，95%CI：0.676～0.938，P<0.05）是IGI30的獨立危險因素，而穩態模型胰島素抵抗指數（OR=3.161，95%CI：1.324～7.553，P<0.05）、甘油三酯（OR=1.287，95%CI：1.005～1.650，P<0.05）是IGI30的保護性危險因素。結論糖化血紅蛋白是2型糖尿病早相胰島功能分泌的危險因素，胰島素抵抗是早相胰島素功能分泌的保護性因素。

[關鍵詞]2型糖尿病；早相胰島素分泌；胰島素抵抗；血脂

[中圖分類號]R587[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.20.011

Correlationbetweenearlyinsulinsecretion，glycatedhemoglobinandinsulinresistanceintype2diabetesmellitus

WANGQi1，CUICui2，DINGGuomei3

1.DepartmentofEndorcrinology，QiantangHospital，HangzhouRedCrossSocietyHospital（HangzhouNinthPeople’sHospital），Hangzhou311225，Zhejiang，China;2.NursingDepartment，QiantangHospital，HangzhouRedCrossSocietyHospital（HangzhouNinthPeople’sHospital），Hangzhou311225，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveToinvestigatethefactorsaffectingtheearlyphaseinsulinsecretionfunctionintype2diabetespatientsandguidetheclinicalimprovementofisletfunction.MethodsAtotalof137patientswithtype2diabetesmellituswereselectedtoundergoglucosetolerancetesttodeterminemultipointbloodglucoseandC-peptide.Accordingtothelevelofearlyinsulinsecretionindex（IGI），secretionisdividedintolowIGIgroup，mediumIGIgroupandhighIGIgroup.UnivariateandmultivariateLogisticregressionanalysiswasperformed.ResultsBodymassindex，fastingC-peptide，uricacid，triglyceride，steady-statemodelβcellsecretionindexandfattyliverinhighIGIgroupwerehigherthanthoseinlowIGIgroup（P<0.05）.The120-minuteglucoseand&nbsp;HBA1cinhighIGIgroupwerelowerthanthoseinlowIGIgroup（P<0.05）.Bodymassindex，fastingC-peptideandfattyliverinmediumIGIgroupwerehigherthanthoseinlowIGIgroup（P<0.05）.The120-minuteglucoseandHBA1cinmediumIGIgroupwerehigherthanthoseinlowIGIgroup（P<0.05）.MultivariateLogisticregressionshowedthatglycosylatedhemoglobin（OR=0.796，95%CI：0.676-0.938，P<0.05）wasanindependentriskfactorforIGI30，andthesteady-stateinsulinresistanceindex（OR=3.161，95%CI：1.324-7.553，P<0.05），triglyceride（OR=1.287，95%CI：1.005-1.650，P<0.05）isaprotectiveriskfactorforIGI30.ConclusionGlycosylatedhemoglobinisariskfactorforthesecretionofpancreaticisletinearlystageoftype2diabetesmellitus.Insulinresistanceisaprotectivefactorforthesecretionofearlyphaseinsulinfunction.

[Keywords]Type2diabetesmellitus;Early-phaseinsulinsecretion;Insulinresistance;Bloodlipid

2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）是一種慢性代謝性疾病，主要認為胰島β細胞功能發生障礙和胰島素抵抗（insulinresistance，IR）是導致T2DM發病的兩個關鍵環節。其中IR與T2DM疾病的發展過程相關，大部分研究推測它是T2DM發病的始動因素；而胰島β細胞功能障礙是T2DM發病的必需條件，即決定因素[1]。而早相胰島素分泌功能的受損是胰島β細胞早期功能障礙的重要標志之一。早相胰島素分泌障礙、IR可導致高血糖及其他代謝的紊亂，目前研究認為恢復和重建糖尿病患者胰島素早相分泌，有助于減輕餐后及總體血糖波動，對T2DM患者的治療和預后有重要臨床價值[2]。本研究旨在分析早相胰島素分泌指數（earlyinsulinsecretion，IGI）和穩態模型胰島素抵抗指數（homeostasismodelassessmentofinsulinresistance，HOMA2-IR）、糖化血紅蛋白（glycosylatedhemoglobin，HbA1c）、血脂相關性。

1對象與方法

1.1研究對象

選取2021至2023年于杭州市紅十字會醫院錢塘院區（杭州市第九人民醫院）住院治療的T2DM患者。納入標準：①所有患者采用1999年世界衛生組織（WorldHealthOrganization，WHO）提出的糖尿病診斷標準，空腹靜脈血糖（glucose，GLU）≥7.0mmol/L，或者行葡萄糖耐量試驗（glucosetolerancetest，OGTT）試驗2h靜脈血葡萄糖≥11.1mmol/L，行OGTT試驗前需排除應激情況、藥物影響（如糖皮質激素）等；②測定OGTT多點血糖及C肽（c-peptide，CP）且病史資料完整。排除標準：①特殊類型的糖尿病，糖尿病酮癥酸中毒和高滲透昏迷；②合并感染、心腦血管疾病急性期；合并惡性腫瘤、精神疾病。最終入選T2DM患者137例，其中，男96例，女41例，年齡25～81歲。本研究經過杭州市第九人民醫院倫理委員會審批通過（倫理審批號：研倫第2024-001）。

1.2研究方法

一般資料：包括性別、年齡、病程、吸煙和飲酒史、收縮壓（systolic，SBP）、舒張壓（diastolicbloodpressure，DBP）、體質量指數（bodymassindex，BMI）。實驗室檢驗數據：所有患者于第2日清晨抽取空腹靜脈血，測定糖化血紅蛋白（glycosylatedhemoglobin，HbA1c）、肌酐（cre8a61010c194c7916cd513147922620d2atinine，SCr）、總膽固醇（totalcholesterol，TC）、尿酸（uricacid，UA）、高密度脂蛋白膽固醇（highdensitylipoproteincholesterol，HDL-C）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（lowdensitylipoproteincholesterol，LDL-C）。入科后所有患者使用胰島素強化降糖后行OGTT試驗，試驗前停用胰島素和降糖藥物，分別于空腹及口服葡萄糖后30min、60min、120min抽取靜脈血測定葡萄糖及C肽水平（分別表示為GLU0、GLU30、GLU120，CP0、CP30、CP120），C肽測定不受外源性胰島素影響。計算IGI30、穩態模型胰島素抵抗指數（homeostasismodelassessmentofinsulinresistance，HOMA2-IR）、穩態模型β細胞分泌指數（homeostaticmodelβcellsecretionindex，HOMA2-β）。根據IGI30水平按3分位數分為低IGI組、中IGI組、高IGI組。既往研究報告稱成年人HOMA2-IR≥1.66可診斷IR[3]。

1.3統計學方法

采用SPSS26.0統計學軟件對數據進行處理分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，使用方差分析或t檢驗。不符合正態分布的數據以中位數（四分位間距）[M（Q1，Q3）]表示，采用非參數檢驗（Kruskal-Wallis檢驗）。采用Spearman相關性分析。多因素Logistic回歸分析T2DM的早相胰島功能的影響因素。P<0.05差異有統計學意義。

2結果

2.1按IGI30分組時一般資料及生化指標比較

三組間性別、吸煙飲酒史、年齡、病程、SBP、DBP、GLU0、SCr、TC、LDL-C、HDL-C、IGI120及高血壓的檢出率比較，差異無統計學意義（P>0.05），中IGI組、高IGI組研究對象的BMI、CP0、HbA1c、GLU120、脂肪肝明顯高于低IGI組，差異有統計學意義（P<0.05）。高IGI組研究對象的UA、TG、HOMA2-β（%）、HOMA2-IR明顯高于低IGI組，差異有統計學意義（P<0.05）。與低IGI組比較，高IGI組的HbA1c、GLU120較低，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2IGI30與其他指標的Spearman相關性分析

IGI30與HbA1c呈負相關，與BMI、UA、TG、HOMA2-β（%）、HOMA2-IR、CP0呈正相關，見表2。不同IGI30分組HbA1c、TG、HOMA2-IR的指標變化趨勢，見圖1。

2.3IGI30與其他指標的Logistic回歸分析

以IGI30為因變量，以BMI、UA、HbA1c、HOMA2-β（%）、HOMA2-IR、HbA1c、TG、脂肪肝為自變量，行Logistic回歸分析，結果顯示HbA1c、HOMA2-IR、TG是IGI30影響因素。HbA1c是IGI30發生的阻礙因素，HOMA2-IR和TG是IGI30發生的促進因素，見表3。在調整了CP0、TG、GLU0、HbA1c、HOMA2-IR、脂肪肝混雜因素后，HbA1c與IGI30的關聯差異有統計學意義（OR=0.818，95%CI：0.690～0.968，P=0.020）。

3討論

在行葡萄糖鉗夾試驗時，可觀察到胰島素曲線分泌有明顯的兩個不同時相，稱為一相分泌和二相分泌，一相分泌釋放的胰島素可迅速降低餐后血糖[4]。而在臨床中行OGTT試驗時測定胰島素和C肽，在試驗開始后30～45min內通常是胰島素分泌的最高峰，這個時期被稱為稱早相胰島素分泌[5]。既往研究表明早相分泌與一相分泌呈正相關，因此早相分泌一般可反映一相分泌。IR是指機體分泌的胰島素水平正常，但靶細胞對胰島素的敏感性低，主要表現為對葡萄糖攝取、利用的生理效應顯著下降[6]。IR的發生機制至今尚未闡明，目前得到廣泛認可的以脂質超載和炎癥這兩種學說為主。目前的研究認為IR是T2DM、高血壓病、超重和肥胖以及代謝綜合征等多種疾病共有的病理生理機制[7]。

研究表明，在T2DM早期甚至是糖調節受損期就已存在β細胞分泌功能損害，以早相胰島素分泌下降為主[8]。早相胰島素分泌具有重要意義，其分泌障礙將導致餐后高血糖及持續性高血糖，而高糖毒性會加重IR和β細胞功能缺陷，形成惡性循環。胰島素早相分泌受損還可導致肝糖輸出增加，可導致血糖升高、血糖波動水平顯著[9]。研究顯示，早相分泌功能受損是引起T2DM患者血糖波動的主要因素，并且波動性高血糖相較于持續性高血糖而言，其更能顯著的引起胰島β細胞凋亡及血管內皮損傷，是動脈粥樣硬化的獨立危險因素[10]。研究表明，將HbA1c控制在9%以下進行胰島功能的評估，能較為準確的反映胰島細胞功能；降低HbA1c，對改善胰島分泌功能，減輕IR的作用不可忽視[11]。隨著空腹血糖水平的上升，胰島素分泌在基礎狀態和糖負荷后的早期階段呈現代償性增加，最終演變為失去代償，長期慢性高血糖對早相胰島功能有明顯“毒性”作用[12]。

本研究中IGI30與HbA1c呈負相關，新發糖尿病病程1個月人數占總人數81.8%，提示新發且糖化血紅蛋白高的患者應在疾病早期使用胰島素強化治療，保護和恢復胰島細胞早相分泌功能。同時顯示IGI30與HOMA2-IR呈正相關，表明在糖尿病發病早期，隨著胰島素抵抗增強時，早相胰島功能代償性分泌更多胰島素降糖，應對糖尿病患者盡早改善胰島素抵抗，保護和恢復胰島功能。可擴大樣本量，研究不同長短病程糖尿病患者的胰島素抵抗與早相胰島功能的關系。

T2DM患者常合并血脂紊亂，血脂紊亂是肥胖、高血糖等疾病的獨立危險因素，與糖尿病并發癥的病理改變密切相關，而且與IR、β細胞的凋亡、胰島素功能的下降有關[13-14]。正常情況下，IGI30可抑制脂肪分解，減少游離脂肪酸釋放入血，因此可以減輕餐后血中游離脂肪酸水平的升高。目前TG在血液中明顯增高已被證明是新發T2DM群體胰島β細胞功能減退的因素之一。TG升高后可在胰島細胞中沉積，隨后引起細胞肥大、凋亡，最終導致胰島素分泌功能降低。TG及其代謝產物還能在肝臟、肌肉等胰島素靶組織沉積，還可干擾胰島素與其受體的結合，最終導致靶組織IR[15-17]。除此之外，也有研究發現TC和LDL-C是加重IR的危險因素，HDL-C為保護性因素[13，18]。本研究的TG在高IGI組的中位數為2.77mmol/L，與低IGI組的TG中位數1.32mmol/L比較差異有統計學意義。TG的嚴重程度分層：正常<1.7mmol/L，TG邊緣升高1.7～2.3mmol/L，TG增高為2.3～5.6mmol/L，TG重度增高>5.6mmol/L[19]。本研究IGI30與TG呈正相關，考慮本次研究數據TG輕度升高，可導致胰島素抵抗，繼而導致胰島素代償性分泌增加。對于糖尿病患者，需積極控制血脂代謝，保護胰島功能。IGI30與LDL-C、TC均無明顯相關性，考慮可能為不同研究之間納入對象的年齡、糖尿病病程等混雜因素不一致性所導致的。

綜上所述，IGI30與HOMA2-IR、HbA1c、TG之間密切相關。可用于臨床指導改善早相胰島功能分泌，新發糖尿病使用胰島素強化治療一段時間后，可改善胰島功能。因本研究為橫斷面研究，無法進一步說明各指標之間的因果關系，今后將設計前瞻性實驗做更深入的研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] 高妍.關注胰島素早相分泌的重要性[J].中國糖尿病雜志，2011，19（5）：384–386.

[2] DELPRATOS.Lossofearlyinsulinsecretionleadstopostprandialhyperglycaemia[J].Diabetologia，2003，46（S1）：2–8.

[3] 李昕，李希，黃海艷，等.多囊卵巢綜合癥患者血清脂肪細胞因子與胰島素抵抗的相關性研究[J].中華醫學雜志，2009（37）：2607-2610.

[4] DIGIUSEPPEG，CICCARELLIG，SOLDOVIERIL，etal.First-phaseinsulinsecretion：Canitsevaluationdirecttherapeuticapproaches[J].TrendsEndocrinolMetabol，2023，34（4）：216–230.

[5] 萬仁輝，魯瑾.2型糖尿病大血管并發癥的影響因素[J].第二軍醫大學學報，2020，41（1）：75–80.

[6] 李莎，熊峰.胰島素抵抗與心血管疾病研究進展[J].心血管病學進展，2019，40（9）：1307–1311.

[7] 陸東東，吳金明，謝敏，等.不同飲酒量對脂肪肝患者肝功能和糖代謝的影響[J].溫州醫科大學學報，2018，48（1）：38–41.

[8] DELPRATOS，MARCHETTIP，BONADONNARC.Phasicinsulinreleaseandmetabolicregulationintype2diabetes[J].Diabetes，2002，51（Suppl1）：S109–116.

[9] 陳宇詩，歐素巧，陳月，等.2型糖尿病患者早相胰島素分泌與頸動脈粥樣硬化及尿微量白蛋白相關性研究[J].中國糖尿病雜志，2019，27（12）：886–890.