免疫治療是把“雙刃劍”：肺癌治療中的挑戰與機遇

在免疫治療出現之前，肺癌領域的一線治療都是以化療、放療以及靶向治療為主，但部分患者治療效果并不理想。近年來，隨著免疫治療，尤其是免疫檢查點抑制劑（如程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡配體-1（PD-L1）抑制劑）的出現，改變了肺癌的治療格局，延長了患者的總生存期（OS）。隨著免疫治療在肺癌治療領域應用的增加，其不良反應也逐漸顯現出來。那么，如何才能更好地應用免疫治療這把“雙刃劍”呢？

免疫檢查點抑制劑的作用機制

在治療肺癌方面，免疫檢查點抑制劑主要是PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑，這兩者均具有不同的免疫活化作用。PD-1主要在免疫細胞中表達，所以PD-1抑制劑的抗腫瘤活性與其自身的免疫微環境密切相關。然而，PD-L1的表達主要集中在免疫細胞和腫瘤細胞上，同時具有免疫和抗腫瘤的雙重功能。不僅可以阻止PD-L1和PD-1的結合，還可以通過其他方式產生免疫活化效果，使 T細胞的免疫殺傷功能得到更徹底地恢復。PD-L1抑制劑也可以提高由巨噬細胞產生的抗體依賴性吞噬作用引起的免疫抑制，提高免疫有效性。從安全角度來看，免疫療法就像一柄“雙刃劍”。PD-1抑制劑會活化廣泛性的淋巴細胞，在殺死腫瘤細胞的同時，副作用的發病率和嚴重性也會隨之提高。此外，PD-L1抑制劑在免疫系統中的抑制效果不如PD-1抑制劑。因此，通過這種方法，可以降低因過度或異常的炎癥反應而導致的風險，從而提高整體的安全性。

肺癌治療的發展機遇

在臨床實踐中，需要從循證證據、適應證范圍（必須按照已核準的治療方案）、遵循診療指南的建議、個性化、精確治療等方面進行研究。比如，納入全國醫療保險目錄的藥品，必須符合一定的適應證，方可申請報銷。在肺癌的診治全過程中，應由各個科室學科帶頭人共同實施。肺癌患者的診治是一個規范化的過程，要根據患者的具體情況設計相應的治療計劃。

免疫檢查點抑制劑面臨的挑戰

雖然，目前ICIs在腫瘤治療中表現出強勁勢頭，但是仍存在不少問題亟須解決。

（1）免疫相關不良反應（irAE）。免疫檢查點抑制劑相關不良反應的發生率為54%～76%，雖然主要為1～2級不良反應，但仍需引起研究者重視。

（2）缺乏篩選患者的有效指標。雖然PD-L1、突變負荷在內的多項指標已在許多試驗中顯示出一定的預測價值，但也有一些試驗提出了不同觀點。可見需要篩選更有效的指標，或建立多指標預測模型，提高預測的精準性。

（3）獲得性免疫耐藥。盡管ICIs療法已經改善了許多癌癥患者預后，但僅有少數患者獲得了持久的反應。即使在對ICIs反應率最高的黑色素瘤患者中，60%～70%的患者對抗PD-1治療沒有反應。在這些患者中，20%～30%的患者最終會出現腫瘤復發和進展。

（4）經濟問題。目前ICIs價格相對較高，治療周期長，醫療費用仍是一個需要考慮的問題。