免疫檢查點抑制劑聯合放射治療在膠質母細胞瘤治療中的進展

【摘要】 膠質瘤是一種生存率極低的中樞神經系統原發性惡性腫瘤，近年新興的免疫檢查點抑制劑（ICI）等免疫療法有望能改善膠質瘤治療及預后，但由于血腦屏障阻斷免疫細胞和膠質瘤固有免疫抑制等多種因素，ICI治療仍處于起步階段。放療與ICI聯合治療有打破局限的潛力，通過放療來協同ICI放大全身抗腫瘤免疫反應，如遠隔效應。本綜述闡述了放射治療如何通過其免疫調節作用，表現出和ICI協同作用于腫瘤；還列出了膠質瘤中聯合治療臨床研究進展和可能的發展方向。

【關鍵詞】 放射治療；免疫檢查點；聯合治療；遠隔效應；膠質瘤

【中圖分類號】 R739.41" 【文獻標志碼】 A" 【文章編號】 1672-7770（2024）06-0689-05

Advances in immune checkpoint inhibitors combined with radiation therapy in treatment of glioblastoma DU Shiqing， LIAO Keman， WAN Quan， SUN Cuiping， LU Xiaojie.Neuroscience Research Center， Wuxi Medical College， Jiangnan University， Wuxi 214000， China

Corresponding author： LU Xiaojie

Abstract： Glioma is a primary malignant tumor of central nervous system with very low survival rate. Immunotherapies such as immune checkpoint inhibitor（ICI）， which have been newly developed in recent years， are expected to improve the treatment and prognosis of glioma. However， ICI treatment is still in its infancy due to a variety of factors such as blood-brain barrier blocking immune cells and glioma inherent immunosuppression. The combined treatment of radiotherapy and ICI have the potential to break the limitation. ICI can cooperate radiotherapy to amplify the systemic anti-tumor immune response， such as the distant effect. This review explains how radiation therapy， through its immunomodulatory effects， exhibits synergistic effects with ICI on tumors. The clinical research progress and possible development direction of combination therapy in glioma are also listed.

Key words： radiation therapy; immune checkpoint; combination therapy; distance effect; glioma

腦膠質母細胞瘤（Glioblastoma，GBM）是中樞神經系統最常見的原發性腫瘤之一。流行病學調查顯示，原發性惡性腦腫瘤的發病率約為每7/10萬，而GBM占中樞神經系統惡性腫瘤的49%。并隨年齡增長而比例增加，成人惡性腦腫瘤中，大約80%～85%為GBM^［1］。GBM的發病率高，死亡率高，治療效果有限，并且嚴重威脅人民健康與生命安全。GBM的治療比較困難，一部分原因是GBM是高度免疫抑制的腫瘤^［2］，隨著免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）中抗程序性細胞死亡1（programmed death protein 1，PD-1）/PD-L1和抗細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白（cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4，CTLA4）的出現，GBM免疫治療有了些許突破，但單一的免疫治療腫瘤緩解率還是很低，放射聯合免疫治療GBM有著更大的發展潛力。1953年，Mole發現照射局部組織可以在遠離照射野的相同或不同組織中引發生物響應，在轉移瘤的臨床治療中發現，對一個特定的腫瘤部位進行局部照射，能夠引發非照射野的腫瘤體積出現明顯縮小甚至消失，這個現象被稱為遠隔效應，雖然發生率不高，但是這一現象鼓舞著科研人員進行放療免疫研究。然而，大部分患者不能從放療聯合免疫治療中獲益，即使已有獲益患者仍存在較常見的免疫耐藥現象，仍有大量亟待解決的臨床問題^［3］。采用何種恰當的放療模式，如何采用最佳放療劑量和照射方式，哪種免疫治療方案是最優的，都是現階段腫瘤免疫治療領域的重要研究方向。

1 放射聯合ICI的作用機制

1.1 膠質瘤免疫抑制 GBM與其他系統的惡性腫瘤在解剖結構及微環境方面有很大的區別，長期以來正常的大腦被認為是體內的免疫抑制的器官之一。首先，中樞神經系統通過血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）保護它免受炎癥，但也導致其缺乏一般的淋巴引流，結構上形成隔離，物質交換相對閉塞。雖然最近報道硬腦膜內存在豐富的淋巴網絡，可將腦脊液吸收轉運至頸深部淋巴結稱為腦淋巴系統，而且在腦腫瘤和一些病理狀態下，BBB受到損害，外周循環的淋巴細胞也有機會進入腦實質。但在正常大腦和一些早期腦腫瘤的微環境通常是免疫抑制的，基本上沒有外周免疫細胞的浸潤。其次，大腦特有的駐留細胞包括小膠質細胞、星形膠質細胞和神經元細胞，其中膠質瘤細胞中約一半是腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages and microglia，TAMs），在生理狀態下小膠質細胞是腦中重要的發揮抗原提呈作用的免疫細胞^［4］，但在病理狀態下經細胞分化發揮促血管生成和維持免疫抑制的作用。GBM微環境中還有轉化生長因子、前列腺素E2、白細胞介素1等多種免疫抑制因子。綜上所述這些因素共同構成GBM的免疫抑制環境。

1.2 免疫檢查點抑制劑的作用機制 免疫檢查點是一種免疫系統調節器，在生理情況下能保護正常細胞不被免疫系統攻擊，是免疫系統對抗自身免疫的一種防御措施。GBM細胞會分泌不同類型的趨化因子，細胞因子和生長因子增強各種細胞如星形膠質細胞、周細胞、內皮細胞、循環祖細胞和一系列免疫細胞包括TAMs，骨髓來源抑制細胞，CD4+T細胞以及調節性T細胞進入腫瘤^［5］。作為GBM的免疫調節和免疫逃避機制，GBM細胞表面會過表達PD-L1等細胞序性死亡受體死亡配體，可以抑制T細胞信號的轉導和細胞因子的產生，并減少T細胞的數量^［6］，從而逃脫宿主的免疫監視，而免疫檢查點抑制劑本質是各種單克隆抗體例如納武利尤單抗（作用PD-1靶點）等，抑制這些免疫檢查點成分并阻止它們的相互作用，增強T細胞的反應，并介導抗腫瘤活性^［7］。

臨床前研究表明，膠質瘤細胞表達識別并與免疫細胞表面的伴侶蛋白（受體）結合的配體在維持外周免疫耐受和控制，對炎癥反應的過度反應中起著重要作用。在神經膠質瘤病例中，已經發現了許多的免疫檢查點分子，例如CTLA-4、PD-1、TIM-3和LAG-3，這些受體中的每一個都有相應的配體^［89］。BBB是一個需要注意的因素，由于缺乏跨BBB成功的藥物遞送，許多在GBM患者臨床試驗中測試的藥物都失敗了，從而影響了它們對顱內腫瘤的治療效果。抗PD-1具有一種機制，使它們能夠不可逆地與外周淋巴細胞上的PD1或CTLA-4結合，并最終穿透BBB，結合占據顱內的腫瘤浸潤淋巴細胞從而發揮作用^［10］。

盡管在過去幾十年中報道了許多免疫檢查點抑制劑藥物在GBM臨床前成功，例如，在小鼠GL261惡性神經膠質瘤模型中，在腦浸潤淋巴細胞上存在類似的PD-1上調。使用單克隆PD-1阻斷抗體，顯著延長的存活率，55%的小鼠達到長期存活。在一些大規模臨床試驗中，PD1及PD-L1抑制劑也表現出能有效延長患者生存期的能力^［11］，但免疫檢查點在GBM中的治療仍處于起步階段，目前單一治療效果有限，聯合其他化療或放療沒有證據表明能起協同作用，還有可能會增加藥物不良反應概率。截至2023年3月，中國國家藥品監督管理局已批準16個免疫檢查點抑制劑藥物在國內上市，包括10個PD-1單抗、5個PD-L1單抗和1個雙抗（PD-1/CTLA4），但它們尚未被批準用于GBM的臨床治療。

1.3 放射聯合免疫檢查點抑制劑的作用機制 放射聯合免疫檢查點抑制劑對腫瘤細胞的免疫原性影響主要包括三個部分，即放療增強腫瘤細胞的抗原釋放與呈遞、啟動免疫相關信號通路、放療調節腫瘤微環境。

1.3.1 放療增強腫瘤細胞的抗原釋放與呈遞 GBM抗原暴露程度低，前文已說明免疫原性細胞死亡（immunogenic cell death，ICD）會釋放腫瘤相關抗原（tumor-associated antigens，TAAs）來調節對癌癥的免疫反應，除此之外放療還可以調節體內外主要組織相容性復合體I（major histocompatibility complex class I，MHC-I）分子、FAS、CD47和PD-L1的表達。雖然腫瘤細胞經常下調MHC-I分子的表達，以逃避免疫細胞^［11］的識別，但放療則上調MHC-I分子表達，將抗原遞呈給細胞毒性Ｔ細胞，使后者更好地識別抗原并活化殺傷腫瘤細胞^［1213］。

1.3.2 放療啟動免疫相關信號通路 大量的實驗結果表明，輻射可以將免疫耐藥的腫瘤轉化為腫瘤特異性T細胞的啟動部位，即原位疫苗，并可以在其他免疫檢查點封鎖（immune checkpoint blockade，ICB）的耐藥腫瘤中誘導應答^［14］。電離輻射會使DNA穿梭到細胞質中，而環狀GMP-AMP合成酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS），位于細胞質中，它可以識別不應該出現在細胞質中的DNA，并催化GTP和ATP合成“環狀GMP-AMP（cGAMP）”，cGAMP結合并激活內質網蛋白STING，進而通過STING通路將信號傳導進入細胞核，調控基因轉錄，開啟免疫反應^［15］。促進樹突狀細胞的成熟及其抗原呈遞，有助于抗腫瘤適應性免疫反應的放大^［1617］。

1.3.3 放療調節腫瘤微環境 放射治療對腫瘤微環境而言是一把雙刃劍，一方面，放療會誘導鄰近未受輻射的癌細胞或組織產生氧化應激和DNA損傷，這種現象稱為旁觀者效應，經放射的腫瘤細胞所分泌的微顆粒（irradiated tumor cell-released microparticles，RT-MPs）是介導旁觀者效應的主要成分，攝取了RT-MPs的腫瘤細胞會更容易被相關免疫細胞殺傷^［18］；另一方面，除了殺死癌細胞外，它們會導致放射耐藥抑制細胞的積累，其中包括具有M2表型的腫瘤相關巨噬細胞、髓系來源的抑制細胞和調節性T細胞，從而引起腫瘤缺氧面積增加，減少氧依賴性DNA損傷，削弱抗癌放療作用，導致癌癥復發^{［12，19］}。

從局部來看，GBM的腫瘤微環境代表了一個高度復雜的環境，其中有大腦駐留和被招募的免疫細胞。放射治療可誘導免疫細胞流入GBM的數量增加，這種效應可以部分歸因于對脈管系統的影響。多種細胞因子和趨化因子表達改變，總體向促炎癥反應方向傾斜，增強腫瘤免疫抑制。在GBM狀態下，絕大多數TAMs來源于骨髓，因此亦稱為骨髓來源抑制細胞（marrow-derived suppressor cell，MDSC），MDSC進一步分為M1型和M2型。M2型通過上調精氨酸酶1（arginase 1）等方式發揮免疫抑制作用，為M2型MDSC；M1型則相反，表現為促炎癥反應、高氧化代謝活性，有利于宿主免疫，但可能導致健康組織損傷。放射治療引起一種后續作用持久的微小膠質細胞向M1轉化。

從全身來看，放療導致DNA損傷可以直接使腫瘤細胞死亡。但現在普遍的觀點認為，放療還能誘導“ICD”，ICD是指腫瘤細胞受到外界刺激發生死亡的同時，由非免疫原性轉變為免疫原性而介導機體產生抗腫瘤免疫應答的過程稱為免疫原性細胞死亡，腫瘤細胞發生ICD的同時，會釋放TAAs和危險相關分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）產生一系列的信號分子，包括暴露在細胞表面的鈣網蛋白，腫瘤細胞向外界分泌的高遷移率族蛋白1，啟動一系列的細胞學反應，最終激活先天和適應性免疫反應^［13］。

2 放射聯合免疫檢查點抑制劑治療膠質瘤的臨床進展

GBM的臨床標準治療方法是Stupp方案，包括保留患者神經功能狀態下安全、最大范圍地切除腫瘤加同步放化療及輔助化療。然而，由于其耐藥性和侵襲性生長模式，GBM不能被完全控制。大多數GBM患者將在診斷后1～2年內局部復發，如何對患者進行持續有效的治療充滿挑戰^［20］。

2.1 聯合治療在GBM領域相關研究進展 2022年Lim等^［21］進行了迄今為止在O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）啟動子甲基化或不確定的膠質瘤患者中進行的規模最大的Ⅲ期研究，共隨機分配了560例患者，每組280例。尼魯單抗（nivolumab，NIVO一種作用于PD-1的阻斷抗體）+ 放療的中位生存期（median overall survival，MOS）為13.4個月，替莫唑胺（temozolomide，TMZ）+放療的MOS為14.9個月；NIVO+放療的中位無進展生存期為6.0個月，TMZ+放療為6.2個月。NIVO+放療的緩解率為7.8%（9/116），TMZ+放療的緩解率為7.2%（8/111）；治療相關不良事件率分別為21.9%和25.1%，任何級別嚴重不良事件率分別為17.3%和7.6%。雖然結果表明，免疫檢查點抑制劑免疫治療并沒有改善標準治療的效果，但可以被考慮納入新的聯合治療方法^［22］；除此外，放免聯合在非小細胞肺癌、黑色素瘤等一些其他實體腫瘤中聯合治療表現出協同作用。有研究發現，在對膠質瘤進行PD-L1阻斷治療時，需要考慮并不是所有給予的抗PD-L1免疫治療抗體都能到達腫瘤細胞表面，可能有相當可觀的比例被可溶性PD-L1（solubility PD-L1，sPD-L1）隔離在循環中，此外，sPD-L1的基線水平可能是預測膠質瘤患者預后的潛在標志物^［23］。

2.2 臨床研究 見表1。現有的臨床試驗數據并沒有取得有效的成果，大部分患者的生存期及緩解期都沒有延長，目前階段主要問題還是在于GBM的免疫抑制和尚未發現十分有效的生物標記物。

3 放射聯合ICI的發展趨勢和前景

在腫瘤免疫治療中除ICI外，還有嵌合抗原受體T細胞免疫療法（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）療法，通過人為地給正常T細胞加入（嵌合）癌細胞抗原的受體，以使T細胞行使特異的殺傷癌細胞功能；還有用同種異體GBM干細胞系的裂解物制成的腫瘤疫苗治療，也展現出了良好的療效^［24］，諸如此類的方法都有希望和ICI聯合延長患者的生存期。

3.1 聯合治療遇到的瓶頸問題

3.1.1 聯合治療的不良反應 近年來，越來越多的患者同時或序貫接受ICI和放療。ICI已經被批準用于各種惡性腫瘤的治療，它的免疫相關不良反應具有不同于傳統化療的一些特征，主要累及肺、肝、甲狀腺、胃腸道等器官，主要不良反應是中性粒細胞減少、血小板減少、肺炎、結腸炎、內分泌病、疲乏、腹瀉等^［25］。美國藥品監督管理局專家Chana Weinstock及其團隊，就放療聯合ICI治療的安全性，進行了一項迄今為止最大規模的回顧性分析研究發現，放療后90 d內接受ICI治療和僅接受ICI治療的患者相比，其不良反應發生率大致相同^［26］；也有學者持相反的意見，在免疫治療相關不良反應這方面的研究還尚無結論。

3.1.2 生物標記物的發現 因為單一免疫治療及免疫聯合放療陽性率不高，所以現階段迫切需要找到有效、安全、簡便的生物標記物來確定哪些膠質瘤患者適合免疫放射聯合治療，最新的研究發現腫瘤體積增加可作為同步放療免疫聯合治療獲益的生物標志物^［27］。除此外，微衛星不穩定性和DNA錯配修復檢測還有腫瘤突變負荷等標志物都有希望成為判斷放免聯合治療預后的生物標記物，未來應該收集患者和腫瘤的內在特征以及動態免疫參數，考慮一種整體的方法來尋找生物標記物^［2829］。

3.1.3 序貫治療的選擇 一方面，免疫治療聯合放療的最佳時序也取決于放療的方式，如立體定向放療一般會選擇體積相對較小的病灶，并在很短的時間內完成治療；另一方面，免疫治療聯合放療的最佳時序也取決于使用的免疫抑制劑，放療對于不同的免疫抑制劑作用靶點的影響時間是不一樣的^［30］。放療對PD-L1的影響時間和對CTLA-4、OX40的影響時間都是不一樣的，所以不同的免疫抑制劑和放療聯合使用的時序，或者不同種類的ICI聯合使用，可能還需要更加個體化的選擇。

3.2 聯合治療的優勢

3.2.1 彌補膠質瘤傳統治療方法的不足 對于膠質瘤等惡性腫瘤，盡早手術切除是第一選擇。單純手術療法不一定能完全清除殘留在血液和淋巴系統中的腫瘤細胞，手術后或失去手術時機的患者，需要進行放化療。但放化療存在很多局限性（會殺傷正常細胞），不夠全面，應輔以其他方面的治療，腫瘤免疫檢查點抑制劑和放療化療或TMZ聯合作用能達到1+1＞2的效果。

3.2.2 減少術后復發與轉移 放化療是無差別攻擊，在治療過程中，癌癥患者的免疫力低下，在經受對抗療法后，身體的免疫系統近乎崩塌；此時進行免疫細胞干預治療，可顯著增強腫瘤患者免疫系統功能，有利于清除術后體內殘留的癌細胞及微轉移灶，降低復發和轉移發生的概率。

3.2.3 聯合治療提高預后 在腫瘤放療和化療間歇期間進行免疫細胞治療，具有協同抗腫瘤效應，同時有助于患者耐受放療和化療的毒副反應，并增強抗御腫瘤的能力，提高惡性腫瘤綜合治療效果^［31］。

4 結 論

放療聯合免疫治療可增強抗腫瘤免疫反應，由于局部放療亦可引起機體免疫抑制，放療聯合免疫治療能否有效激發遠隔效應受到多種因素的影響，但關于免疫調節劑與放療聯合使用的臨床前和臨床數據還在不斷快速增加。然而，在放療與免疫調節劑結合時應遵循的最佳序列/時間表是什么，如何選擇最佳的免疫治療類型，免疫療法對健康組織的影響是什么，哪些生物標志物可以幫助篩選免疫放射治療的最藥物，如何克服耐藥性和增加有反應的患者數量，如何增加免疫檢查點抑制劑的數量，只有解決了這些問題我們才能使更多的GBM患者能從放射免疫治療中受益。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：杜仕清參與文章設計與數據收集；廖克曼梳理文獻并提供方案建議；萬權負責初步分析；孫翠平進行質量監督與報告撰寫；魯曉杰負責監督進度，審核成果并協調團隊。

［參" 考"" 文"" 獻］

［1］ Schaff LR，Mellinghoff IK.Glioblastoma and other primary brain malignancies in adults：a review［J］.JAMA，2023，329（7）：574587.

［2］ Yuan BY，Wang GQ，Tang X，et al.Immunotherapy of glioblastoma：Recent advances and future prospects［J］.Hum Vaccin Immunother，2022，18（5）：2055417.

［3］ Shiravand Y，Khodadadi F，Kashani SMA，et al.Immune checkpoint inhibitors in cancer therapy［J］.Curr Oncol，2022，29（5）：30443060.

［4］ Li QY，Barres BA.Microglia and macrophages in brain homeostasis and disease［J］.Nat Rev Immunol，2018，18（4）：225242.

［5］ Ghouzlani A，Kandoussi S，Tall M，et al.Immune checkpoint inhibitors in human glioma microenvironment［J］.Front Immunol，2021，12：679425.

［6］ Zhang N，Wei L，Ye M，et al.Treatment progress of immune checkpoint blockade therapy for glioblastoma［J］.Front Immunol，2020，11：592612.

［7］ Dermani FK，Samadi P，Rahmani G，et al.PD-1/PD-L1 immune checkpoint：Potential target for cancer therapy［J］.J Cell Physiol，2019，234（2）：13131325.

［8］ Yao H，Xu J.Regulation of cancer immune checkpoint：mono-and poly-ubiquitination：tags for fate［M］//Xu J，ed.Advances in Experimental Medicine and Biology.Singapore：Springer Singapore，2020：295324.

［9］ Qin S，Xu LP，Yi M，et al.Novel immune checkpoint targets：moving beyond PD-1 and CTLA-4［J］.Mol Cancer，2019，18（1）：155.

［10］van Bussel MTJ，Beijnen JH，Brandsma D.Intracranial antitumor responses of nivolumab and ipilimumab：a pharmacodynamic and pharmacokinetic perspective，a scoping systematic review［J］.BMC Cancer，2019，19（1）：519.

［11］Reardon DA，Brandes AA，Omuro A，et al.Effect of nivolumab vs bevacizumab in patients with recurrent glioblastoma：the CheckMate 143 phase 3 randomized clinical trial［J］.JAMA Oncol，2020，6（7）：10031010.

［12］Portella L，Scala S.Ionizing radiation effects on the tumor microenvironment［J］.Semin Oncol，2019，46（3）：254260.

［13］Zhu MQ，Yang MD，Zhang JJ，et al.Immunogenic cell death induction by ionizing radiation［J］.Front Immunol，2021，12：705361.

［14］McLaughlin M，Patin EC，Pedersen M，et al.Inflammatory microenvironment remodelling by tumour cells after radiotherapy［J］.Nat Rev Cancer，2020，20（4）：203217.

［15］Constanzo J，Faget J，Ursino C，et al.Radiation-induced immunity and toxicities：the versatility of the cGAS-STING pathway［J］.Front Immunol，2021，12：680503.

［16］Mondini M，Levy A，Meziani L，et al.Radiotherapy-immunotherapy combinations-perspectives and challenges［J］.Mol Oncol，2020，14（7）：15291537.

［17］Lhuillier C，Rudqvist NP，Elemento O，et al.Radiation therapy and anti-tumor immunity：exposing immunogenic mutations to the immune system［J］.Genome Med，2019，11（1）：40.

［18］Wan C，Sun YJ，Tian Y，et al.Irradiated tumor cell-derived microparticles mediate tumor eradication via cell killing and immune reprogramming［J］.Sci Adv，2020，6（13）：eaay9789.

［19］Jarosz-Biej M，Smolarczyk R，Cichoń T，et al.Tumor microenvironment as A “game changer” in cancer radiotherapy［J］.Int J Mol Sci，2019，20（13）：3212.

［20］Sevenich L.Turning “cold” into “hot” tumors-opportunities and challenges for radio-immunotherapy against primary and metastatic brain cancers［J］.Front Oncol，2019，9：163.

［21］LIM M， WELLER M， IDBAIH A， et al. Phase III trial of chemoradiotherapy with temozolomide plus nivolumab or placebo for newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter ［J］. Neuro Oncol， 2022， 24（11）： 193549.

［22］Omuro A，Brandes AA，Carpentier AF，et al.Radiotherapy combined with nivolumab or temozolomide for newly diagnosed glioblastoma with unmethylated MGMT promoter：an international randomized phase III trial［J］.Neuro Oncol，2023，25（1）：123134.

［23］Ding XC，Wang LL，Zhu YF，et al.The change of soluble programmed cell death-ligand 1 in glioma patients receiving radiotherapy and its impact on clinical outcomes［J］.Front Immunol，2020，11：580335.

［24］Ogino H，Taylor JW，Nejo T，et al.Randomized trial of neoadjuvant vaccination with tumor-cell lysate induces T cell response in low-grade gliomas［J］.J Clin Invest，2022，132（3）：e151239.

［25］Anscher MS，Arora S，Weinstock C，et al.Association of radiation therapy with risk of adverse events in patients receiving immunotherapy：a pooled analysis of trials in the US food and drug administration database［J］.JAMA Oncol，2022，8（2）：232240.

［26］Esfahani K，Elkrief A，Calabrese C，et al.Moving towards personalized treatments of immune-related adverse events［J］.Nat Rev Clin Oncol，2020，17（8）：504515.

［27］Zhang ZF，Liu X，Chen DW，et al.Radiotherapy combined with immunotherapy：the dawn of cancer treatment［J］.Signal Transduct Target Ther，2022，7（1）：258.

［28］Walter Y，Hubbard A，Benoit A，et al.Development of in vitro assays for advancing radioimmunotherapy against brain tumors［J］.Biomedicines，2022，10（8）：1796.

［29］Bellesoeur A，Torossian N，Amigorena S，et al.Advances in theranostic biomarkers for tumor immunotherapy［J］.Curr Opin Chem Biol，2020，56：7990.

［30］Sundahl N，Vandekerkhove G，Decaestecker K，et al.Randomized phase 1 trial of pembrolizumab with sequential versus concomitant stereotactic body radiotherapy in metastatic urothelial carcinoma［J］.Eur Urol，2019，75（5）：707711.

［31］Cloughesy TF，Mochizuki AY，Orpilla JR，et al.Neoadjuvant anti-PD-1 immunotherapy promotes a survival benefit with intratumoral and systemic immune responses in recurrent glioblastoma［J］.Nat Med，2019，25（3）：477486.

基金項目：國家自然科學基金資助項目（82072791）

通信作者：魯曉杰