信迪利單抗致糖尿病酮癥酸中毒伴心肌炎、肌炎1例

[摘要]"免疫檢查點抑制劑相關糖尿病（immune"checkpoint"inhibitor-associated"diabetes"mellitus，ICI-DM）是腫瘤免疫治療中由免疫檢查點抑制劑（immune"checkpoint"inhibitor，ICI）引起的一種罕見的免疫相關不良事件（immune-related"adverse"event，irAE），嚴重可引發糖尿病酮癥酸中毒（diabetic"ketoacidosis，DKA）；ICI引起的心肌炎也少見，但病死率居所有irAE首位，因初期表現不明顯、鑒別診斷復雜容易漏診而延誤治療時機。隨著抗腫瘤免疫治療的發展，ICI引發多器官irAE的報道增加，復雜、嚴重的病情表現為臨床診治帶來困難。本文回顧性分析1例信迪利單抗致DKA伴心肌炎、肌炎的病例，探討早期發現ICI-DM、鑒別診斷ICI相關心肌炎的方法，為臨床及時診治irAE"提供思路。

[關鍵詞]"程序性死亡受體1抑制劑；信迪利單抗；糖尿病酮癥酸中毒；心肌炎；肌炎

[中圖分類號]"R979.1""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.36.032

隨著免疫檢查點抑制劑（immune"checkpoint"inhibitor，ICI）在抗腫瘤治療中的廣泛應用，ICI引發免疫相關不良事件（immune-related"adverse"event，irAE）的報道增加，且有多發趨勢。合并多個irAE發作往往伴隨復雜且嚴重的癥狀表現，為臨床及時診治帶來干擾。本文介紹1例信迪利單抗致少見免疫檢查點抑制劑相關糖尿病（immune"checkpoint"inhibitor-associated"diabetes"mellitus，ICI-DM）合并心肌炎、肌炎的患者，通過梳理其起病和診治經過，總結相關研究報道，探索早期鑒別診斷多發irAE的方法，為臨床早診早治提供思路。

1""病例介紹

患者，男，60歲，2023年8月8日確診胸下段鱗狀細胞癌cT1N2MOⅢ期，患者既往無糖尿病、高血壓、冠心病等慢性疾病史，否認食物、藥物過敏史。患者自2023年9月1日行新輔助免疫治療聯合化療，具體方案：第1天，信迪利單抗[批準文號：國藥準字S20180016，生產單位：信達生物制藥（蘇州）有限公司，規格100mg]200mg單次靜脈滴注；第2天、第8天，紫杉醇（白蛋白結合型）（批準文號：國藥準字H20183378，生產單位：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，規格100mg）230mg單次靜脈滴注；第2天、第8天，順鉑（批準文號：國藥準字H20023461，生產單位：齊魯制藥有限公司，規格20mg）60mg單次靜脈滴注；21d為一個周期。既往治療順利，第2周期結束后復查，Ⅱ°白細胞減少、粒細胞減少，余未見異常，外科評估后繼續行2周期新輔助治療。2023年10月1日至10月26日完成第3周期治療，2023年11月20日患者住院，自訴有口唇發干麻木、咽干、嘔吐、乏力，臨床排除禁忌證后給予第4周期第1天治療。2023年11月22日，患者因納差、進流食后惡心、嘔吐來院就診時突發暈厥、意識不清，急診查體四肢濕冷，血壓測不出，快速血糖gt;33.3mmol/L，血氣提示代謝性酸中毒、高乳酸血癥，立即轉入重癥監護室（intensive"care"unit，ICU）治療。

患者入ICU查體：體溫37.9℃，心率152次/min，呼吸32次/min，血壓94/63mmHg（1mmHg=0.133kPa），外周氧飽和度94%，意識障礙，室上性心動過速，自主尿量偏少，導尿后約300ml。實驗室檢查異常指標見表1。考慮患者糖尿病酮癥酸中毒（diabetic"ketoacidosis，DKA）、休克、心肌損傷、肝功能不全、急性腎損傷（acute"kidney"injury，AKI），伴感染可能，給予胰島素0.1U/（kg·h）靜脈泵入，降糖、補液、去甲腎上腺素0.05μg/（kg·min）靜脈泵入維持血壓、異甘草酸鎂100mg，1次/d靜脈滴注保肝、美羅培南1g，1次/d靜脈滴注經驗性抗感染等支持治療。

入住ICU第2天，患者體溫39℃，呼之能應，遵囑活動差。生化血糖降至19.26mmol/L，酸中毒已糾正，吸氧濃度33%，氧分壓113mmHg，多重細胞因子檢測：白細胞介素（interleukin，IL）-2為4.23pg/ml（正常≤1.56），IL-6為232.51pg/ml（正常≤4.78）；丙氨酸轉氨酶（alanine"aminotransferase，ALT）195.0U/L，天冬氨酸轉氨酶（aspartate"aminotransferase，AST）147.2U/L；肌酸激酶（creatine"kinase，CK）35"856U/L，肌酸激酶同工酶（creatine"kinase"isoenzyme，CK-MB）193.8U/L；降鈣素原（procalcitonin，PCT）23.4ng/ml。全天尿量300ml，利尿效果不佳，予連續靜脈-靜脈血液濾過（continuous"veno-venous"hemofiltration，CVVH）治療。夜間患者呼吸逐漸淺慢，意識不清，緊急行氣管插管并呼吸機輔助呼吸。根據患者病情綜合分析，考慮為免疫治療引起的全身炎癥反應及多器官損傷，包括免疫相關性糖尿病、免疫性心肌炎、免疫性肌炎、免疫性肝炎，立即給予甲潑尼龍140mg，1次/d靜脈滴注[患者體質量87kg，甲潑尼龍1.6mg/（kg·d）]。入住ICU第6天，患者神志清楚，能簡單遵囑，呼吸及血壓較前改善，床旁心電圖提示竇性心動過緩，心率40～50次/min；機械通氣，吸氧濃度40%，氧分壓148mmHg；生化血糖13.98mmol/L，ALT、AST下降至lt;3倍正常值上限，基本無尿，停異甘草酸鎂，繼續去甲腎上腺素靜脈泵入、CVVH治療，甲潑尼龍減量至130mg，1次/d靜脈滴注治療。入住ICU第8天，患者生命體征平穩，停用血管活性藥物，成功拔除氣管插管；實驗室檢查：生化血糖18.49mmol/L，N端-B型鈉尿肽前體（N-terminal"pro-B-type"natriuretic"peptide，NT-proBNP）404pmol/L，超敏肌鈣蛋白T（cardiac"troponin"T，hs-cTnT）0.392ng/ml，肌紅蛋白（myoglobin，Mb）1407ng/ml，CK-MB"19.5U/L；IL-2"0.7pg/ml，IL-6"16.61pg/ml；血肌酐（serum"creatinine，Scr）359.2μmol/L；外周靜脈血培養陰性，PCT降至4.77ng/ml，經驗性抗感染降階梯治療，美羅培南改用哌拉西林舒巴坦5g，2次/d靜脈滴注，繼續CVVH治療；甲潑尼龍逐漸減量，全程具體用量：140mg，1次/d，第1～3天；130mg，1次/d，第4～6天；120mg，1次/d，第7～9天；110mg，1次/d，第10～11天。入住ICU第14天，患者血糖11.3mmol/L，腎功能不全繼續行CVVH治療，肝功能恢復正常，心肌酶譜指標仍異常，NT-proBNP"683pmol/L，hs-cTnT"1.01ng/ml，Mb"1014ng/ml，患者病情穩定，要求轉外院進一步治療。患者住院期間心肌酶譜、轉氨酶及Scr檢測值變化見圖1、圖2。

4個月后患者來院復查，實驗室檢查提示空腹血糖11.81mmol/L，Scr111.2μmol/L，心肌梗死、心力衰竭標志物基本恢復正常。

2""討論

本例患者因食管磷癌接受信迪利單抗聯合紫杉醇（白蛋白結合型）、順鉑治療，4周期治療后出現DKA及心功能不全、肝腎功能不全等多種不良事件，實驗室指標NT-proBNP、hs-cTnT、Mb、CK-MB、ALT、AST較治療前顯著升高，中國醫師協會檢驗醫師分會等建議用于預測irAE的IL-2、IL-6等細胞因子水平大幅增高[1]。結合患者的既往檢測指標和藥物治療史，發病不考慮既往基礎疾病加重所致，信迪利單抗的諾氏不良反應評估量表評分為6分[2]。結合中國臨床腫瘤學會（Chinese"Society"of"Clinical"Oncology，CSCO）2023年發布的免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南中描述，考慮為信迪利單抗引起的免疫相關性糖尿病（4級）、免疫性肝炎（4級）、免疫性肌炎（3～4級）、免疫性心肌炎（2級）可能性大[3]。此外患者出現急性腎功能損害，考慮為DKA繼發癥狀，但不排除免疫相關腎損害可能。

信迪利單抗屬于ICI，是一種人源性免疫球蛋白G4（immunoglobulin"G4，IgG4）型單克隆抗體，可與T細胞表達的程序性死亡受體1（programmed"cell"death"protein"1，PD-1）結合，從而解除其介導的免疫抑制，增強抗腫瘤免疫效應、發揮抗腫瘤作用。但ICI對免疫系統的激活不可避免產生脫靶效應，進而在各個組織、器官中引發irAE[4]。隨著信迪利單抗在聯合治療及單藥維持治療中的廣泛應用，其引發的irAE也被越來越多地報道[5-7]。

ICI-DM是一種罕見的irAE，Quandt等[8]研究發現，其發生率為0.2%～1.4%。多項研究報道，ICI-DM中40%～76%的患者以DKA發病，而β細胞破壞和胰島素缺乏最早發生在給藥后5d，并可能在ICI停藥后數月發生，不同研究的中位時間7～25周不等，確診時糖化血紅蛋白僅表現為輕微升高，糖化血紅蛋白中位數7.6%～9.5%[8-10]。以DKA發病的患者通常急性起病，表現為血糖濃度的顯著升高，臨床需與2型糖尿病加重鑒別診斷，多數病例報告顯示患者明顯的胰島素分泌不足和C肽水平降低，也有病例表明與嚴重的胰島素抵抗有關[11]。多數患者的胰島素缺乏是不可逆轉的，且無法通過激素治療改善，需要終身胰島素替代治療，但也有個案報道顯示患者在停用ICI"6個月后胰島素分泌有所改善，可以擺脫胰島素治療依賴[12-13]。本例患者發病期間未做胰島素自身抗體、C肽等檢測，但在回溯病史時，患者曾出現過口唇發干麻木、咽干、乏力等疑似糖尿病癥狀，因既往無糖尿病基礎病史，且不除外化療藥物所致不良反應，患者未予重視。

盡管irAE可能在ICI治療期間或治療后的任何時候發生于全身各器官系統，但像本例患者同時出現多器官irAE，包括糖尿病、心肌炎和肌炎，在相關的報道中并不多見。以往的研究總結不同器官毒性的發生中位時間存在差異，認為可能與不同的發病機制有關，但隨著ICI的廣泛應用，多個irAE重疊出現的報道也有所增加。一項針對6925例irAE的病例分析顯示，40例患者ICI相關性心臟不良事件中，65%的患者并發多系統累及其他非心臟irAE，最常見的是肌炎（53%）、轉氨酶升高（47%）和肺炎（33%），4例死亡病例全部并發肌炎[14]。另一項分析免疫相關心血管毒性的研究也發現，同時發生的最常見的其他irAE分別是肌炎/皮炎（30.4%）、內分泌毒性（21.7%）和肝炎（17.4%），發生心肌炎并心力衰竭住院的患者其內分泌irAE發生率顯著高于未發生組[15]。此外，Chen等[16]證明在irAE中，同時存在心臟毒性和其他毒性的患者，其中位總生存顯著低于單獨發生心臟毒性的患者。因此，對發生心臟毒性等不良反應的患者，需要格外重視合并其他類型irAE的可能。

本病例提示，信迪利單抗引發的irAE可同時累及多個器官，其中ICI-DM發病隱蔽，極易導致DKA等嚴重后果，而免疫性心肌炎可能并發其他irAE，如肌炎、轉氨酶升高等。同時確診ICI-DM和免疫性心肌炎的報道極少，暫未確定發病率，免疫性心肌炎初始癥狀往往表現非特異性，CSCO指南建議主動監測以早期發現無癥狀心肌炎。當前多個指南不推薦對ICI治療的患者行胰腺基線檢查，建議關注繼發1型糖尿病的典型癥狀如“三多一少”、惡心嘔吐等，然而腫瘤患者合并其他疾病、聯合化療極有可能增加對這些癥狀的錯誤解釋概率。合并糖尿病的患者可通過監測血糖發現異常，既往無糖尿病史的患者在生化檢查中增加對血糖的監測也許有助于ICI-DM的早期發現，避免進展為DKA。免疫性心肌炎相關指標建議每次免疫治療前完善檢查，并警惕合并出現其他irAE可能性。本例患者DKA也可能導致心肌損傷，對臨床判斷病因造成干擾，而免疫性心肌炎的病死率較高，治療時機非常重要。對以非心臟irAE起病、伴隨心肌受損的患者，若患者同時存在肌炎等免疫性心肌炎較高比例的伴隨irAE，可考慮免疫性心肌炎并盡早定向檢測，一旦確診盡早干預，包括停止ICI治療、及時開展激素治療、對癥治療及替代治療等，以減少嚴重irAE的發生。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–09–29）

（修回日期：2024–12–05）