膽囊癌發生相關危險因素的研究進展

[摘要]"膽囊癌的惡性程度較高，起病較隱匿。多數患者在確診時已處于中晚期階段，進而錯失最佳治療時機，患者的預后較差。目前，外科手術是膽囊癌最主要的治療方法，其治療效果受到多種潛在因素的影響。本文總結膽囊癌發生相關危險因素的研究進展，為膽囊癌的預防、早期發現和早期治療提供理論依據。

[關鍵詞]"膽囊癌；危險因素；早期發現；早期治療；預防

[中圖分類號]"R735.8""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.36.031

膽囊癌是一種來源于膽囊上皮細胞的惡性腫瘤，為膽道系統常見惡性腫瘤之一，占膽道系統惡性腫瘤的80%～95%，也是胃腸道第六大常見腫瘤[1-2]。膽囊體部和底部為膽囊癌的好發部位，少部分發生在頸部。膽囊癌的病理類型主要為腺癌，包括膽管腺癌、腸型腺癌、胃小凹型腺瘤、膽囊透明細胞癌、黏液腺癌和印戒細胞癌，約占90%；其他病理類型還包括未分化癌、鱗狀細胞癌、腺鱗癌、神經內分泌癌、間葉組織來源性腫瘤等。在大多數情況下，膽囊癌經過膽囊上皮化生、異型增生到發生原位癌，最終發展為浸潤癌。通常認為這一病理變化在5～15年內發生[1]。膽囊癌常見癥狀為右上腹痛、腹部觸及腫塊、黃疸及體質量減輕等。隨著疾病的進展，腹痛可表現為持續性鈍痛或劇烈腹痛。由于早期臨床癥狀缺乏特異性，時常被誤診為急慢性膽囊炎、膽絞痛等。膽囊癌患者的總體平均生存期為6個月，5年生存率為5%[3]。在一定程度上如此高的死亡率由異常解剖特征所致，即膽囊壁肌周結締組織與肝結締組織相鄰，缺乏與肝臟相鄰的漿膜層，因此可直接侵犯肝臟并進展轉移[4]。故肝臟是最常受膽囊癌侵犯的器官，靜脈、神經、膽管或淋巴也是膽囊癌的轉移途徑，若腫瘤細胞脫落至腹腔內也可出現種植性轉移。目前，膽囊癌治療方案的選擇主要取決于腫瘤的浸潤程度。常用的手術方式有單純膽囊切除術、距膽囊床2cm以上的肝楔形切除術、肝臟Ⅳb+Ⅴ段切除術等，切除范圍根據膽囊癌的分期確定，再結合化療、放療、免疫治療、分子靶向治療及中醫藥等輔助方式給予治療。然而，上述治療方法的療效均較為有限。因此，進一步探究膽囊癌發生的危險因素可為預防策略的制定提供依據，同時也對其早期發現和早期治療具有重要臨床價值。

1""需要臨床隨訪的因素

1.1""年齡

隨著年齡的增長，膽囊癌的發病率逐步升高。研究顯示，中國膽囊癌死亡率最常見的年齡段是60～75歲，占所有膽囊癌死亡患者的50%以上[5]。國家癌癥中心發布的最新數據顯示，中國癌癥總體發病率有明顯的年齡間隔，40歲之前處于較低水平，50歲開始迅速遞增，85歲達到峰值，膽囊癌的發病年齡也符合這一趨勢[5]。研究顯示，膽囊癌發病的中位年齡為67歲[6]。不同地域、不同種族人群膽囊癌的發病年齡也存在差異，這可能與地域環境、生活習慣、飲食等因素相關。

1.2""性別

膽囊癌發病有明顯的性別差異。研究發現，女性膽囊癌的發病率顯著高于男性，尤其是65歲以上女性膽囊癌的發病率較高[1]。在女性患者中，高胎次和妊娠次數是膽囊結石的高危因素，被認為與膽囊癌風險增加有關[7]。一項研究膽囊癌危險因素的單中心回顧性分析提示，女性膽囊癌患者中合并膽囊結石比例較高，推測這可能與女性體內常伴有雌孕激素水平升高有關[8]。但Barreto等[9]通過總結11篇相關文獻并分析膽囊癌中激素受體的表達水平認為，膽囊癌細胞中并不表達雌激素和孕激素受體，因此女性膽囊癌的發生是否與雌激素等相關尚未明確。結合臨床觀察，由于女性患者中膽囊結石高發，而膽囊結石與膽囊癌關系密切，故其在女性中發病率較高。綜合以上研究筆者認為，性別因素在膽囊癌發生過程中的占比尚無可靠依據，其機制仍需要更多研究以進一步闡明。

2""膽囊、膽道需要外科干預的疾病

2.1""膽囊結石

膽囊結石在全球成年人中的總患病率為10%～20%，是臨床常見膽囊良性病變[10]。膽囊結石一直被認為是膽囊癌的高危因素，與膽囊癌的發病率密切相關，存在于大多數膽囊癌患者中。楊杰等[8]研究表明，隨著膽囊結石直徑的增大、數目的增多，膽囊癌發病的相對危險度呈遞增趨勢，患膽囊癌的風險亦增加。在張林等[11]開展的一項膽囊癌與膽囊結石相關性分析中發現，膽囊癌合并膽囊結石的發生率為46.7%，膽囊癌伴發膽囊結石的相對危險度為13.7。膽囊癌的發生也與患有膽囊結石的病程息息相關，通常病程越長，患膽囊癌的風險越高。患者發現膽囊結石至發生膽囊癌的時間為10～15年，這可能與結石的長期物理刺激、黏膜的慢性炎癥及細菌產物中的致癌物質綜合參與有關。鑒于多數膽囊結石的癥狀不典型或無癥狀，其發展為膽囊癌的時間會更長；且就膽囊結石大小來說，其直徑gt;3cm較直徑lt;1cm的患者患膽囊癌的風險高8.8倍。Alshahri等[12]研究表明，膽囊結石的大小與膽囊癌有很強的相關性。較大結石（直徑gt;3cm）患者患膽囊癌的風險也大，特別是在有癥狀的膽囊結石患者中。因此，膽囊結石直徑gt;3cm且病程達10～15年是膽囊癌發生的高危因素，臨床對這類患者應格外警惕。值得注意的是，膽囊結石的化學成分及形狀也是影響膽囊癌變的重要因素，由明顯局部黏膜刺激和慢性炎癥引起的膽固醇性膽結石與較高的膽囊癌風險有關，幾乎100%的膽囊鱗狀細胞癌和膽囊腺鱗狀細胞癌患者均患有膽囊結石[13]。總體來說，有膽囊癌高危因素的膽囊結石患者應盡快進行手術治療，這對降低患膽囊癌的風險具有重要意義。即使不手術，也應每3～6個月進行一次隨訪觀察。《膽囊良性疾病外科治療的專家共識（2021版）》[14]指出，凡是膽囊結石患者，無論有無癥狀均有切除膽囊的必要。

2.2""慢性炎癥

膽囊慢性炎癥通常是由結石的慢性刺激引起的，慢性炎癥與惡性轉化有著不可分割的聯系，是致癌的主要因素。復發性或慢性炎癥性損傷可導致DNA損傷，引起反復細胞增殖，嘗試修復損傷組織，釋放細胞因子和生長因子，進而使細胞產生核因子κB、活性氧、活性氮、炎癥細胞因子、前列腺素和微RNA等致癌轉化介質，通過細胞增殖、細胞凋亡、DNA突變、DNA甲基化和血管生成等一系列變化發揮作用[4，15]。膽囊慢性細菌感染也是膽囊癌的危險因素。傷寒沙門菌和副傷寒沙門菌的攜帶者狀態與膽囊癌風險之間存在顯著正相關性，膽汁嗜血桿菌和幽門螺桿菌也與膽道癌風險相關，細菌定植可導致膽汁分解、慢性刺激和膽囊壁炎癥[7，15]。在與膽囊結石和慢性炎癥相關的膽囊癌中，腫瘤抑制基因TP53失活也具有重要作用[7]。膽囊鈣化被稱為瓷化膽囊，是指膽結石和膽囊管阻塞引起的慢性膽囊壁刺激，伴有膽汁淤積，導致黏膜碳酸鈣沉淀，膽囊內壁被鈣包裹，囊壁變得脆弱、易碎且外觀呈現藍色，導致瓷器外觀[16-17]。瓷化膽囊是一種罕見的慢性炎癥，與較高的癌變風險相關，在行膽囊切除術患者中約占0.8%[13]；而在膽囊壁鈣化的情況下，膽囊癌的真實發病率約6%[18]。綜上，反復、長期細菌感染導致的慢性炎癥、瓷化膽囊與膽囊癌的發生有著密不可分的關系，在臨床中遇到這類患者應采取及時并恰當的治療措施。

2.3""原發性硬化性膽管炎

原發性硬化性膽管炎（primary"sclerosing"cholangitis，PSC）是一種病因不明的慢性膽汁淤積性肝膽罕見病，PSC的發病率和患病率分別為0～1.3/10萬居民-年和0～16.2/10萬居民-年[19]；常累及肝內和肝外膽管，其特征是多灶性纖維化膽管狹窄和擴張伴膽汁淤積。Rabiee等[20]報道，PSC患者發生膽囊癌的風險是正常者的10倍，且同時認為PSC患者膽囊癌的發生率增加可能與PSC所致持續炎癥有關。PSC與膽囊癌有明確的相關性，因此建議患者定期復查，若發現合并直徑gt;8mm的膽囊息肉或有其他明顯癥狀應盡早行手術治療[20]。

2.4""胰膽管匯合異常

胰膽管匯合異常（anomalous"pancreaticobiliary"duct"junction，APBDJ）是一種先天性異常畸形，是指胰管和膽管在十二指腸壁外連接，總通道異常增長[21]。APBDJ患者膽道癌癥發病時間較正常人群提前15～20年[22]。APBDJ具有明確的致癌潛力。研究顯示，APBDJ相關膽囊癌患者較無APBDJ膽囊癌患者更年輕，膽結石的發生率更低；但與其他膽囊腫瘤相比，膽囊乳頭狀癌侵襲性較小，轉移概率較低，生存期較長，且其被證實通常與APBDJ有關[23]。APBDJ的致癌機制與胰液在膽道中的反流和持續存在有關，導致膽管導管內壓升高和膽道中磷脂酶A2的激活。磷脂酶A2將膽汁卵磷脂轉化為溶血卵磷脂，對整個膽道細胞膜（包括膽囊）具有強大的破壞作用。這種對上皮細胞的反復損傷會加速細胞周期，促進DNA損傷和癌變[21]。

2.5""膽囊息肉

膽囊息肉是膽囊黏膜隆起突出到膽囊腔中。膽囊息肉可分為兩大類：腫瘤性和非腫瘤性。絕大多數膽囊息肉病變為非腫瘤性息肉，主要包括膽固醇息肉、增生性息肉、炎性息肉和局灶性腺肌癥；腫瘤性息肉包括膽囊腺瘤和原位癌等病變[24]。成人膽囊息肉的患病率為0.3%～12.3%，卻只有5%的息肉被認為是“真正的”膽囊息肉，這意味著其是惡性的或具有惡性潛力[25]。Kwon等[26]研究表明，60歲以上、無蒂形態息肉及直徑gt;10mm膽囊息肉患者發生惡性腫瘤的風險更高。劉厚寶等[27]研究提出，當膽囊息肉直徑gt;10mm時，其惡變潛能較直徑lt;10mm時明顯增加，因此不僅建議行手術切除膽囊，還應在手術中行冰凍檢查以明確病理排外惡變。膽囊息肉的生長速度也是膽囊癌的高危因素。對膽囊息肉和膽囊癌發生的關系有明確的認識，并在合適時機選擇最恰到好處的治療方式對預防膽囊癌的發生至關重要。

2.6""膽囊腺肌癥

膽囊腺肌癥（gallbladder"adenomyomatosis，GA）是一種膽囊壁增生性疾病，膽囊壁肌肉增生和肥大并伴有黏膜突出至或穿過增厚的肌肉層，即羅-阿竇（Rokitansky-Aschoff"sinus，RAS）[28]。根據膽囊壁內部的定位，GA有3種形態學類型：局限型（基底型）、節段型和彌漫型[29]。局限型通常表現為膽囊肌壁局限增厚，是最常見的類型。研究顯示GA是良性上皮增生，不能被視為癌前病變[28]。國內外多數學者將GA視為癌前病變，通常繼發于GA的結石和膽囊炎可導致膽囊發育不良或癌變，應引起重視。

3""需要改變生活習慣的因素

3.1""肥胖

肥胖是一種常見的慢性內分泌代謝性疾病，體內脂肪異常積累導致體質量過度增加，約4%～8%的腫瘤歸因于肥胖[30]。肥胖不僅與腫瘤風險增加有關，還可能增加腫瘤幸存者腫瘤復發和死亡風險[31]，目前，關于肥胖與膽囊癌之間的作用機制尚未明確。研究認為肥胖可能擾亂脂質和內源性激素代謝，影響膽囊運動，導致膽固醇沉積和膽囊排空不良，有利于形成膽囊結石、升高血糖水平，進而增加罹患膽囊癌的風險[32-33]。

3.2""吸煙和飲酒

吸煙是膽囊癌的獨立危險因素之一。Park等[34]研究報道，吸煙和膽囊癌風險之間存在閾值劑量-反應相關性，吸煙時間越久，吸煙量越大，患膽囊癌的風險越高。飲酒只會增加男性罹患膽囊癌的風險，可能與男性飲酒更多有關[35]。酒精作為一種酒精性脂肪肝誘導物，可增加膽固醇通過膽管進入膽囊的運輸，導致膽固醇結晶蓄積，從而形成膽囊結石。因此，及時改變個人生活習慣將對預防膽囊癌發生產生巨大能量。

4""小結與展望

綜上所述，膽囊癌的發生與多種因素息息相關，雖然晚期膽囊癌患者的預后較差，但及早診斷和治療可延長患者的生存期并提高生活質量。加強相關疾病及高危因素的監測有助于膽囊癌的預防，做到早診斷、早治療。對合并膽囊癌高危因素的患者及時采取治療措施（如膽囊結石直徑gt;3cm或病程較長患者及時接受膽囊切除術；存在潛在惡性病變可能的患者合理應用治療方式）對膽囊癌的預防具有重要意義。養成良好的生活習慣，做到規律作息、戒煙戒酒、定期隨訪等均能對膽囊癌有良好的預防效果。目前，膽囊癌仍是外科醫生面臨的一大難題。了解膽囊癌發生的高危因素及流行病學特征可為膽囊癌的早期診斷、早期治療提供重要價值。當然，本文中所涉及的很多因素的作用機制仍未明確，還需更多大樣本、多中心的研究進一步闡明。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–08–25）

（修回日期：2024–12–08）