基于亢害承制理論探討巨噬細胞極化在腎纖維化中的作用

[摘要]腎纖維化是慢性腎臟病（chronickidneydisease，CKD）的主要病理學基礎，炎癥反應是腎纖維化發生發展的重要環節。作為機體炎癥反應的重要調節細胞，巨噬細胞可根據機體微環境的改變而極化為不同表型，參與CKD腎纖維化的發展過程。亢害承制是認識疾病發生發展和轉歸、指導辨證施治的重要中醫基礎理論之一。CKD巨噬細胞極化的發生機制高度契合“承者失制，亢者為害”的過程。本文擬從亢害承制的理論內涵、CKD的中西醫發病機制、CKD的中西醫結合治療等方面闡述巨噬細胞極化在腎纖維化中的作用，提出應用“承而制之，平亢除害”法治療CKD。采用補益脾腎以固本，扶正治本以復承制；輔以化痰祛濕、活血化瘀、祛濁解毒等平亢除害，通過調控巨噬細胞極化改善腎臟炎癥反應。

[關鍵詞]亢害承制；巨噬細胞極化；炎癥反應；慢性腎臟病；腎纖維化

[中圖分類號]R277.5[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.29.027

慢性腎臟病（chronickidneydisease，CKD）是在各種病因作用下引起的腎臟結構或功能受損的慢性疾病，病程一般超過3個月。CKD控制欠佳易于疾病后期發展為終末期腎病。據2023年流行病學研究顯示，中國成人CKD患病率為8.2%，是威脅人類健康的重要疾病之一[1]。腎纖維化是導致CKD高患病率和高死亡率的主要病理學基礎[2]。研究證實巨噬細胞作為多功能免疫細胞，可極化成M1/M2型參與炎癥反應和組織修復，進而調節腎臟內環境穩態，在CKD腎纖維化發展過程中發揮重要作用[3]。

亢害承制理論最早見于《黃帝內經素問》，是中醫學理論的重要組成部分[4]。歷代醫家結合實踐不斷完善該理論，認為其與人體病理生理現象密切相關，多將其用于指導人們認識疾病的發生發展和轉歸及辨證施治。亢害承制理論揭示的制化規律與巨噬細胞極化動態平衡在CKD中的作用具有內在一致性。本文以此展開敘述，將巨噬細胞極化在CKD發展中的作用機制與亢害承制理論相結合，為中西醫結合防治CKD提供新思路。

1亢害承制理論內涵

亢害承制理論為中醫學核心思想之一，其精髓在于闡述陰陽五行間生克制化、相輔相成的微妙平衡，揭示自然界與人體內部諸種因素間相互制約、相互轉化的規律。《素問·六微旨大論》中記載：“亢則害，承乃制，制則生化，外列盛衰，害則敗亂，生化大病。”此語揭示亢害承制理論之核心，即機體內部及外部環境需維持動態平衡，否則易致病害。唐代王冰將亢害承制寓于五運六氣之中，揭示自然界五運六氣相互制化、生化不竭的平衡狀態[5]。《醫經溯洄集》[6]中指出亢害承制是機體造化之樞紐，即“亢而自制”是機體自我協調維持“自相平”狀態，六氣不亢，精氣血津液充沛，運行調暢，臟腑協調統一；反之，“亢而無制”是病發之態，敗亂之氣橫行，四肢百骸未充，臟腑不能運轉如常，需以湯劑、針石、導引等法制亢除害，復承制化。裘沛然總結提出“機體的自我調控”觀點，認為機體本身具有自我調節、控制、修復和防御功能，即機體存在一種生化與制約抗衡的自穩調控系統，唯有亢害承制，和諧調達，方可精氣充盛，抵御外邪入侵[7]。由此可見，“承制”貫穿機體協調穩態始終，亢而自制，生化不竭，而亢而無制，則生化敗亂。

2基于巨噬細胞極化探討CKD的發病機制

巨噬細胞具有較強的異質性和可塑性。組織受損后，在不同影響因子的驅動下，其可分化為典型活化的M1型及選擇性活化的M2型巨噬細胞，二者在腎纖維化發展過程中扮演不同的角色[8]。巨噬細胞極化失衡是CKD腎纖維化發展的重要機制之一[9]。M1型巨噬細胞的活化可誘導早期炎癥損傷[10]。腎臟受損后，巨噬細胞被γ干擾素、腫瘤壞死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、脂多糖等激活為M1型巨噬細胞，并分泌誘導型一氧化氮合酶以及TNF-α、白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6等促炎性細胞因子，提高組織殺傷活性，發揮促進炎癥反應、清除病原微生物及增強機體免疫監視等作用[11-12]。M1型巨噬細胞還能分泌基質金屬蛋白酶-9誘導腎纖維化，通過促進骨橋蛋白的裂解，募集巨噬細胞并通過β-連環蛋白信號通路誘導腎小管上皮細胞發生上皮間質轉化[13]。活化的M2型巨噬細胞可促進腎臟組織的修復和重塑，但也可加劇組織纖維化。IL-4、IL-13等可刺激M2型巨噬細胞的激活，釋放IL-10、IL-4、轉化生長因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）以及促血管生成因子等減輕炎癥反應，促進組織修復[14]。M2型巨噬細胞活化后產生IL-10和TGF-β，進而產生大量細胞外基質堆積于腎臟組織中，導致腎纖維化的發生[15]。在生理環境下，M1、M2型巨噬細胞活化數量相對可控，機體能夠在抗炎、促炎和免疫調節中保持平衡；而在病理環境下，過多的巨噬細胞向M1型巨噬細胞極化，M2型巨噬細胞向肌成纖維細胞轉化，加劇腎纖維化。綜上，M1、M2型巨噬細胞的動態平衡對維持機體微環境穩態、延緩腎纖維化的發生發展具有重要作用。

3亢害承制理論與巨噬細胞極化在CKD發展間的病機聯系

亢害承制理論與巨噬細胞極化在CKD發展間的病機聯系是中醫與現代醫學在腎臟疾病研究中的交融點。根據臨床表現的不同，傳統中醫學將CKD歸于“水腫”“虛勞”“癃閉”等范疇[16]。眾多歷代和現代醫家認為，CKD的主要病機為脾腎虧虛，瘀濕毒壅[17]。脾腎虧虛，承制失常，是為發病之本；瘀濕毒壅，亢而為害，是為發病之標。

從臟腑理論視角審視，“脾腎為五臟之根本”，腎主藏精，主生長發育生殖與臟腑氣化，且精血同源，可充養臟腑；腎主納氣，能夠保持呼吸深度；腎主水，具有津液疏布和排泄作用，維持體內水液代謝正常運行。脾主運化，運化水谷水液以灌四傍，與腎共司水液代謝。先天后天滋養，承制正常，故而臟腑通利，氣血調達，能夠抵御外邪，承而制之，維持機體正常活動。“水病無不由脾腎虛所為”[18]。若腎臟虧虛，命門火衰不足以暖土，脾陽不振生化無源，脾虛運化失常，先后天不能互相滋養，虧虛日久，承制失常，水液運行不暢，停聚體內形成病理產物，脾亦不能升清，濁氣不能下降，腎衰愈重。同時，中醫經絡理論認為，腎臟豐富的血管結構與腎絡具有相似性，絡脈承載人體氣血津液，溝通臟腑內外。久病耗傷正氣，邪陷入里，損傷腎絡，氣血津液運行受阻，停滯形成瘀血、痰濕、濁毒等病理產物，加劇腎絡癥積，促使腎病惡化，故而邪亢為害[19]。

故而，脾腎失調，邪亢為害，實為CKD之核心病機。在CKD腎纖維化中，M1/M2型巨噬細胞穩態失調，巨噬細胞M1型過度極化，加劇促炎因子積聚，加重腎臟組織微環境炎癥反應；或向肌成纖維細胞轉化，細胞外基質大量積累，最終促使組織纖維化。這一病理過程與濕、瘀、毒邪阻于腎絡，氣血津液運化失常相契合，即“承制失常，亢而為害”[20]。

4基于亢害承制理論和巨噬細胞極化探討CKD的防治

基于亢害承制理論，調控巨噬細胞極化防治CKD治則可概括為“承而制之，平亢除害”。《景岳全書》指出“水腫證以精血皆化為水，多屬虛敗，治宜溫脾補腎，此正法也”[21]。故對于CKD患者應注意補益脾腎以固本，扶正治本以復承制。但若兼有瘀血、痰濕、濁毒等，辨證論治，予以化痰祛濕、活血化瘀、祛濁解毒等平亢除害。

4.1補益脾腎，扶正治本，以復承制

CKD患者多見脾腎虧虛，承制失常，故治療首重補益脾腎，此是固本培元的關鍵。通過補益脾腎，以恢復其承制功能，維持水液代謝與氣血生化正常。如腎痿復方是依據中醫辨證論治原則治療CKD的經典處方，具有補腎活血、扶正驅邪、承制亢害的作用。該方可減少巨噬細胞募集，抑制TNF-α、IL-1β等的表達，通過下調Toll樣受體4（toll-likereceptor4，TLR4）/核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）信號通路促進巨噬細胞向M2型極化，進而調節腎臟內環境，減輕腎臟組織炎癥和纖維化[22]。黃芪具有健脾益氣、利水消腫、生津養血等功效。作為補益藥之上品，其有效成分黃芪甲苷能有效降低TNF-α、IL-1β等促炎因子的水平，提高IL-4等免疫抑制因子的水平，減少巨噬細胞募集，調控巨噬細胞向M2型極化，減弱炎癥反應，發揮其健脾益氣、利水消腫之功[23-24]。紅景天具有健脾益氣、活血化瘀等作用，其提取物可抑制IL-12和誘導型一氧化氮合酶的表達，抑制M1型巨噬細胞極化，發揮抗炎作用，進而改善腎損傷[25]。紅景天苷能通過抑制NF-κB信號通路，下調TNF-α、IL-6和IL-1β等促炎因子的產生，促進M2型巨噬細胞極化發揮抗炎作用[26]。附子具有回陽救逆、補火助陽、散寒止痛等功效，其可通過減少單側輸尿管梗阻、腎臟巨噬細胞浸潤及M1型巨噬細胞極化改善腎纖維化[27]。

4.2化痰祛濕、活血化瘀、祛濁解毒，平亢除害

基于亢害承制理論，化痰祛qCAXFMBdaELF298Hl35cO9Xi4T5pGvt2X6/wZelqRTA=濕、活血化瘀、祛濁解毒之法旨在平抑亢盛之邪，消除病理性產物，以達“承而制之”之效。固本瀉濁湯具有補益脾腎、祛濕除毒的作用，使機體能夠亢而自制，臟腑協調統一。Liu等[28]研究發現，固本瀉濁湯可通過抑制M1型巨噬細胞表面標志物的表達，抑制炎癥反應，抑制巨噬細胞向M1型極化，從而改善腎纖維化。活血解毒化瘀方具有活血化瘀、解毒扶正的作用，通過抑制巨噬細胞向肌成纖維細胞轉化緩解大鼠腎纖維化[29]。當歸具有補血活血、調經止痛等作用，有效提取物紫花前胡醇當歸酯通過阻斷IL-1β、IL-6和誘導型一氧化氮合酶的表達，從而抑制巨噬細胞極化，改善炎癥反應[30]。姜黃具有活血行氣、通經止痛的作用。研究發現，姜黃提取成分姜黃素可通過調控TLR4/NF-κB信號通路，下調TNF-α、IL-6等多種炎癥因子的表達水平，抑制巨噬細胞向M1型極化，調節炎癥反應，減輕纖維化程度[31]。天花粉具有清熱瀉火、消腫排膿等作用，藥物提取成分天花粉凝集素通過抑制Notch信號通路增加M2型巨噬細胞活化，從而改善腎功能[32]。白茅根具有涼血止血、清熱通淋、利濕退黃等作用，通過抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號通路，抑制巨噬細胞向M2型極化，從而改善腎纖維化[33]。夏枯草具有清肝瀉火、散結消腫等作用，其提取藥物成分木犀草素可降低M1型巨噬細胞表面標志物CD86的表達水平，抑制M1型促炎介質的釋放，促進M2型巨噬細胞標志物CD206的表達，增加M2型巨噬細胞相關抗炎因子釋放，通過調節M1/M2型巨噬細胞極化抑制炎癥[34]。由此可見，活血藥、利水藥和清熱藥等有效成分均可通過調控巨噬細胞極化改善腎纖維化，延緩CKD進展，這充分體現了亢害承制理論在防治CKD中的指導意義。醫者在扶正治本的同時，應靈活運用化痰祛濕、活血化瘀、祛濁解毒之法，以達“平亢除害”之效，恢復機體承制功能，提高治療效果。

5討論

腎纖維化是諸多終末期CKD的重要病理表現，巨噬細胞可通過浸潤、極化、向肌成纖維細胞轉化等多種機制參與腎纖維化的發生發展過程。近年來，越來越多的研究闡釋巨噬細胞極化在CKD腎纖維化發生發展中的重要作用。本文基于亢害承制理論，揭示巨噬細胞極化動態平衡關系在CKD中“承制失常，亢而為害”的病機規律，確立“承而制之，平亢除害”的治則。補益脾腎，先后天滋養，辨證施治；兼以化痰祛濕、活血化瘀、祛濁解毒減少M1型巨噬細胞過度極化，或抑制M2型巨噬細胞向肌成纖維細胞轉化，使得M1/M2型巨噬細胞處于動態平衡狀態，維持腎臟微環境穩態。基于亢害承制理論探討巨噬細胞極化在腎纖維化的作用，有助于進一步剖析巨噬細胞極化參與腎纖維化的機制，借助中醫理論將宏觀與微觀結合，對于中西醫結合診治CKD具有重要啟發意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–06–22）

（修回日期：2024–08–26）