中醫藥調控線粒體功能障礙干預高血壓的研究進展

摘要高血壓是以體循環動脈壓升高為臨床表現的心血管綜合征，迄今全球高血壓病人已超過10億例，高血壓可導致心、腦、腎、眼底等靶器官損害，出現心肌梗死、腦卒中、腎衰竭等一系列并發癥。西醫對該病的治療以6大類降壓藥為主，但存在病人對藥物不良反應不能耐受、血壓控制不理想、依從性差等現象，中醫藥在其治療方面積累了豐富經驗。研究表明，線粒體功能障礙與高血壓的發生發展關系密切，中醫藥通過調控線粒體功能紊亂在防治高血壓中也發揮了重要作用。本研究梳理了近年來線粒體功能紊亂在高血壓中的作用機制及中醫藥調控線粒體治療高血壓的研究證據，以期為高血壓的臨床治療提供思路。

關鍵詞高血壓；中醫藥；線粒體能量代謝；線粒體突變；氧化應激；線粒體動力學；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.24.011

高血壓是一種以體循環動脈壓力升高為臨床表現的心血管綜合征，是臨床常見的慢性疾病之一，也是心腦血管病最主要的危險因素之一。據《中國心血管健康與疾病報告2021》［1］統計，我國高血壓病人約2.45億例，《2022世界衛生統計報告》顯示，全球高血壓病人已超過10億例［2］，預計到2025年，成人高血壓病人將達到15.6億例［3］。高血壓可引起心、腦、腎、眼底等靶器官損害，出現心肌梗死、腦卒中、腎衰竭等一系列臨床并發癥，致死率、致殘率均較高，給社會和家庭帶來沉重的負擔。因此，如何預防和治療高血壓、減輕靶器官損害成為全社會關注的熱點問題之一。西醫對該病的治療仍以6大類降壓藥為主，但存在病人對藥物不良反應不耐受、血壓控制不理想、依從性差等現象，中醫藥不僅能平穩降壓、改善癥狀和生活質量，還能保護靶器官，深受病人的青睞。而且，隨著循證醫學和網絡藥理學等現代科學技術的不斷發展，人們已經能夠從分子水平將中醫藥療效“講清楚、說明白”。近年來，越來越多的研究表明，線粒體功能障礙與高血壓的發生發展有著密切的關系，中醫藥通過調控線粒體功能障礙對高血壓的防治也起了重要作用，本研究對近年來線粒體功能障礙在高血壓發病中的作用機制及中醫藥調控線粒體治療高血壓的研究證據進行梳理，以期為高血壓的臨床治療提供策略。

1線粒體功能障礙與高血壓

線粒體是一種獨特的細胞器，由外膜、內膜、基質三部分組成。線粒體不僅為機體各組織器官提供能量，還參與氧化應激、鈣質代謝、程序性死亡及細胞凋亡等各個環節。越來越多的研究表明，許多疾病的發生發展與線粒體功能障礙密切相關，如動脈粥樣硬化性疾病、高血壓、腎臟病、呼吸系統疾病等。

1.1能量代謝與高血壓

三磷酸腺苷（ATP）是血管平滑肌收縮舒張能量的主要來源，大部分ATP是在線粒體中產生的，線粒體通過控制細胞內氧化磷酸化及線粒體酶的水平來調節能量代謝。金賢等［4-5］通過對自發性高血壓大鼠（spontaneously hypertensive rat，SHR）觀察，發現其左心室有20個與能量代謝、線粒體氧化磷酸化、氧化應激反應相關的蛋白表達異常。Liu等［6］在原發性高血壓兔的肥大心肌細胞中觀察到線粒體能量代謝減低和鈣質代謝異常現象。這說明高血壓的形成可能與線粒體功能紊亂引起的能量代謝異常有關。

1.2氧化應激與高血壓

高血壓的生理病理涵蓋了腎臟、神經和血管功能改變、氧化應激、炎癥、微生物組等，有學者提出高血壓“嵌頓理論”，將高血壓的影響因素畫成八角形，每個節點上都有氧化應激覆蓋［7］，在高血壓的發病因素及并發癥的發展過程中都存在著氧化應激［8］。活性氧（reactive oxygen species，ROS）在細胞的增殖、分化和遷移過程中扮演著重要角色，作為體內的信號傳導分子維持著內環境的穩定［9］。ROS生成系統的改善或ROS抗氧化系統的缺陷都可能導致ROS生成失衡，進而出現氧化應激［10］。線粒體是內源性ROS的主要生成場所，ROS生成增加導致氧化應激增強，氧化應激亢進使細胞內超氧陰離自由基（O2－）和 過氧化氫（H2O2）水平升高，O2－和 H2O2破壞線粒體電子傳遞鏈ETC復合物，促使O2－生成，引起線粒體功能紊亂，引發交感神經緊張、血壓升高［11］。

1.3線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）突變與高血壓

mtDNA編碼許多線粒體呼吸復合體的關鍵蛋白，這些蛋白在線粒體呼吸鏈中發揮著重要作用，直接參與能量產生。因此，mtDNA突變可導致蛋白質合成、ATP水平下降，促進高血壓的發生發展［12-13］。此外，mtDNA突變引起線粒體氧化磷酸化功能障礙，產生過量的ROS，造成抗氧化物質減少，導致氧化應激發生［14］。另外，mtDNA突變可減少細胞膜上的Ca2＋，導致Ca2＋內流，增加細胞膜的通透性，促使凋亡信號分子進入細胞質基質，誘發細胞凋亡［15］、血管重塑和血管平滑肌舒張功能障礙，引起血壓升高。

1.4線粒體動力學障礙與高血壓

線粒體功能的正常運行是通過線粒體動力學（裂變／融合）和質量（生物發生／線粒體自噬）控制之間的動態平衡來實現的。融合/裂變在正常情況下是平衡的，當細胞早期受到應激時，受損的線粒體首先通過裂變/融合來維持其功能的正常運行，若未能及時修復，線粒體自噬則會參與維持線粒體的質量控制［16］。隨著研究的不斷深入，有研究發現，線粒體的質量控制體系與高血壓的血管重塑密切關系。線粒體在血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）誘導下可調控血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）表型轉化、增殖和遷移［17］。雖然內皮只含少量的線粒體，但內皮線粒體卻整合了諸如Ca2＋處理、氧化還原信號轉導、凋亡等多種細胞過程。因此，線粒體質量控制異常可促使內皮功能紊亂，損傷血管，促進高血壓血管重塑，而反過來又會導致內皮依賴的血管舒張受損，進一步損害內皮功能［18］。成纖維細胞（adventitia fibroblast，AF）是構成外膜的主要細胞類型，外膜重塑主要涉及AF的表型轉化、增殖、凋亡及膠原和細胞外基質蛋白的沉積。線粒體生物發生因子過氧化物酶體增殖物激活受體-γ激活因子-1α（peroxisome proliferators-activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α）是清除ROS的重要調節因子，高血壓外膜重塑過程中PGC-1α表達降低引起ROS堆積，膠原合成和變性失衡，造成血管硬化［19］。此外，AF在高血壓外膜重塑過程中經過線粒體代謝重編程，驅動AF不斷促增殖和抗凋亡［20］。因此，線粒體的質量異常與高血壓血管重塑關系密切。

綜上，線粒體能量代謝異常、mtDNA突變、線粒體質量異常等均可導致線粒體功能障礙，引起氧化磷酸化缺陷，ATP合成減少，ROS生成增加，細胞膜上Ca2＋異常等反應，促使氧化應激、炎癥反應等，使血管結構和功能受到影響，從而導致高血壓的發生、發展。

2中醫藥調控線粒體功能紊亂干預高血壓

2.1黃芪

黃芪有補氣、止汗、利尿消腫、排膿等功效，有效成分為黃芪甲苷、黃芪多糖等。研究表明，黃芪及黃芪甲苷能有效降低線粒體內過多的ROS，改善氧化應激和血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）引起的線粒體功能障礙，緩解線粒體結構損傷，提高ATP水平，恢復部分線粒體功能，緩解高血壓癥狀［21］。

2.2絞股藍

絞股藍有益氣健脾、化痰止咳、清熱解毒的功效，其主要成分為皂苷和多糖類，曹慧敏等［22］研究發現，不同成分絞股藍總皂苷、絞股藍皂苷XILX、絞股藍皂苷A、人參皂苷通過影響線粒體膜電位改變，進而抑制內皮細胞氧化應激損傷，保護內皮細胞，防止動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）。

2.3紅景天

紅景天活性成分紅景天甙（SAL）具有抗氧化特性。有研究表明，紅景天苷可通過腺苷酸激活蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）和絲氨酸/蘇氨酸激酶（protein kinase B，AKT）的激活，提高內皮細胞中的線粒體質量，提高PGC-1α和線粒體轉錄因子A（mitochondrial transcription factor A，TFAM）的表達，改善線粒體功能障礙，防止與氧化應激相關的下游信號通路過度激活，預防血壓升高［23］。

2.4金銀花

綠原酸是金銀花抗菌、抗病毒的有效藥理成分之一。Tsai等［24］研究表明，綠原酸通過激活沉默信息調節因子1（silent information regulator 1，SIRT1）和調節AMPK/PGC-1α信號通路來減輕氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL）誘導的內皮氧化應激和線粒體功能紊亂，抑制內皮細胞凋亡，延緩高血壓進展。

2.5羅布麻

羅布麻化學成分復雜，主要含有黃酮類、氨基酸類、甾醇類、微量元素類及多糖類等化合物，黃酮類化合物主要有槲皮素、表兒茶素、兒茶素、表沒食子兒茶素和夾竹桃麻素等及其苷類［25］。研究顯示，AngⅡ誘導的血管功能障礙、高血壓和動脈粥樣硬化的發展可被氯沙坦、夾竹桃麻素、5-羥基癸酸甘油酯（5-hydroxy decanoate）和3-甲基腺嘌呤（3-methyladenine）等抑制，其機制可能與抑制線粒體ATP敏感性鉀通道（KATP）介導的自噬相關［26］。

2.6復方七芍降壓片

復方七芍降壓片藥物組成有三七、白芍、桑寄生、丹參、杜仲、天麻、蘿芙木、葛根、地龍、炒香附等，功效是平肝清熱、息風通絡。曹彥花等［27］采用復方七芍降壓片干預SHR后測定腹主動脈PTEN誘導假定激酶1（PINK1）、E3泛素連接酶（Parkin）、LC3等蛋白，發現復方七芍降壓片能顯著改善SHR內皮細胞的炎性應激，其作用機制可能與線粒體自噬有關。

2.7天麻芎苓止眩片

天麻芎苓止眩片藥物組成有天麻、鉤藤、川芎、茯苓、法半夏、野菊花、地龍、香附、丹參、牡蠣、羅布麻、酸棗仁、甘草，諸藥配伍，平肝息風同時健運脾氣、清熱化痰、祛瘀通絡。雍蘇南等［28］觀察天麻芎苓止眩片對自發性高血壓大鼠胸主動脈PINK1、Parkin、Beclin1蛋白及mRNA的影響，發現天麻芎苓止眩片可能通過調節PINK1/Parkin通路介導的線粒體自噬逆轉氧化應激損傷，維持內皮功能穩態，發揮降壓作用。

2.8藤菔降壓方

藤菔降壓方藥物組成為鉤藤和萊菔子，有效成分為藤堿和芥子堿硫氰酸鹽。研究發現沉默信息調節因子3（silent information regulator 3，SIRT3）是藤菔降壓方有效成分保護內皮祖細胞（endothelial progenitor cells，EPCs）線粒體功能的有效靶點［29］。鉤藤堿、芥子堿硫氰酸鹽及配伍通過上調SIRT3表達促進超氧化物歧化酶2（superoxide dismutase 2，SOD2）去乙酰化，提高SOD2活性，抑制下游線粒體凋亡途徑激活的同時增加抗凋亡蛋白B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）表達，減少促凋亡蛋白Bcl-2相關X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）的表達，抑制其進入線粒體，減少線粒體內細胞色素C向胞質釋放，抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶3（Caspase-3）活化，改善EPCs線粒體功能紊亂，拮抗氧化應激及凋亡，保護細胞功能，降低血壓。

2.9針灸

線粒體是能量代謝的主要場所，針刺SHR太沖穴后發現大鼠的舒張壓有下降趨勢，與線粒體能量代謝相關的小腦組織蛋白表達發生了差異性變化［30］，這些差異蛋白點的作用包括促進代謝產物如過氧化物的消除、加快遺傳信息的轉化、促進神經再生等，說明針刺SHR太沖穴可能通過調節神經-內分泌-免疫網絡降低大鼠舒張壓。

3小結與展望

心腦血管病的高患病率、高致殘率、高復發率和高死亡率給社會帶來了沉重的經濟負擔，其主要危險因素之一是高血壓。為響應《健康中國行動（2019—2030年）》高血壓防控的號召，我國高血壓的知曉率、規范管理率、治療率、控制率不斷提升，但高血壓患病人群的年輕化、長期高血壓引起的靶器官損害、難治性高血壓等仍然是高血壓防治領域的熱點和難點。

作為人體能量工廠的線粒體，在慢性疾病研究方面，近年來受到了越來越多的關注。目前已有多種中藥及其復方制劑被證實在防治線粒體功能紊亂方面療效顯著，這為線粒體功能紊亂相關的心腦血管疾病、代謝性疾病等的診治提供了新思路。本研究通過梳理中醫藥基于線粒體功能障礙干預高血壓的相關研究，總結幾點：1）目前的研究仍以基礎研究為主，以大鼠和細胞為研究模型，缺乏線粒體本身的研究和真實世界研究。2）目前研究涉及的中藥復方制劑多是自擬方、經驗方，經方研究相對較少，經方量小價廉，若辨證準確，效如桴鼓，值得深入研究。3）中醫外治研究較少。中醫外治是在中醫理論指導下，以經絡學說為基礎、結合眩暈的病因病機特點，運用針灸、刮痧、耳穴壓豆、刺絡拔罐、穴位貼敷等方法辨證施治，在一定程度上彌補了西醫治療的劣勢，可以減輕病人癥狀，提高臨床療效，容易被病人接受。4）目前的研究主要集中在調控線粒體能量代謝和氧化應激方面，涉及的通路主要是AMPK/PGC-1和PINK1/Parkin，其他調控途徑的研究相對較少。5）中醫藥具有多成分、多靶點、多途徑等特點，具體參與線粒體功能調控的靶向活性成分仍不完全清楚。6）缺乏與降壓藥頭對頭比較的研究。綜上，應進一步深入研究線粒體功能障礙與高血壓之間的關系、線粒體調控的靶向機制，為中醫藥通過調控線粒體干預高血壓提供理論依據和靶向治療。

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（收稿日期：2024-10-04）

（本文編輯王麗）