顱腦損傷繼發革蘭陰性菌肺炎的危險因素及經驗性抗菌治療藥物的選擇：回顧性病例-病例-對照研究

摘要：目的 分析顱腦損傷患者繼發多重耐藥革蘭陰性菌（multidrug-resistant Gram-negative bacteria， MDRGNB）肺炎的危險因素，考察革蘭陰性菌（Gram-negative bacteria， GNB）的菌種構成和耐藥性，為經驗性抗菌治療提供參考依據。方法 回顧性分析我院2020年5月—2022年7月收治的顱腦損傷患者的臨床資料，依據患者呼吸道GNB陽性情況，將繼發GNB肺炎的患者納入病例組，將無肺部臨床感染指征或非GNB所致肺炎的患者納入對照組。對于繼發GNB肺炎的患者，依據病原菌耐藥性將病例組進一步分為兩個亞組，即MDRGNB感染組和非MDRGNB感染組，形成病例-病例-對照的分組模式。對比病例組與對照組臨床資料的差異，將差異顯著的變量納入多因素非條件Logistic回歸分析，分別篩選MDRGNB感染和非MDRGNB感染的獨立危險因素。隨后分別考察兩個病例組的病原菌構成及耐藥性。結果 共納入188例研究對象，其中對照組113例，MDRGNB感染組48例，非MDRGNB感染組27例。多因素Logisic回歸分析顯示，亞低溫治療（OR=6.380，95%CI=1.838～22.146，P=0.004）是非MDRGNB感染的獨立危險因素。亞低溫治療（OR=5.419，95%CI=2.030～14.465，P=0.001）、機械通氣時長（OR=1.095，95%CI=1.003～41.196，P=0.043）和使用碳青霉烯類抗菌藥物（OR=2.900，95%CI=1.137～7.397，P=0.026）是MDRGNB感染的獨立危險因素。非MDRGNB組共檢出31株病原菌，以肺炎克雷伯菌為主（45.16%）。MDRGNB組共檢出55株病原菌，以鮑曼不動桿菌為主（32.73%）。藥敏試驗結果顯示，非MDRGNB組對氨芐西林/舒巴坦和替卡西林/棒酸的敏感率低于80.00%，對其他抗菌藥物敏感率均大于80.00%。MDRGNB組對米諾環素和多黏菌素B的敏感率最高，分別為85.45%和100.00%，對其他抗菌藥物的敏感率均低于30.00%。結論 亞低溫治療與非MDRGNB感染和MDRGNB感染相關，機械通氣時長和使用碳青霉烯類抗菌藥物與MDRGNB感染相關。非MDRGNB感染組對大部分抗菌藥物敏感性較好。對于MDRGNB感染患者，可考慮以米諾環素、替加環素或多黏菌素為基礎的聯合抗菌治療方案。

關鍵詞：顱腦損傷；革蘭陰性菌；多重耐藥菌；肺部感染

中國分類號：R978.1 文獻標志碼：A

Risk factors of pneumonia caused by Gram-negative bacteria secondary to craniocerebral injury and selection of empirical antimicrobial agents： A retrospective case-case-control study

Abstract Objective To analyze the risk factors of pneumonia caused by non-multidrug-resistant Gram-negative bacteria （Non-MDRGNB） and multidrug-resistant Gram-negative bacteria （MDRGNB） in patients with craniocerebral injury and to investigate the strain composition and drug resistance of Gram-negative bacteria （GNB）， so as to provide reference for appropriate empirical antibacterial therapy. Methods Clinical data of patients with craniocerebral injuries admitted to our hospital from May 2020 to July 2022 were retrospectively analyzed. According to the positive GNB in the respiratory tract， patients with secondary GNB-induced pneumonia were included in the case group， and patients without clinical infection indications of pulmonary or pneumonia caused by non-GNB were included in the control group. For patients with secondary GNB pneumonia， the case group was further divided into two subgroups according to pathogen resistance， namely the MDRGNB infection group and the non-MDRGNB infection group， forming a case-case-control grouping mode. The differences in clinical data between the case group and the control group were compared， and the variables with significant differences were included in multivariate unconditioned logistic regression analysis to screen the independent risk factors of MDRGNB infection and non-MDRGNB infection， respectively. Subsequently， the pathogen composition and drug resistance of the two case groups were investigated， respectively. Results A total of 188 patients were included， including 113 cases in the control group， 48 cases in the MDRGNB infection group， and 27 cases in the non-MDRGNB infection group. Multivariate logistic regression analysis showed that mild hypothermia （OR=6.380， 95%CI= 1.838～22.146， P=0.004） was an independent risk factor for non-MDRGNB infection. Mild hypothermia （OR=5.419， 95%CI=2.030～14.465， P=0.001）， mechanical ventilation duration （OR=1.095， 95%CI=1.003～41.196， P=0.043） and use of carbapenem antibacterial drug （OR=2.900， 95%CI=1.137～7.397， P=0.026） were independent risk factors for MDRGNB infection. A total of 31 strains of pathogenic bacteria were detected in the non-MDRGNB group， mainly Klebsiella pneumoniae （45.16%）. A total of 55 strains of pathogenic bacteria were detected in the MDRGNB group， mainly Acinetobacter baumannii （32.73%）. The results of the drug sensitivity test showed that the sensitivity rate of non-MDRGNB group to ampicillin sulbactam and ticacillinclavic acid was less than 80.00%， the sensitivity rate to other antibacterial drugs was more than 80.00%. While the MDRGNB group had the highest sensitivity rate to minocycline （84.50%） and polymyxin B （100.00%）. The sensitivity rates to other antibiotics were all less than 30.00%. Conclusion Mild hypothermia was significantly associated with both non-MDRGNB and MDRGNB infections， while mechanical ventilation duration and the use of carbapenems were only significantly associated with MDRGNB infections. The non-MDRGNB infection group was more sensitive to most antibiotics. Minocycline， tegacycline or polymyxin-based combination antimicrobial therapy should be considered in patients at high risk of MDRGNB infection.

Key words Craniocerebral injury; Gram-negative bacteria; Multidrug-resistant bacteria; Pneumonia

顱腦損傷是致死和致殘的主要原因[1]。肺部感染是顱腦損傷患者常見的并發癥，發生率為24.3%～67.4%[2]，嚴重影響患者康復和預后，甚至導致死亡率升高[3]。顱腦損傷繼發肺部感染病原菌以革蘭陰性菌多見，約為60%～70%，早期盡可能覆蓋致病菌是經驗性抗菌治療的關鍵[4]。而不恰當的經驗性治療會使住院時間延長和護理成本增加[5]，甚至死亡率升高[6]。革蘭陰性菌耐藥是經驗性抗菌治療失敗的危險因素之一[7]。尤其是多重耐藥革蘭陰性菌（multidrug-resistant Gram-negative bacteria， MDRGNB）引起的肺部感染，可選抗菌藥物十分有限，使臨床治療面臨困境。因此，通過尋找顱腦損傷患者MDRGNB肺部感染的危險因素和病原菌耐藥性來指導經驗性抗菌治療顯得尤為必要，也可在一定程度上避免不恰當的抗菌藥物治療帶來的耐藥問題。既往研究在病例對照設計上多傾向于比較耐藥病例與非耐藥病例、目標細菌感染陰性病例與耐藥病例的臨床資料的差異來篩選危險因素，但這兩種設計均存在局限性，無法甄別耐藥因素和易感因素，對臨床指導價值有限。由于多重耐藥（multidrug-resistant， MDR）感染病例與非多重耐藥革蘭陰性菌（non-multidrug-resistant Gram-negative bacteria， non-MDRGNB）感染病例對抗菌藥物敏感性存在差異，本研究將參考Kaye等[8]為細菌耐藥病因學設計的病例-病例-對照研究，分別尋找顱腦損傷患者肺部感染非MDRGNB和MDRGNB肺部感染的危險因素，為臨床恰當的經驗性抗菌治療提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

以2020年5月—2022年7月河南省信陽市中心醫院收治的顱腦損傷患者為研究對象。將無肺炎臨床指征或有肺炎臨床指征但呼吸道標本檢出非GNB菌株（如革蘭陽性菌等其他病原菌）的患者設為對照組，將有肺炎臨床指征且呼吸道標本僅GNB陽性的患者設為病例組。依據病原菌是否為多重耐藥菌株將病例組分為2個亞組，即MDRGNB感染組和非MDRGNB感染組。納入標準：①入院48 h后繼發肺部感染。②年齡≥18歲。③病歷資料完整。排除標準：①外院轉入。②入院48 h內死亡。③自動放棄治療。④入院前影像學資料和檢驗學資料提示存在肺部感染。⑤有肺部感染臨床指征但無病原菌鑒定結果。本研究經醫院倫理委員會審核同意（倫理批號：20231017）。

1.2 方法

1.2.1 資料收集

使用醫院病例信息系統收集患者的性別、年齡、合并疾病（糖尿病、高血壓、腦梗死、肝功能不全和惡性腫瘤）、顱腦損傷類型（閉合型和開放型）、合并其他部位損傷（肺挫傷、腹部損傷和脊髓損傷）、入院時格拉斯哥昏迷指數（Glasgow coma scale， GCS）評分、有創機械通氣時長、深靜脈置管、留置尿管、留置胃管、低血壓、輸血、早期腸內營養、亞低溫治療、使用抑酸劑、使用鎮靜藥物、使用第三代頭孢菌素類、使用β-內酰胺酶抑制劑復合制劑、使用碳青霉烯類、病原菌鑒定結果及抗菌藥物敏感性試驗結果。感染前某種抗藥物使用不少于72 h時，定義為使用某種抗菌藥物。

1.2.2 細菌培養鑒定和藥敏試驗

采用全自動細菌鑒定儀（法國Bio Mérieux公司VITEK-2型）進行菌株鑒定，采用K-B紙片擴散法補充藥敏試驗。操作過程和呼吸道標本采集嚴格按照無菌原則進行，參照美國臨床試驗室標準化協會（CLSI）標準[9]判讀結果，同一患者多次分離到相同菌株時，取首次結果。質控菌株（購于河南省臨床檢驗中心）為大腸埃希菌ATCC25922、肺炎克雷伯菌ATCC700603、銅綠假單胞菌ATCC27853。

1.2.3 診斷標準

顱腦損傷經顱腦CT或MRI診斷。肺炎的診斷參考《中國成人醫院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南（2018年版）》[10]。MDR指病原菌同時對3類或3類以上抗菌藥物耐藥[11]。

1.3 統計學方法

采用SPSS 25.0軟件分析數據。二分類變量用例數（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。對于連續性變量，數據服從正態分布時，采用x±s表示，組間比較采用t檢驗。數據不服從正態分布時，用中位數（四分位數）[M（P25， P75）]表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。將組間比較有統計學差異的變量納入多因素Logistic回歸分析，分別篩選非MDRGNB和MDRGNB肺部感染的獨立危險因素。以Plt;0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 病例基本情況

共納入188例研究對象，繼發GNB所致肺部感染75例，GNB感染率為39.89%。75例GNB肺炎患者中，27例呼吸道標本分離出非MDR-GNB，納入非MDR-GNB感染組。48例呼吸道標本分離出MDR-GNB，納入MDR-GNB組。113例肺部無臨床感染指征或呼吸道標本分離到革蘭陽性菌等非GNB，納入對照組。

2.2 顱腦損傷患者繼發GNB肺部感染的危險因素分析

2.2.1 單因素分析

顱腦損傷患者繼發GNB肺部感染的單因素分析顯示，非MDR-GNB感染組患者入院時GCS≤8、低血壓、早期腸內營養、亞低溫治療患者的比例顯著高于對照組（均Plt;0.05），機械通氣時長顯著大于對照組（Plt;0.05）。MDR-GNB感染組患者入院時GCS≤8、輸血、亞低溫、早期腸內營養、使用碳青霉烯類抗菌藥物患者的比例顯著高于對照組（均Plt;0.05），機械通氣時長顯著大于對照組（Plt;0.05），見表1。

2.2.2 多因素分析

將單因素分析結果中差異顯著的變量納入多因素回歸分析。結果顯示，亞低溫治療（P=0.004）是非MDR-GNB肺部感染的獨立危險因素，見表2。亞低溫治療（P=0.001）、機械通氣時長（P=0.043）和使用碳青霉烯類抗菌藥物（P=0.026）是MDR-GNB肺部感染的獨立危險因素，見表3。

2.3 病原菌分布情況

共檢出86株GNB，肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌為主要病原菌，檢出率依次為30.23%（26/86）、23.26%（20/86）和11.63%（10/86）。MDRGNB組55株，以不動桿菌屬和肺炎克雷伯菌構成比最高，依次為60.00%（33/55）和21.82%（12/55）。非MDRGNB組31株，以肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌構成比最高，依次為45.16%（14/31）和16.13%（5/31）。MDRGNB組鮑曼不動桿菌和洛菲不動桿菌檢出率顯著高于非MDRGNB組（Plt;0.05），肺炎克雷伯菌和黏質沙雷菌檢出率顯著低于非MDRGNB組（Plt;0.05）。見表4。

2.4 肺部感染患者的群體藥敏試驗結果

GNB種類繁多，依據單一菌株的藥敏結果對經驗性用藥的指導性不強。由于用于藥敏試驗的抗菌藥物大多相同，具有合并條件，故本研究將各藥敏結果匯總，考察群體藥敏數據。非MDR組患者共分離出31株GNB，對抗菌藥物群體敏感率均大于60.00%，對碳青霉烯類、氨基糖苷類、喹諾酮類和米諾環素的敏感率均大于90.00%，對多黏菌素B敏感率為100.00%。MDR組患者共分離出55株GNB，對多黏菌素B的敏感率最高（100.00%），其次為米諾環素（85.45%），對阿米卡星、左氧氟沙星、頭孢哌酮/舒巴坦和慶大霉素的敏感率依次為29.09%、16.36%、16.36%和14.55%，對碳青霉烯類在內的其他抗菌藥物敏感率均小于10.00%。MDRGNB組病原菌對除米諾環素外的其他抗菌藥物的敏感性均顯著低于非MDRGNB組，差異具有統計學意義（Plt;0.05），見表5。

3 討論

本研究顯示，188例顱腦損傷患者中，共有75例繼發GNB肺部感染，感染率為39.89%，略高于符永華等[12]報道的36.4%（152/418）。值得提出的是，MDRGNB感染發生率為25.53%（48/188），遠高于非MDRGNB感染發生率（27/188，14.36%）。目前未見相關研究分別對顱腦損傷繼發MDRGNB和非MDRGNB肺部感染進行差異分析，基于雙病例-對照研究顯示，本研究顱腦損傷患者機械通氣時長、亞低溫治療和使用碳青霉烯類與GNB肺部感染密切相關。

顱腦損傷患者常需要機械通氣，但長期的機械通氣會增加肺部感染的風險[13]。此外，多項研究表明機械通氣時長與肺部感染病原菌的耐藥性密切相關。一項多中心研究結果顯示機械通氣時長與MDR鮑曼不動桿菌感染呈正相關[14]。Han等[15]研究也顯示，機械通氣是ICU患者MDR菌感染的危險因素。Hyllienmark等[16]研究顯示隨著機械通氣時間的延長，下呼吸道具有高耐藥性的病原體檢出率隨之增加。本研究顯示，MDR組患者機械通氣時長顯著大于對照組，多因素分析顯示，機械通氣時長仍與MDRGNB感染密切相關，機械通氣時長每增加1 d發生MDRGNB肺部感染的風險增加9.50%。值得一提的是，本研究未見非MDR組患者機械通氣時長與對照組存在顯著差異，這對于臨床鑒別MDR感染和非MDR感染可能具有參考意義。提示臨床應嚴格掌握氣管插管或氣管切開的適應證。對于有創機械通氣的患者，及時評估是否具備脫機、拔管條件以縮短機械通氣時長。

亞低溫治療常見于重癥顱腦損傷患者的輔助治療，有助于降低繼發性腦損傷風險[17]。但有多項研究顯示低溫治療可使肺炎的發生風險顯著增加[18-21]。關于低溫治療患者肺炎風險的機制，Polderman等[22]研究顯示，低溫可通過抑制促炎性細胞因子的分泌并抑制白細胞遷移和吞噬作用來損害免疫功能。還有兩項研究也分別報道了低溫治療可導致白細胞和中性粒細胞數量減少[23-24]。本研究顯示，亞低溫治療既是顱腦損傷患者MDRGNB肺部感染的危險因素，也是非MDRGNB肺部感染的危險因素。亞低溫治療患者應警惕肺部感染風險。

喹諾酮、酶抑制劑復合制劑和碳青霉烯類等廣譜抗菌藥物常被用來作為重癥感染的經驗性治療，但長期使用廣譜抗菌藥物可誘導細菌耐藥，也可使患者體內菌群失調。本研究顯示，MDRGNB組和非MDRGNB組患者第三代頭孢菌素和酶抑制劑合劑的使用比例與對照組相比均無顯著差異，而MDRGNB組有43.75%的患者經驗性選用碳青霉烯類，遠高于對照組（18.58%），多因素分析進一步表明，使用碳青霉烯類藥物是MDRGNB感染的獨立危險因素。但非MDRGNB組與對照組使用碳青霉烯類的比例無顯著差異。提示臨床可以通過了解碳青霉烯使用情況來初步判斷非MDRGNB感染或MDRGNB感染。有研究表明，碳青霉烯類藥物的使用是僅次于使用醫療設備的第二大最重要的定植危險因素[25]。本研究顯示，MDRGNB組的55株病原菌對美羅培南的綜合耐藥率為89.09%，意味著絕大部分MDRGNB為耐碳青霉烯類GNB。國外相關研究[26-27]顯示，碳青霉烯類抗菌藥物的使用是耐青霉烯類GNB定植和感染的危險因素。也有研究[28]顯示，即使短期使用碳青霉烯類抗菌藥物也會增加耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌的感染風險。此外，碳青霉烯類抗菌藥物的使用還可能導致群體耐藥風險[29]，提示臨床應謹慎使用碳青霉烯類抗菌藥物。

尋找病原菌及藥敏結果是經驗性選用抗菌藥物的直接證據，尤其是對于具有MDR菌感染危險因素的患者，經驗性抗菌治療的恰當性對預后有積極意義。本研究結果顯示肺炎克雷伯菌（30.23%）、鮑曼不動桿菌（23.26%）和銅綠假單胞菌（11.63%）占比最高。與Gamberini等[30]報道的病原菌構成有較大區別。國內Zhang等[31]研究主要病原菌構成與本研究較為相似。說明病原菌的流行規律存在地域差異，這也反映了各醫療機構主動監測病原菌的重要性。亞組分析顯示，非MDRGNB組肺炎克雷伯菌（45.16%）檢出率顯著高于MDRGNB組（21.82%）。MDRGNB組中，鮑曼不動桿菌（32.73%）檢出率顯著高于非MDRGNB組（6.45%），葉永強等[32]報道也顯示多重耐藥菌所致顱腦損傷患者肺部感染中，鮑曼不動桿菌占比最高。值得提出的是，分離的20株鮑曼不動桿菌中，18株（90.00%）為MDR菌株，高于2019—2020年中國細菌耐藥監測報道的74.90%[33]。提示臨床應重點關注鮑曼不動桿菌的多重耐藥性，恰當選擇初始經驗性抗菌治療藥物。藥敏結果顯示，非MDR組病原菌對絕大多數抗菌藥物敏感率高于80.00%，而對碳青霉烯類、喹諾酮類和氨基糖苷類的敏感率均高于90.00%，提示對于無MDRGNB感染危險因素的患者，在權衡個體化不良反應的基礎上，可選擇以上幾類藥物作為經驗性抗菌治療方案。MDR組病原菌耐藥性普遍較高，對碳青霉烯類抗菌藥物的敏感率低于10.00%，對多黏菌素敏感率為100.00%，對米諾環素、復方磺胺甲惡唑和阿米卡星敏感率分別為85.45%、42.86%和29.09%，說明MDRGNB組具有明顯的泛耐藥GNB感染特點。《廣泛耐藥革蘭陰性菌感染的實驗診斷、抗菌治療及醫院感染控制：中國專家共識》[34]建議，對于泛耐藥GNB感染風險的危重癥患者可聯合多黏菌素或替加環素。本研究中MDR組有許多是泛耐藥GNB，結合共識和本研究群體藥敏結果，選用阿米卡星聯合多黏菌素或替加環素治療可獲得較大的GNB覆蓋率，但需要評估和監測患者的腎功能指標。本研究沒有替加環素的藥敏數據，米諾環素作為替加環素的先導藥物，兩者有許多相似之處。在本研究中米諾環素對GNB表現出了優良的體外活性。國外一些研究也顯示，米諾環素對不動桿菌屬的體外敏感性[35]，包括不動桿菌屬所致呼吸機相關性肺炎在內的臨床有效性[36-37]以及克服鮑曼不動桿菌對四環素類抗菌藥物的耐藥機制和藥動藥效學方面[35]均具有很大優勢。鑒于本研究顱腦損傷患者繼發MDR不動桿菌屬致肺部感染的占比較大，應積極探索米諾環素和替加環素的臨床療效，明確治療地位。

綜上所述，本研究中MDRGNB和非MDRGNB感染的危險因素存在差異。體現在亞低溫是兩組患者共同的危險因素，但機械通氣時長和使用碳青霉烯類僅與MDRGNB感染密切相關。這種差異可以為經驗性選用抗菌藥物提供指導。MDR組和非MDR組病原菌對抗菌藥物的敏感性有很大差異，對于MDRGNB感染低風險的患者，可初始經驗性選用碳青霉烯類、喹諾酮類或氨基糖苷類。但MDR組患者病原菌主要由不動桿菌屬和肺炎克雷伯菌構成，且90%的菌株對碳青霉烯類耐藥，但對米諾環素和多黏菌素B具有較好的敏感性。對于MDRGNB感染風險較高的患者，應結合患者綜合情況選擇氨基糖苷類或頭孢哌酮/舒巴坦聯合米諾環素、替加環素或多黏菌素作為初始經驗性治療藥物，待病原學結果回示后根據情況決定是否調整治療。

參 考 文 獻

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