右美托咪定經(jīng)鼻給藥在麻醉中的研究進(jìn)展

[摘要]"右美托咪定作為一種選擇性α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，通過(guò)作用于腦內(nèi)藍(lán)斑核G蛋白偶聯(lián)受體和脊髓后角突觸后膜上的α2受體，在幾乎不引起呼吸抑制的情況下發(fā)揮其鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、降低寒戰(zhàn)發(fā)生率等作用。經(jīng)鼻給藥作為臨床給藥方式之一，相較于傳統(tǒng)的靜脈給藥途徑，在達(dá)到相同甚至更優(yōu)效果的同時(shí)，還具有刺激小、起效平緩的特點(diǎn)，不易引發(fā)血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，更易被患者所接受，近年來(lái)應(yīng)用愈發(fā)廣泛。本文就右美托咪定經(jīng)鼻給藥在麻醉中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述，探究其作用及影響，以期對(duì)臨床治療提供新思路、新方法。

[關(guān)鍵詞]"右美托咪定；經(jīng)鼻；藥理學(xué)；麻醉

[中圖分類號(hào)]"R971""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.36.029

右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）作為一種α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑在維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的同時(shí)，較少造成呼吸抑制且具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮及降低術(shù)后譫妄發(fā)生概率的作用。Dex傳統(tǒng)給藥途徑為靜脈給藥，但臨床應(yīng)用中較易發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩、低血壓等不良反應(yīng)。隨著對(duì)Dex研究的持續(xù)深入，經(jīng)鼻給藥方式因操作簡(jiǎn)便無(wú)創(chuàng)且鎮(zhèn)靜效果確切，在眾多給藥方式中逐漸被關(guān)注。本文就Dex經(jīng)鼻給藥在麻醉中的相關(guān)應(yīng)用情況進(jìn)行綜述，并探討其安全性和有效性，以期為Dex在麻醉中的應(yīng)用提供參考。

1""Dex經(jīng)鼻給藥的藥理學(xué)特性

人體鼻黏膜下有豐富的毛細(xì)血管、靜脈竇及動(dòng)靜脈吻合支，經(jīng)鼻腔給藥后，藥物通過(guò)鼻黏膜下毛細(xì)血管、嗅覺(jué)黏膜上皮細(xì)胞及嗅神經(jīng)細(xì)胞的吸收作用，直接進(jìn)入體循環(huán)，繞過(guò)肝臟首過(guò)效應(yīng)和胃腸道降解作用，達(dá)到全身起效作用。這既可避免皮下注射引起局部組織過(guò)敏、變性或壞死，又可避免靜脈給藥劑量過(guò)大引起的不良反應(yīng)，還可避免口服給藥后生物利用度降低等缺點(diǎn)。研究表明經(jīng)鼻霧化較滴注有更高的生物利用度[1]；但Lewis等[2]研究顯示兩者的生物利用度無(wú)明顯差異。經(jīng)鼻給藥后，其穩(wěn)態(tài)分布容積約89.3L，清除率約44L/h，且清除率受去甲腎上腺素的使用和CYP1A2"1F變體的影響[3-4]。

2""Dex經(jīng)鼻給藥在不同患者麻醉中的應(yīng)用

2.1""Dex經(jīng)鼻給藥在兒科患者麻醉中的應(yīng)用

兒童在各類檢查及操作中配合程度較低、依從性較差。Dex經(jīng)鼻給藥因無(wú)創(chuàng)且易被接受等特點(diǎn)，在兒科的有創(chuàng)操作、檢查及術(shù)前鎮(zhèn)靜、抗焦慮等方面廣泛應(yīng)用。Karlsson等[5]研究發(fā)現(xiàn)，在兒童接受磁共振成像檢查前，經(jīng)鼻給予Dex后可獲得確切的鎮(zhèn)靜效果，且心動(dòng)過(guò)緩、低血壓等不良反應(yīng)的發(fā)生無(wú)須特殊處理。經(jīng)鼻霧化給予2.5μg/kg的Dex較5mg/kg的艾司氯胺酮在脊髓閉合不全患兒的鎮(zhèn)靜及插管反應(yīng)中更有優(yōu)勢(shì)[6]；但在一項(xiàng)Meta分析中術(shù)前給予Dex或艾司氯胺酮，患兒在接受與父母分離、面罩通氣或氣管插管等方面并無(wú)明顯差異[7]。張玉鳳等[8]研究發(fā)現(xiàn)艾司氯胺酮復(fù)合Dex滴鼻可安全有效地用于患兒疝囊高位結(jié)扎術(shù)的術(shù)前鎮(zhèn)靜，縮短鎮(zhèn)靜起效時(shí)間，提高首次靜脈穿刺成功率且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。經(jīng)鼻給予Dex較口服咪達(dá)唑侖對(duì)行扁桃體及腺樣體切除患兒安全性更高，呼吸道抑制概率更低[9]；一項(xiàng)關(guān)于上呼吸道感染行介入性心導(dǎo)管置入術(shù)患兒的研究顯示，術(shù)前經(jīng)鼻給予1.5μg/kg"Dex可降低圍手術(shù)期呼吸道不良事件的發(fā)生率[10]。

2.2""Dex經(jīng)鼻給藥在老年患者麻醉中的應(yīng)用

隨著年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體功能不斷下降，使老年人的患病概率大幅上升，合并癥隨之增多，圍手術(shù)期的管理面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。單次靜脈負(fù)荷劑量的Dex聯(lián)合丙泊酚應(yīng)用于老年患者經(jīng)內(nèi)鏡逆行膽胰管成像術(shù)中深度鎮(zhèn)靜，可減少丙泊酚的用量及人工氣道的干預(yù)，提供相較于單用丙泊酚更優(yōu)的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，然而在麻醉誘導(dǎo)期間心動(dòng)過(guò)緩的概率顯著增加[11]；因此研究者開(kāi)始探索Dex的其他給藥方式，其中經(jīng)鼻給藥在近年的研究中逐漸增多。Dieudonné等[12]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)行姑息治療的老年患者日常護(hù)理前45min經(jīng)鼻滴注Dex可提高其疼痛感受閾值；對(duì)接受全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，在麻醉誘導(dǎo)后經(jīng)鼻給予50μg"Dex可降低交感神經(jīng)興奮性，減少術(shù)后急性疼痛導(dǎo)致的阿片類藥物消耗[13]。談世剛等[14]研究發(fā)現(xiàn)在髖部骨折的老年患者中，術(shù)前1d以0.5μg/kg"Dex滴鼻聯(lián)合髂筋膜間隙阻滯可減輕患者術(shù)前疼痛、緩解焦慮，降低術(shù)后譫妄發(fā)生率并縮短住院時(shí)間。但Barends等[15]研究顯示給予不同劑量Dex的老年患者均發(fā)生不同程度的低血壓。因此老年患者Dex經(jīng)鼻給藥的安全及有效劑量仍需進(jìn)一步研究。

2.3""Dex經(jīng)鼻給藥在青中年患者麻醉中的應(yīng)用

隨著飲食與睡眠習(xí)慣的改變、生活壓力的增大及生存環(huán)境的惡化，青中年人患病率逐年增加，接受手術(shù)治療的情況也愈發(fā)常見(jiàn)。Dex作為一種術(shù)前用藥，經(jīng)鼻給藥可減少氣管插管期間血流動(dòng)力學(xué)的波動(dòng)[16]。研究表明經(jīng)鼻給予2μg/kg"Dex效果優(yōu)于1μg/kg[17]。1.5μg/kg"Dex經(jīng)鼻霧化給藥可減輕患者的焦慮癥狀，顯著緩解疼痛，已安全應(yīng)用于口腔頜面外科經(jīng)牙槽拔牙或其他小型手術(shù)[18]。Kohaf等[19]研究表明成人功能性內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)前，經(jīng)鼻給予Dex可獲得滿意的血壓水平。Sun等[20]研究發(fā)現(xiàn)孕婦硬膜外分娩鎮(zhèn)痛前，經(jīng)鼻給予Dex可顯著縮短鎮(zhèn)痛起效時(shí)間，同時(shí)減輕硬膜外穿刺的疼痛感，降低不良事件發(fā)生率。在全身麻醉下行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，麻醉誘導(dǎo)后經(jīng)鼻給予100μg"Dex可減少術(shù)后阿片類藥物消耗，縮短患者住院時(shí)間[21]。對(duì)行后路腰椎管減壓內(nèi)固定術(shù)的患者，術(shù)前經(jīng)鼻給予1.5μg/kg"Dex可取得良好的鎮(zhèn)靜效果，且對(duì)呼吸、循環(huán)系統(tǒng)的影響較小[22]。Dex以劑量依賴性方式顯著減少麻醉誘導(dǎo)及麻醉維持時(shí)丙泊酚用量，患者經(jīng)鼻給予2μg/kg"Dex時(shí)維持麻醉所需的瑞芬太尼用量也減少，且不良事件的發(fā)生率與未使用Dex相近[23]。

3""Dex經(jīng)鼻給藥的劑量選擇、起效時(shí)間及作用持續(xù)時(shí)間

在兒童患者中經(jīng)鼻給予Dex的劑量選擇范圍較廣泛，常用劑量為0.5～4.0μg/kg。Dex作為6個(gè)月至18歲患兒術(shù)前用藥，可經(jīng)鼻給予1～2μg/kg；對(duì)需進(jìn)行程序性鎮(zhèn)靜的患兒，可使用2～3μg/kg的鼻內(nèi)劑量[24]。一項(xiàng)Meta分析顯示，與生理鹽水相比，鼻內(nèi)給予1μg/kg、1.5μg/kg、2μg/kg"Dex均可降低患兒麻醉后的躁動(dòng)發(fā)生率及術(shù)后鎮(zhèn)痛需求，但考慮到安全性，鼻內(nèi)給予1μg/kg"Dex可能是兒童的安全有效劑量[25]。一些大型系統(tǒng)綜述表明Dex術(shù)前最常用的劑量為1μg/kg[26-27]。以1μg/kg劑量經(jīng)鼻給藥時(shí)起效時(shí)間約25min，持續(xù)時(shí)間約85min；即便目前Dex可較安全地應(yīng)用于兒科患者，但仍需警惕其帶來(lái)的不良反應(yīng)。相較1μg/kg或2μg/kg，1.5μg/kg"Dex給藥劑量在成年患者中可產(chǎn)生滿意的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響相對(duì)較小，給藥后約30min開(kāi)始起效，40min作用強(qiáng)度達(dá)峰值，維持時(shí)間可達(dá)90min。

4""Dex不同給藥途徑的優(yōu)缺點(diǎn)及適應(yīng)證、禁忌證

Dex常用的給藥方式包括靜脈泵注、口服、肌內(nèi)注射及經(jīng)鼻給藥。靜脈泵注作為經(jīng)典給藥途徑，對(duì)操作人員及操作環(huán)境有一定要求。給藥時(shí)，藥物劑量較大，易引起血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，同時(shí)需開(kāi)放靜脈通路，因此只局限于手術(shù)室內(nèi)給藥，限制其在其他場(chǎng)所的應(yīng)用；口服給藥因首過(guò)效應(yīng)導(dǎo)致生物利用度較低，起效時(shí)間較長(zhǎng)，不適于緊急情況。在患有精神、神經(jīng)類疾病患者中，可作為輔助用藥；肌內(nèi)注射可一定程度上避免血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，但作為一種侵入性的有創(chuàng)操作，導(dǎo)致患者的依從性較差，起效需要一定時(shí)間且作用時(shí)間不確切，目前應(yīng)用較少；經(jīng)鼻給藥因操作簡(jiǎn)單且無(wú)創(chuàng)，患者依從性好，無(wú)首過(guò)效應(yīng)生物利用度較高，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。Dex不同給藥途徑的優(yōu)缺點(diǎn)及適應(yīng)證、禁忌證見(jiàn)表1。

5""兩種不同方式Dex經(jīng)鼻給藥比較

Dex經(jīng)注射器滴鼻或以鼻噴霧劑的方式給藥，均可獲得令人滿意的效果。研究顯示兩種方式鎮(zhèn)靜效果相當(dāng)，不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]；但也有研究顯示在先天性心臟病患兒的心臟超聲檢查中，經(jīng)鼻噴霧相較于滴鼻給藥可有效縮短患兒的入睡時(shí)間，減少不良反應(yīng)發(fā)生，提高鎮(zhèn)靜滿意度[29]。對(duì)術(shù)前焦慮失眠的患者，術(shù)前經(jīng)鼻噴霧給藥較口腔頰黏膜噴霧及滴鼻給藥可獲得更好的效果；與滴鼻給藥相比，噴霧給藥相對(duì)更準(zhǔn)確、起效更快，藥物分布更均勻可充分與鼻黏膜接觸，吸收更完全；但目前關(guān)于兩種給藥方式的比較仍處于研究階段，仍需大樣本、多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

6""Dex經(jīng)鼻使用的安全性及有效性

傳統(tǒng)靜脈泵注Dex負(fù)荷劑量時(shí)，心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生率約35.48%，嚴(yán)重時(shí)甚至可發(fā)生竇性停搏[30]。鼻內(nèi)給藥可規(guī)避負(fù)荷劑量所帶來(lái)的影響，藥物吸收相對(duì)緩慢，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響較小，同時(shí)不會(huì)引發(fā)戒斷癥狀，具有無(wú)創(chuàng)性、刺激性小的特點(diǎn)且可取得與靜脈給藥相同的效果。Tervonen等[31]研究顯示經(jīng)鼻使用Dex是兒科手術(shù)前有效的鎮(zhèn)靜方式。在行功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)患者中，經(jīng)鼻給予Dex輔助全身麻醉可維持患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，減輕機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)。He等[32]研究顯示Dex可有效改善患者的睡眠障礙，減少神經(jīng)認(rèn)知功能的損害，并可有效緩解患者的焦慮情緒，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，用藥安全性較高。

7""小結(jié)與展望

隨著臨床麻醉日漸追求去阿片化及圍手術(shù)期舒適化管理理念的提出，Dex對(duì)脊髓背角、N-甲基-D-天門冬氨酸受體、各種神經(jīng)肽、Na通道等的不同起效機(jī)制，顯示其在緩解急慢性疼痛方面不可忽略的價(jià)值。目前，Dex經(jīng)鼻滴定及經(jīng)鼻噴霧均已在臨床應(yīng)用，兩種給藥途徑均顯示出不同優(yōu)勢(shì)，兩種方式不同劑量在不同人群中的研究日漸成熟，其在穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)、緩解術(shù)前焦慮、減輕術(shù)后疼痛等方面有顯著優(yōu)勢(shì)，但兩種經(jīng)鼻給藥方式之間的比較相對(duì)較少，仍需大樣本量、多中心的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步探索。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–08–08）

（修回日期：2024–12–03）