高頻腦磁分析在立體定向腦電圖射頻熱凝治療藥物難治性癲癇中的應用

【摘要】 目的 探討高頻腦磁分析在立體定向腦電圖（SEEG）射頻熱凝治療藥物難治性癲癇中的應用和療效分析。方法 回顧性分析廣東三九腦科醫院神經外科六病區2022年1月—2022年12月收治的11例藥物難治性癲癇患者的臨床資料。應用CURRY8軟件將患者的多種影像學及電生理數據進行融合分析評估，定位可能的致癇灶，根據評估結果制定SEEG電極植入計劃，并行腦深部電極植入。術后行SEEG監測觀察患者發作期腦電改變，結合術前影像及SEEG數據，根據分析結果行腦深部電極癲癇灶毀損術，術后定期隨訪3～6個月，評估手術療效。結果 11例患者根據SEEG觀察到的發作起始位點，行腦深部電極毀損術。術后隨訪6例患者療效達Engel Ⅰ級，3例為Ⅱ級，1例為Ⅲ級，1例為Ⅳ級。結論 高頻腦磁分析方法安全可靠，可以為致癇灶的定位提供更精確的依據，結合多種影像學及電生理進行的多模態融合分析評估，可以更加直觀、更加精準地定位癲癇灶，并且優化SEEG植入計劃，能以最小的創傷獲得手術最大的療效，為藥物難治性癲癇患者帶來更大收益。

【關鍵詞】 高頻腦磁；藥物難治性癲癇；立體定向腦電圖；射頻熱凝毀損

【中圖分類號】 R742.1" 【文獻標志碼】 A" 【文章編號】 1672-7770（2024）06-0624-05

Application of high-frequency magnetoencephalography in stereo-electroencephalography radiofrequency thermocoagulation therapy for drug-refractory epilepsy FU Dongxiang， WU Jie， TAN Jialiang， GU Yu， CHEN Yueming， LU Dongsheng. Department of Neurosurgery， Guangdong Sanjiu Brain Hospital， Guangzhou 510080， China

Corresponding author： WU Jie

Abstract： Objective To explore the application and efficacy of high-frequency brain magnetic field analysis in stereo-electroencephalography（SEEG） radiofrequency thermal coagulation treatment for drug-resistant epilepsy. Methods The data of 11 patients with drug-resistant epilepsy who were admitted to the sixth ward， Department of Neurosurgery， Sanjiu Brain Hospital of Guangdong Province， from January 2022 to December 2022 were analyzed retrospectively. CURRY8 software was utilized for fusion analysis and evaluation of various imaging and electrophysiological data to locate possible epileptogenic foci and develop a plan for SEEG electrode implantation and parallel deep brain electrode implantation was performed. Postoperative SEEG was performed to monitor and observe the patients EEG changes during the seizure period， combined with the preoperative images and SEEG data. Deep brain electrode epileptic foci destruction was performed according to the analyzed results， and the surgical efficacy was evaluated by regular postoperative follow-up for 3-6 months. Results Eleven patients underwent deep brain electrode radiofrequency thermocoagulation disruption based on the seizure initiation sites observed by SEEG. The efficacy of postoperative follow-up was Engel grade Ⅰ in 6 patients， grade Ⅱ in 3， grade Ⅲ in 1， and grade Ⅳ in 1." Conclusions High-frequency magnetoencephalography analysis is both safe and reliable， providing a more precise foundation for the localization of epileptogenic zones. When combined with multimodal fusion analysis and comprehensive evaluation of various imaging techniques and" electrophysiology， it enables a""""more intuitive and accurate identification of epileptogenic zones while optimizing the SEEG implantation plan. This approach ensures maximum surgical efficacy with minimal trauma， thereby offering significant benefits to patients suffering from drug-resistant epilepsy.

Key words： high-frequency magnetoencephalogram; drug-resistant epilepsy; SEEG; radiofrequency thermocoagulation damage

藥物難治性癲癇指患者經合理選擇并正確使用至少2種耐受性良好的抗癲癇發作藥物（單藥或聯合）治療后，無癲癇樣發作持續時間未達治療前最長發作間隔3倍或1年^［1］。相關研究表明，診斷為癲癇的患者中，藥物難治性癲癇患者高達30%，其中更有三分之一的藥物難治性癲癇患者經歷過難治性癲癇持續狀態，成人死亡率為16%～27%^［23］。在臨床治療中，對于藥物難治性癲癇患者，找到并切除致癲癇灶是解決癲癇發作的最佳方式^［4］；而對于無法切除的患者，致癇灶熱凝毀損治療可能是控制癲癇發作的有效方法之一^［5］。

隨著立體定向腦電圖（stereo-electro-encephalography， SEEG）的廣泛應用，SEEG電極植入后不僅可以通過腦電監測、定位致癇區，還可對致癇灶直接行熱凝毀損治療，極大地降低了手術的風險，同時提高了治療的有效性和安全性^［67］。然而，術前精確定位致癇灶是手術最關鍵的一步。本研究納入廣東三九腦科醫院神經外科六病區2022年1月—2022年12月收治的11例藥物難治性癲癇患者，在精準定位致癇灶的步驟上使用了高頻腦磁分析技術，應用CURRY8軟件進行電極重建，并結合術前影像及SEEG數據再次分析定位致癇灶，立體定向電極植入術前術后的誤差值控制在毫米之內，為致癇灶電極植入熱凝毀損的精準治療提供更可靠的數據支持。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入11例藥物難治性癲癇患者，其中男7例，女4例；年齡6～42歲，平均（18.6±11.9）歲；病程1～10年，平均（5.3±3.3）年。所有患者均經正規服用抗癲癇藥物治療2年及以上，效果不佳。納入標準：（1）經過嚴格規律口服兩種及以上有效藥物濃度內抗癲癇藥物治療仍無法得到有效控制；（2）有完整影像學及電生理檢查評估資料；（3）無手術禁忌或其他不能耐受手術的基礎疾病患者。排除標準：（1）口服用藥有肝腎功能或凝血功能異常患者；（2）術前影像及腦電圖檢查評估資料欠缺者。本研究經過廣東三九腦科醫院醫學倫理委員會審批通過（倫審字202101088）。

1.2 高頻腦磁分析評估方法 所有入組患者均完善顱腦核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）T1、T2、T2 FLAIR序列檢查、頭部正電子發射斷層顯像/X線計算機體層成像儀（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）檢查、腦磁圖（magnetoencephalogram，MEG）檢查及頭皮視頻腦電圖監測（video-electroencephalography，VEEG）。完善MEG檢查及高頻腦磁分析，采用美國4D公司2500WH148通道系統MEG儀記錄患者自發腦磁活動，分別采集3組數據，每組10 min。采樣率為2 000 Hz，采集時不設濾波頻帶。運用偶極子源定位算法（帶通3～70 Hz）及beamformer定位算法，通過頻譜分析（帶通80～1 000 Hz）與MRI影像結合顯示致癇灶（圖1A）。應用CURRY8軟件將患者的多種影像學、腦電圖及高頻腦磁分析結果進行融合，綜合評估定位可能的致癇灶，根據評估結果制定SEEG電極植入計劃（圖1B、C）。術前患者行雙倍劑量增強T1 3D序列薄層（層厚1 mm）掃描，將圖像導入機器人計劃系統計算路徑。局麻下在頭部上定位頭釘，接著進行顱腦CT定位掃描，輸入機器人計劃系統，與原計劃融合；全身麻醉，連接機器人與手術床，患者注冊，在器械臂引導下按計劃完成電極植入。術后立即復查顱腦CT薄層掃描，觀察術區有無出血，并與術前計劃融合對電極進行三維重建，與術前計劃對比了解電極位置和偏差，同時觀察各電極觸點在腦內的位置。術后第2天進行長程視頻腦電圖監測，直至監測到患者有3次以上慣常發作。監測完畢后進行電刺激 Mapping檢查。

1.3 治療方法 所有患者根據SEEG監測結果，對發作起始位點行SEEG引導下射頻熱凝術（radiofrequency thermocoagulation，RF-TC）治療，射頻熱凝毀損期間避開Mapping確定的重要功能區。對于雙側起源患者，根據影像及電生理檢查多模態融合評估結果，對引起慣常發作較多、可能存在結構改變的發作起始位點進行腦深部電極毀損術。毀損時間一般控制在50～100 s，持續射頻輸出功率以3 W為基礎（未出現神經功能缺損的前提下可適當增加功率在6 W以內，毀損時間控制在60 s以內為安全），有效損毀范圍5～7 mm距離。射頻熱凝治療后繼續監測深部腦電，如仍有放電，可行二次射頻熱凝術，放電消失后可拔除電極。

1.4 療效評估 采用Engle療效標準分級：（1）Ⅰ級為發作完全消失或僅有先兆發作；（2）Ⅱ級為發作極少（小于等于3次/年）；（3）Ⅲ級為發作大于3次/年，但發作減少大于等于75%；（4）Ⅳ級為發作減少小于75%。對患者治療效果進行評估。" " 隨訪3～6個月。

2 結 果

2.1 入組患者電極植入情況和高頻腦磁分析的定位結果 本研究所有患者均行SEEG電極植入術，電極置入數 6～13個不等（表 1），埋藏天數2～10天不等，平均埋藏天數（6.27±0.83）d，11例入組患者中均未出現顱內出血、顱內水腫、電極折斷及腦脊液漏等不良事件。所有入組患者經SEEG監測定位致癇灶，并與高頻腦磁分析結果對比。11例患者中，10例患者致癇灶與高頻腦磁定位結果基本一致，1例與高頻腦磁定位結果誤差較大，該病例高頻腦磁提示癲癇灶位于右側顳枕葉，SEEG監測結果為右側顳極。本組病例高頻腦磁分析與SEEG定位符合率90.9%。

2.2 射頻熱凝治療的結果 所有患者根據SEEG的監測結果對致癇灶區域進行射頻熱凝毀損治療，射頻毀損靶點數目為6～14個不等，毀損時間控制在60 s，持續射頻輸出功率為3～3.5 W為基礎。11例患者中，10例患者致癇灶的異常放電消失或明顯減少，1例患者因癲癇灶臨近額中央區運動中樞射頻熱凝損毀范圍有限，毀損后異常放電稍減少。術后隨訪3～6個月，6例患者療效達Engel Ⅰ級，3例為Ⅱ級，1例為Ⅲ級，1例為Ⅳ級。

3 討 論

據世界抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILAE）的不完全統計，全世界約有5 000萬癲癇患者，盡管藥物治療癲癇方面取得了新的進展，但仍有將近20%～30%的患者對抗癲癇藥有一定程度的耐藥性^［89］。對于藥物難治性癲癇，自19世紀末開始，一些西方學者通過隨機對照試驗已證明手術在減少癲癇發作和治愈方面具有顯著效果，而手術的目的則是在保留患者神經功能的前提下，消除或減輕癲癇發作活動、減少或消除對藥物的需求，并改善患者的生活質量^［10］。有研究顯示，顳葉和額葉切除術占切除手術的 40.7%，其中23%的手術方式為癲癇灶內側顳葉切除術，在巨大創傷性腦組織切除術后患者癲癇樣發作得到顯著性的減少；但腦葉手術切除的輕微和嚴重并發癥能高達8%^［1112］。缺陷可能包括并且不限于認知功能下降和癡呆等、如果在優勢半球進行大面積切除，則會出現失語癥，嚴重時能影響一側肢體功能損害等，以及由于內側深部腦干穿支血管損傷而導致的神經功能損傷，因此，現有證據并不支持手術切除癲癇灶的方式具有明顯的優越性^［13］。

近年來，隨著先進輔助技術的引進和發展，SEEG技術出現在臨床視野中。SEEG是一種藥物難治性癲癇術前微創評估手段，通過立體定向技術置入顱內電極記錄顱內腦電活動和直接電刺激來確定局灶性癲癇患者致癇區（epileptogenic zone，EZ）^［14］。通過SEEG輔助技術，植入電極進行顱內局部致癇灶的定點損毀術時，能微創并有效地破壞顱內致癇灶或癲癇網絡的重要節點，從而治愈或控制癲癇^［1516］。SEEG對局灶性癲癇發作的定位及治療準確并且高效，但定位的基礎在于使用腦磁共振圖進行局部范圍內的電極置入和定位，缺乏對視頻腦電圖的定位進一步的分析和致癇灶最大范圍的掌控，因此往往也有少部分患者在SEEG的引導下進行顱內局部致癇灶的定點損毀術，術后癲癇樣發作頻率或臨床表現的改善率往往有些不盡如人意^［17］。因此，本研究在SEEG引導的基礎上，更進一層地引入了高頻腦磁多模態分析的理念。

MEG是對腦組織自發的神經磁場的記錄，用聲音、光和電刺激后探測和描記的腦組織神經磁場稱為誘發腦磁場。MEG無創性地測量直接神經元活動，其空間分辨率優于腦電圖^［1819］。高頻震蕩（high frequency oscillations，HFOs）是指頻率大于80 Hz的腦電活動，最新的顱內研究表明，80～200 Hz之間的HFOs可以作為癲癇源區定位一致的癲癇源性生物標志物之一^［20］。有相關研究表明，使用MEG檢測和定位HFOs（80～200 Hz）可以改善藥物難治性癲癇的術前評估和術后結果預測^［21］。越來越多的證據表明，使用MEG可以無創地檢測HFOs。癲癇灶內的HFOs可以在MEG軌跡的波紋帶中直觀地檢測到，而癲癇灶外的HFOs則很少檢測到。MEG中視覺檢測到的HFOs的速率通常較低（lt;0.5/min），并且它們經常（但并非唯一）與癲癇發作尖峰同時出現^［2223］。因此，與腦電圖相比，MEG中的HFOs檢測將提供更好的致癲癇區空間范圍。本研究中，入組的11例患者通過使用MEG非侵入性地記錄和定位HFOs，應用CURRY8軟件將患者的多種影像學、腦電圖及高頻腦磁分析結果進行融合，評估定位可能的致癇灶，根據評估結果制定SEEG電極植入計劃。在射頻熱凝治療的結果中可見在高頻腦磁分析的定位下，行SEEG電極置入后再進行射頻熱凝治療致癇灶定位準確，結果顯示除1例患者高頻腦磁定位結果偏差較大以外，其余10例患者定位結果均與SEEG結果一致。腦磁信號的采集需要將患者的頭部固定在MEG頭盔中，需要患者完全配合，任何頭部的運動及噪聲干擾都有可能影響MEG信號采集的質量；本組中1例患者定位產生偏差可能與此類原因有關。11例難治性癲癇患者射頻熱凝治療中，9例患者達到Engel Ⅰ級和Ⅱ級，很大程度上改善了藥物難治性癲癇的臨床癥狀和預后，而且并發癥和創傷少，是臨床應用前景可行的方案之一。本研究證明，在一組難治性癲癇患者波紋頻帶（80～250 Hz）的MEG記錄中，自動檢測HFOs是可行的。

有研究發現，典型的高頻腦磁分析僅基于檢測尖峰鎖定HFOs，但先前的MEG研究發現，大約30%的患者在記錄時沒有表現出癲癇樣異常^［2425］。在這些情況下，能夠檢測尖峰鎖定和尖峰獨立HFOs的方法將很有價值。值得注意的是，本研究有相對較高比例的患者（約70%）在MEG數據中沒有表現出癲癇樣異常，但在這些患者中成功檢測到了HFOs。僅有個別患者未檢測到尖峰的原因可能是與需要數天進行的侵入性記錄相比，MEG記錄時間相對較短（約24 h）。此外，本研究在MEG記錄之前沒有減少藥物，并且所有患者在記錄期間都處于清醒狀態。因此，本研究強調使用可以檢測到尖峰獨立HFOs的方法，因為它可以為那些不存在發作間期/發作期癲癇樣活動的患者提供有價值的非侵入性信息，進而精準明確致癇灶的位置和范圍，為進一步行SEEG引導下射頻熱凝治療打下堅實的基礎信息和治療依據。此外，有研究表明MEG在不同腦區的定位準確率也有所不同，大腦內側面的準確率較高達89%，中央溝76%，顳葉外側73%，前額葉72%^［26］。本研究的局限性在于入組病例少，高頻腦磁分析在癲癇患者術前評估和手術規劃中的臨床應用尚處于初級發展階段，因此研究數據仍會繼續收集，根據大數據樣本更明確高頻腦磁分析在藥物難治性癲癇中的定位作用。

總之，通過非侵入式系統高頻腦磁分析結合MEG及MEG記錄的HFOs數據進行整合及精準定位藥物難治性癲癇致癇灶的位置和范圍，能以更少的創傷獲得更大的效益。這些發現支持非侵入性檢測HFOs的臨床價值，以協助手術規劃并可能減少對藥物難治性癲癇患者相關的侵入性監測需求。另外，目前的方法還能進一步證明不依賴尖峰的HFOs在MEG記錄中未顯示發作間期/發作期癲癇樣活動的患者也能精準定位和輔助判斷，是微侵襲性治療的可靠方法。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：付東翔負責設計實驗、實施實驗、采集數據、文章撰寫；吳杰負責實驗設計、指導實施及對文章進行審閱；譚家亮負責實施試驗，行政、技術支持及指導；谷宇負責參與實施試驗、采集數據；陳月明負責收集數據，分析、解釋電生理等相關數據；陸東生負責整理分析數據。

［參" 考"" 文"" 獻］

［1］ Thakku Sivakumar D，Jain K，Alfehaid N，et al.The purinergic P2X7 receptor as a target for adjunctive treatment for drug-refractory epilepsy［J］.Int J Mol Sci，2024，25（13）：6894.

［2］ Kwan P，Arzimanoglou A，Berg AT，et al.Definition of drug resistant epilepsy：consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies［J］.Epilepsia，2010，51（6）：10691077.

［3］ Sugata M，Kataoka H，Uchihara Y，et al.Lidocaine as a potential therapeutic option for super-refractory status epilepticus：a case report［J］.J Cent Nerv Syst Dis，2023，15：11795735231200740.

［4］ Klinger N，Mittal S.Deep brain stimulation for seizure control in drug-resistant epilepsy［J］.Neurosurg Focus，2018，45（2）：E4.

［5］ Han CL，Chou CC，Chen HH，et al.Frame-based versus robot-assisted stereo-electro-encephalography for drug-resistant epilepsy［J］.Acta Neurochir，2024，166（1）：85.

［6］ Bourdillon P，Devaux B，Job-Chapron AS，et al.SEEG-guided radiofrequency thermocoagulation［J］.Clin Neurophysiol，2018，48（1）：5964.

［7］ Jiang SZ，Zhu YM，Hu J.The value of stereo-electroencephalography in temporal lobe epilepsy：Huashan experience［J］.Neurosurg Clin N Am，2024，35（1）：95104.

［8］ Kwan P，Brodie MJ.Early identification of refractory epilepsy［J］.N Engl J Med，2000，342（5）：314319.

［9］ Labate A，Bertino S，Morabito R，et al.MR-guided focused ultrasound for refractory epilepsy：where are we now？［J］.J Clin Med，2023，12（22）：7070.

［10］Guan J，Karsy M，Ducis K，et al.Surgical strategies for pediatric epilepsy［J］.Transl Pediatr，2016，5（2）：5566.

［11］Harvey AS，Cross JH，Shinnar S，et al.Defining the spectrum of international practice in pediatric epilepsy surgery patients［J］.Epilepsia，2008，49（1）：146155.

［12］Pereira Dalio MTR，Velasco TR，Feitosa IDF，et al.Long-term outcome of temporal lobe epilepsy surgery in 621 patients with hippocampal sclerosis：clinical and surgical prognostic factors［J］.Front Neurol，2022，13：833293.

［13］Koutsouras GW，Hall WA.Surgery for pediatric drug resistant epilepsy：a narrative review of its history，surgical implications，and treatment strategies［J］.Transl Pediatr，2023，12（2）：245259.

［14］Dannhoff G，Fumagalli L，Ferrand-Sorbets S，et al.Stereoelectroencephalography-guided radiofrequency thermocoagulation［J］.Neurosurg Focus Video，2024，11（1）：V14.

［15］Bourdillon P，Rheims S，Catenoix H，et al.Surgical techniques：Stereoelectroencephalography-guided radiofrequency-thermocoagulation（SEEG-guided RF-TC）［J］.Seizure，2020，77：6468.

［16］中國醫師協會神經外科分會功能神經外科學組， 中國抗癲癇協會， 國家神經外科手術機器人應用示范項目專家指導委員會.立體定向腦電圖引導射頻熱凝毀損治療藥物難治性癲癇的中國專家共識［J］.中華醫學雜志， 2021，101（29）：22762282.Functional Neurosurgery Group， Neurosurgery Branch， Chinese Medical Association，China Association Against Epilepsy，Expert Guidance Committee for National Neurosurgery Robot Application Demonstration Project.Chinese expert consensus on stereotactic electroencephalography guided radiofrequency thermocoagulation for the treatment of drug-resistant epilepsy［J］.Natl Med J China， 2021，101（29）：22762282.

［17］Liu QQ，Cai YQ，Mao ZY，et al.SEEG-RFTC in patients with refractory focal epilepsy：real-world outcomes from 121 cases［J］.Ann Clin Transl Neurol，2024，11（8）：19992007.

［18］Tamilia E，Madsen JR，Grant PE，et al.Current and emerging potential of magnetoencephalography in the detection and localization of high-frequency oscillations in epilepsy［J］.Front Neurol，2017，8：14.

［19］Hao GL，Yan H，Wang XY，et al.The role of magnetoencephalography in preoperative localization and postoperative outcome prediction in patients with posterior cortical epilepsy［J］.CNS Neurosci Ther，2024，30（2）：e14602.

［20］Geller AS，Teale P，Kronberg E，et al.Magnetoencephalography for epilepsy presurgical evaluation［J］.Curr Neurol Neurosci Rep，2024，24（2）：3546.

［21］Velmurugan J，Nagarajan SS，Mariyappa N，et al.Magnetoencephalography imaging of high frequency oscillations strengthens presurgical localization and outcome prediction［J］.Brain，2019，142（11）：35143529.

［22］van Klink N，Hillebrand A，Zijlmans M.Identification of epileptic high frequency oscillations in the time domain by using MEG beamformer-based virtual sensors［J］.Clin Neurophysiol，2016，127（1）：197208.

［23］von Ellenrieder N，Pellegrino G，Hedrich T，et al.Detection and magnetic source imaging of fast oscillations（40-160 Hz） recorded with magnetoencephalography in focal epilepsy patients［J］.Brain Topogr，2016，29（2）：218231.

［24］Braun KPJ.Preventing cognitive impairment in children with epilepsy［J］.Curr Opin Neurol，2017，30（2）：140147.

［25］vant Klooster MA，van Klink NEC，Zweiphenning WJEM，et al.Tailoring epilepsy surgery with fast ripples in the intraoperative electrocorticogram［J］.Ann Neurol，2017，81（5）：664676.

［26］Huiskamp G，Agirre-Arrizubieta Z，Leijten F.Regional differences in the sensitivity of MEG for interictal spikes in epilepsy［J］.Brain Topogr，2010，23（2）：159164.

基金項目：廣東省醫學科學技術研究基金項目（B2022014）

通信作者：吳杰