陰道惡性黑色素瘤1例并文獻復習

[摘要]原發性陰道惡性黑色素瘤（primaryvaginalmalignantmelanoma，PVMM）是一種起源于女性陰道黏膜基底層黑素細胞的罕見腫瘤，具有惡性程度高、生長速度快、侵襲性強、生存率低的特點。本文通過回顧1例PVMM患者的診治過程，對術后標本蘇木精-伊紅染色及免疫組織化學染色進行臨床病理特征及免疫表型觀察，并復習相關文獻，探討PVMM的臨床病理特點、鑒別診斷、治療及預后。

[關鍵詞]女性生殖道；原發性陰道惡性黑色素瘤；病理；治療

[中圖分類號]R713.4[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.29.033

原發性陰道惡性黑色素瘤（primaryvaginalmalignantmelanoma，PVMM）是一種起源于女性陰道黏膜基底層黑素細胞的罕見腫瘤，具有惡性程度高、生長速度快、侵襲性強、生存率低的特點[1]。PNMM早期臨床表現并不典型，因而難以被發現。本文報道1例ⅡB分期PVMM，探討其臨床表現、免疫表型、診斷及鑒別診斷，以期提高對PNMM的認識。

1病例資料

患者，女，66歲，因“間斷陰道出血1個月余”就診。患者平素月經規律，已絕經21年，孕3產2，2次均為剖宮產。既往高血壓病史6年，口服苯磺酸氨氯地平[批準文號：國藥準字H20074084，生產單位：樂普藥業（北京）有限責任公司，規格：5mg]治療，血壓控制一般。無腫瘤家族史。患者自述1個月余前無明顯誘因出現陰道出血，暗紅色，量少，未特殊處理，2d后干凈。2022年10月11日出血量增多，鮮紅色，患者無頭暈、心慌等不適，持續1周未凈。2022年10月12日江漢大學附屬武漢市第六醫院子宮附件彩超檢查結果提示：子宮萎縮，子宮肌層低回聲病灶（0.8cm×0.9cm），宮腔積液，雙側附件未見包塊及積液。入院后查體：①一般檢查：生命體征平穩，眼睛、皮膚及黏膜部位未見異常黑色素沉積。②婦科檢查：外陰正常，陰道口有少許暗紅色血液流出，用窺陰器撐開陰道，陰道暢，左側下1/3陰道壁可見一拇指大小黑色息肉狀贅生物，易出血，侵犯至處女膜緣及宮頸口。③觸診：子宮萎縮，無壓痛，雙側附件未觸及明顯包塊。雙側腹股溝未觸及明顯腫大淋巴結。④相關實驗室檢查：尿常規紅細胞（4+）；丙氨酸氨基轉移酶55.2μ/L；N端腦鈉肽前體：1005.60pg/ml；⑤心臟彩超：主動脈瓣鈣化；⑥24h動態血壓：全天收縮壓負荷值增高，夜間舒張壓負荷值增高，晝夜節律消失；其余檢查未見異常。

患者于2022年10月20日進行贅生物及宮頸活檢。陰道鏡下見：陰道壁黏膜色黑，左側見一拇指大小外生型腫物，病變部位達宮頸內口，可見大量脆性血管包圍；活檢組織蘇木精-伊紅（HE）染色及免疫組化結果示惡性黑色素瘤可能。繼續完善相關檢查：于2022年10月21日行子宮附件MRI平掃+增強：宮頸前壁黏膜內可見小片狀，T1WI呈等信號，T2WI呈高信號，面積約7.04mm×13.4mm，增強掃描可見強化；陰道前壁欠光整，陰道內可見條狀信號影，T1WI呈等信號，T2WI呈稍高信號，增強輕度強化。邊界欠清晰，盆腔內未見明顯腫大淋巴結影。胸部CT平掃：局限性肺氣腫，脂肪肝。雙腎輸尿管彩超：右側異位腎。

經多科室合作，于2022年10月25日成功在腹腔鏡下實施廣泛性全子宮切除術+雙側輸卵管、卵巢切除術+全陰道全切除術+盆腔黏連松解術。手術過程順利，切除物經家屬過目同意后送常規病檢。病理巨檢：宮頸內口1cm，外口2cm，贅生物體積5.0cm×2.0cm×0.2cm，質軟，表面可見潰瘍。腫物浸潤宮頸前后唇、陰道壁、處女膜緣及尿道口組織。子宮體未見黑色素沉著，后壁直徑約1cm肌瘤，內膜萎縮。

術后病理切片低倍鏡下可見片狀分布腫瘤細胞，呈浸潤性生長，見圖1。高倍鏡下見癌細胞體積大，胞質豐富，核多形性明顯，核仁深染，可見少量泡狀核、瘤巨細胞和病理性核分裂象。部分胞質中可見大小、數量不等的黑色素顆粒，見圖2。

免疫組織化學染色結果示：HMB-45蛋白、SRY-box轉錄因子10（SRY-box10，SOX-10）蛋白、S-100蛋白彌漫陽性，見圖2；波形蛋白部分陽性，平滑肌肌動蛋白（smoothmuscleactin，SMA）、結蛋白、CK5/6、廣譜細胞角蛋白（pancytokeratin，p-CK）均為陰性，腫瘤增殖細胞核抗原（Ki-67）增殖指數約40%。術后病理診斷為PVMM（T3N0M0）。

患者于2022年11月24日入院后開始進行替莫唑胺（temozolomide，TMZ）（批準文號：國藥準字H20223522，生產單位：蘇州特瑞藥業股份有限公司，規格：20mg）300mg/d，d1～2，200mg/d，d3～4；奈達鉑（nedaplatin，NDP）50mg/d，d1～2；卡瑞利珠單抗200mg/d，d1聯合治療1個療程。于2022年12月16日，加用恩度重組人血管內皮抑制素（批準文號：國藥準字S20050088，生產單位：山東先聲生物制藥有限公司，規格：15mg）210mg/d，d1～3泵入；于2023年1月6日及2023年1月30日分別化療2個療程；化療后患者血管增生癥嚴重，停用卡瑞利珠單抗，于2023年2月21日更改方案為TMZ200mg/d，d1～5；NDP50mg/d，d1～2；恩度210mg/d，d1～3泵入。2023年2月26日復查盆腔及顱腦正電子發射斷層攝影/計算機斷層攝影（positronemissiontomography/computedtomography，PET-CT）結果示：左側頂枕部皮膚及右側舌根及左側梨狀隱窩可能存在轉移性惡性腫瘤，遂進行頭部區域螺旋斷層放射治療系統（tomotherapy，TOMO）放療1個療程：頭皮區域DT40Gy/20F（Bolus0.5cm），頭皮腫瘤DT100Gy/20F（BED150Gy），咽部血管瘤DT40Gy/20F放射治療，后因患者自身耐受原因放棄放療。2023年3月14日調整TMZ劑量為250mg/d，d1～5，其余治療不變。2023年4月6日更改方案為口服TMZ250mg/d，d1～5；重組人血管內皮抑制素210mg/d，d1～3泵入治療至今，現已隨訪1年7個月，患者每間隔4個月復查盆腔及顱腦部PET-CT，尚未見術區腫瘤復發及遠處轉移范圍擴大征象。

2討論

PVMM起源于黑色素母細胞，好發于60～80歲絕經后女性，隨年齡增長發病率不斷升高[2]。常見病灶位于陰道下1/3段，其中45%為陰道前壁，后壁和側壁各占32%和24%[3]。PVMM起病隱匿，臨床癥狀缺乏特異性。不規則陰道出血常為其首發癥狀，其他癥狀包括分泌物異常、陰道腫物、疼痛等[4]。PVMM以棕色或黑色息肉樣或乳頭樣結節最為常見，表面可有潰瘍，觸之易出血。有少部分病灶無色素沉著，這種類型往往難以發現導致誤診、漏診[5]。疾病早期，病灶局限于陰道內，隨著病情發展，逐漸蔓延至臨近器官，向兩側侵犯骨盆壁、骶韌帶，向下侵犯外陰，向上侵犯宮頸，但宮體較少受累。遠處轉移至肝、肺、腦、骨等器官[3]。該例患者正處好發年齡，有典型的不規則陰道出血癥狀，病灶呈黑色息肉狀，表面潰瘍，易出血，與PVMM臨床特點相符[5]。

PVMM的細胞學和組織學形態多樣，異形性明顯。鏡下見腫瘤細胞呈片狀彌漫性分布，缺乏黏附性細胞團，呈浸潤性生長。惡性腫瘤細胞排列多樣，多見肉瘤樣、巢狀或結節狀排列，部分可見假乳頭樣結構[6]。細胞形態多樣，可為上皮樣、梭形或小圓細胞樣。胞質豐富，紅染或淡染，胞核呈多邊形，核仁明顯，部分可見特征性的“八字狀”雙核細胞。偶見高度異性的多核瘤巨細胞。大部分細胞胞質或間質內可見分布不均的黑色素顆粒，少數無色素細胞。本例患者鏡下可見片狀分布的腫瘤細胞，細胞體積大，胞質豐富，胞核明顯，呈多形性，有少量泡狀核，其中可見瘤巨細胞及病理性核分裂象，間質內可見黑色素散在分布，是典型的PVMM鏡下觀。

陰道惡性黑色素瘤尚無特異性腫瘤標志物，預測該病常用的S-100蛋白的敏感度高達94%，但特異性較差；HMB-45蛋白、Melan-A蛋白的特異性較高，但敏感度不夠。建議術后免疫組織化學選擇2～3種蛋白聯合檢測以提高病理結論的準確性[7]。此外，波形蛋白、黑素轉鐵蛋白、SOX-10等標志物在免疫組化中可呈現陽性反應，而SMA、雌激素受體、角蛋白、p-CK等常表現為陰性。腫瘤標志物可作為輔助診斷指標，本例患者的SOX-10、HMB-45、S-100蛋白染色均為陽性，p-CK、SMA染色均陰性[7]，符合惡性黑色素瘤標志物特點。

根據病史及臨床表現，對患者進行細致婦科檢查是初步診斷PVMM的常規方法。選擇行盆、腹腔增強CT或MRI、腹股溝淋巴結超聲、胸部、顱腦CT等輔助檢查，有助于對患者病情進行分期評估。病灶組織活檢仍是目前確診的唯一方法[5]。建議臨床醫生對可疑性病灶行全切術；對較難一次性切除的大面積病灶，可選擇局部病灶活檢法，但局部鉗夾或切取是否會導致腫瘤隨血液播散，目前尚不可知[3]。本病例選擇術前行局部病灶活檢，術后復查發現左側頂枕部皮膚及右側舌根及左側梨狀隱窩有惡性腫瘤轉移情況，是否為局部病灶活檢致腫瘤細胞轉移尚不可知，臨床仍需謹慎選擇活檢方式。

PVMM可依據免疫組織化學特點與下列疾病進行鑒別：①陰道藍痣：該病極為罕見，外觀呈藍色，以梭形細胞為主，與PVMM相同。但藍痣并不侵襲陰道黏膜，細胞形態正常，無異形性，無核分裂象。②橫紋肌肉瘤：通常見于兒童。腫瘤細胞呈多形性，以梭形細胞最常見，可見高度異形的細胞核，核分裂核仁明顯。腫瘤細胞表達肌質蛋白、結蛋白等標志物，不表達HMB-45、S-100蛋白[8]。③腺癌：腺癌具有特征性細胞形態，如子宮內膜腺癌具有“葡萄串”樣結構及“中性粒細胞口袋”的細胞胞質；宮頸腺癌具有“菊形團”或“飛羽狀”結構，特征明顯。本病例鏡下可見癌細胞體積大，胞質豐富，核多形性明顯，核仁深染，其間散在黑色素細胞，特征較明顯；免疫組化提示SOX-10、HMB-45、S-100蛋白陽性，符合黏膜黑色素瘤陽性標志物類型，診斷明確。

PVMM的治療措施目前尚無統一標準，結合以往病例，手術是目前治療的主要手段[9]。最常見的術式為廣泛性局部切除術和根治性手術。但有回顧性研究表明，切緣為陰性時，局部擴大切除術與根治性切除手術預后無明顯差異，切緣陰性狀態是降低局部復發率的重要因素，目前暫無證據表明陰性切緣對延長OS具有明顯影響[10]。是否有淋巴結轉移是衡量預后的關鍵指標，當沒有臨床或影像學證據證明存在淋巴結轉移時，不推薦早期惡性黑色素瘤行區域淋巴結切除術，可選擇性進行前哨淋巴結活檢，根據活檢結果術后行相關輔助治療。

早期黑色素瘤術后輔助治療以大劑量干擾素為主，Lian等[11]率先提出TMZ與順鉑聯合化療預后優于大劑量干擾素單一治療的結論。《陰道黑色素瘤診斷與治療的專家推薦意見》[3]明確指出：不推薦大劑量干擾素用于陰道黑色素瘤的術后輔助治療。現已將高劑量白細胞介素（interleukin-2，IL）-2等的舊型干擾素治療作為其他治療無效時的二線用藥，而處于臨床試驗階段的基因改造IL-2有望作為新型治療藥物投入臨床治療。目前大多數患者術后化療的首選用藥為達卡巴嗪（dacarbazine，DTIC）及其口服類似物TMZ。研究表明DTIC對15%～20%的黏膜型黑色素瘤療效明顯，可明顯提高患者的無進展生存期（progression-free-survival，PFS）[12]。

有多篇文獻報道，化療與靶向治療和（或）免疫治療聯合使用，可增加一定的生物效應，有助于提高PVMM患者的緩解率[13]。當腫瘤細胞侵犯血管時，聯用恩度重組人血管內皮抑制素、貝伐珠單抗等靶向藥物可有效抑制血管瘤生成。2018年中國臨床腫瘤學會（ChineseSocietyofClinicalOncology，CSCO）推薦PVMM的聯合化療一線方案（DTIC+順鉑+恩度重組人血管內皮抑制素），可將患者的PFS提高至4個月，是二線方案（紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗）PFS的兩倍。因此可將化療聯合抗血管生成藥物作為晚期腫瘤或姑息性治療的備選方案[14]。其余靶向藥物如KIT抑制劑（伊馬替尼）、BRAF/MEK抑制劑（達拉非尼聯合曲美替尼）等常作為具有相同基因突變的不可切除或晚期轉移性黑色素瘤的二線治療。相關研究已證實免疫抑制劑在晚期外陰、陰道黑色素瘤的治療中有良好反應，國內的專家共識推薦將程序性死亡受體-1作為Ⅲ～Ⅳ期生殖道黑色素瘤術后輔助治療以及姑息性治療的首選用藥，但目前國內外對于免疫治療應用療效的報道很少，缺乏足量臨床證據。

研究表明單純放療并不能延長PFS及總生存期（overallsurvival，OS），推薦使用劑量為40～60Gy。但隨之而來的不良反應如脫發、下肢水腫、皮膚潰瘍等常讓患者難以繼續維持放療，現主要用于姑息性治療、淋巴結陽性或切緣不足患者的術后治療[15]。本病例因術前輔助檢查未發現相關淋巴結浸潤及遠處轉移情況，因此保留盆腔淋巴結，術后采用TMZ聯合第3代鉑類藥物NDP、靶向治療藥物恩度重組人血管內皮抑制素的一線方案輔助治療，復查發現頭部轉移時及時行TOMO放療，嚴格控制受照劑量，減少不良反應發生。患者目前生存狀況良好，繼續隨訪以了解該方案的長期效果。

PVMM臨床病例稀缺，因其臨床癥狀不典型常常被大眾所忽視，發現時多為晚期，導致預后極差。該病在細胞學中典型表現為腫瘤細胞具有大核仁、核內包涵體、間質可散在色素顆粒。結合臨床表現，可盡早識別惡性黑色素瘤，從而及早干預和治療，提高生存率。目前手術治療仍是首選方案，術后根據患者具體情況選擇放化療。預后與腫瘤大小、浸潤深度、淋巴結轉移、細胞有絲分裂率等相關。報道此類病例對臨床實踐具有一定啟發意義，以期對未來研究提供有價值的參考。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–06–22）

（修回日期：2024–08–27）